Glaskörper-Clearance von liposomeninkorporiertem Ciprofloxacin nach intravitrealer Injektion

Burkhard Wiechens; Rea Krausse; Joachim B. Grammer; Doris Neumann; Uwe Pleyer; Gernot T. W. Duncker

doi:10.1055/s-2008-1034989

Klinische Monatsblätter für Augenheilkunde, Inhaltsverzeichnis

Klin Monbl Augenheilkd 1998; 213(11): 284-292
DOI: 10.1055/s-2008-1034989

Experimentelle und theoretische Studien

Glaskörper-Clearance von liposomeninkorporiertem Ciprofloxacin nach intravitrealer Injektion

Clearance of liposome-incorporated Ciprofloxacin after intravitreal injection in rabbit eyesBurkhard Wiechens¹ , Rea Krausse² , Joachim B. Grammer³*, Doris Neumann¹ ^, ⁴ , Uwe Pleyer⁵ , Gernot TW. Duncker⁶

¹Klinik für Ophthalmologie, Christian-Albrechts-Universität zu Kiel (Dir.: Prof. Dr. R. Rochels)
²Institut für Medizinische Mikrobiologie und Virologie, Christian-Albrechts-Universität zu Kiel (Dir.: Prof. Dr. U. Ullmann)
³Medizinisch-Naturwissenschaftliches Forschungszentrum, Zentrum Klinische Pharmakologie Tübingen/Stuttgart, Labor für molekulare Kardiologie, Eberhard-Karls-Universität (Dir.: Prof. Dr. H. Oßwald)
⁴Abteilung I der Universitäts-Augenklinik, Eberhard-Karls-Universität (Dir.: Prof. Dr. H.-J. Thiel)
⁵Augenklinik der Charité, Humboldt-Universität zu Berlin (Dir.: Prof. Dr. Dr. C. Hartmann)
⁶Klinik und Poliklinik für Augenheilkunde, Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg (Dir.: Prof. Dr. G. I. W. Duncker)

* Dr. rer. nat. J. B. Grammer wird z. Zt. gefördert durch das BMBF01EC9405.Die vorliegende Studie wurde finanziell durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft unterstützt (DFG WI1564/1-1).

Abstract

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Zusammenfassung

Hintergrund Ciprofloxacin (CiP) ist ein Gyrasehemmer mit einer hohen antimikrobiellen Aktivität gegen die am weitesten verbreiteten Erreger der bakteriellen Endophthalmitis. Nach experimenteller intravitrealer Injektion von CIP beträgt die Eliminationshalbwertzeit jedoch nur 2,2 Stunden. Um die Dauer des intravitrealen Wirkspiegels zu verlängern, sollte in dieser Studie CiP in Liposomen inkorporiert und anschließend deren Glaskörper-Clearance nach intravitrealer Injektion bestimmt werden.

Material und Methoden CIP wurde mittels mechanischer Dispersion in multilamellare Liposomen inkorporiert. 0,1 ml dieser Suspension (entspr. 273,6 µg CIP) wurde danach in die Mitte des Glaskörpers von pigmentierten Kaninchenaugen (Chinchilla-Bastarde) injiziert. In je 4 Augen wurde 1 Tag, 3 und 14 Tage nach der Injektion die intra vi treale Konzentration des Antibiotikums - nach Auflösen der Liposomen durch Ultraschall - mittels Hochdruckflüssigkeits-Chroma-tographie bestimmt. Zum gleichen Zeitpunkt wurde auch die Serumkonzentration des Wirkstoffes ermittelt.

Ergebnisse Innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Injektion kam es zu einem Abfall der Glaskörperkonzentration auf 18,0 µg/ml. Drei Tage nach der Injektion betrug die Konzentration noch 6,9 µg/ml. Diese lag damit immer noch über der minimalen Hemmkonzentration (MHK₉₀) der wichtigsten Endophthalmitis-Erreger. Nach 2 Wochen war der Wirkstoff im Glaskörper nicht mehr nachweisbar. Im Serum betrug die Konzentration an CIP 24 Std. nach der Injektion 0,04-0,07 µg/ml. 3 bzw. 14 Tage nach der Injektion lag diese unter der Nachweisgrenze.

Schlußfolgerungen Eine Liposomeninkorporation von CIP ist in ausreichender Dosis möglich. Im Vergleich zum nicht-inkorporierten Antibiotikum läßt sich mit dieser Applikationsform die Bioverfügbarkeit von CIP deutlich verbessern. Ausreichende Wirkspiegel können so über 3 Tage im Glaskörper aufrecht erhalten werden. Hierdurch könnten in der Behandlung der bakteriellen Endophthalmitis unangenehme intravitreale Nachinjektionen vermieden werden.

Summary

Background Ciprofloxacin (CIP) is a fluoroquinolone-antibiotic with a high antimicrobial activity against all pathogens causing bacterial endophthalmitis. After intravitreal injection, however, elimination half-life of this antibiotic is only 2.2 hours. To prolong intraocular bioavailability this study was performed to incorporate CIP into liposomes and to determine its clearance from the vitreous after intravitreal injection.

Materials and methods CIP was incorporated into multilamellar vesicles by mechanical dispersion. 0.1 ml of this suspension (equiv. 273.6 µg CIP) was injected into the mid-vitreous of pigmented rabbit eyes (Chinchilla-bastards). One day, 3 and 14 days after the injection intravitreal concentration of CIP was determined by means of high-pressure-liquid-chromatography after dissolution of the liposomes by ultrasound. At the same intervals serum concentration of the antibiotic was examined as well.

Results Within 24 hours intravitreal concentration fell to 18.0 µg/ml. Three days after the injection the concentration of CIP was 6.9 µg/ml. This is still above the minimal inhibitory concentration (MIC₉₀) of the most common ocular pathogens. At 14 days CIP was not detectable in the vitreous any more. The serum concentration was between 0.04 µg/ml and 0.07 µg/ml. 3 and 14 days after injection no CIP could be detected.

Conclusions This study shows that the incorporation of CIP into liposomes can be achieved in sufficient doses by mechanical dispersion method. After intravitreal application the bioavailability of the antibiotic can be markedly improved. Even after 3 days the intravitreal levels were above the MIC₉₀ of the most common endophthalmitis pathogens.

Schlüsselwörter

Ciprofloxacin - Gyrasehemmer - intravitreale Injektion - Glaskörper-Clearance - Antibiotikum - Liposomen-Inkorporation - Endophthalmitis

Key words

ciprofloxacin - fluoroquinolones - intravitreal injection - clearance - antibiotic - liposome incorporation - endophthalmitis

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