Rationale Verwendung nicht-steroidaler antiphlogistischer Analgetika (inklusive selektiver COX-2-Hemmer) in der Praxis

Abstract

Non-steroidal antiinflammatory drugs NSAIDs exert their pharmacological and side effects by suppressing the activity of the enzyme cyclooxygenase (COX). The identification and molecular- biological characterization of an inducible COX isoform (COX-2) in inflammatory cells led to the hypothesis that a selective inhibition of COX-2 would result in relieve of inflammation and pain without causing the COX-1-dependent side effects. However, all currently available NSAIDs inhibit both COX-1 and COX-2 at therapeutic doses, although they vary in their relative potencies against the two isozymes. Whereas the mechanism-based side effect of NSAIDs (e.g., gastrointestinal and renal toxicity, platelet dysfunctions) are due to a suppression of COX-1-derived prostanoids, an inhibition of prostanoids produced by COX-2 can be ascribed to the antiinflammatory, analgesic and antipyretic effects of NSAIDs. Furthermore, evidence has increased during the last two decades that the pharmacokinetic profil of NSAIDs (i.e., rate of absorption, elimination half-life and oral bioavailability) contributes to either therapeutic effects as well as to the type and incidence of side effects. Thus, the pharmacokinetic behaviour should be considered for the optimal clinical use of these substances. In the present review, the different pharmacokinetics of NSAIDs, their side effects, and perspectives of a therapy with novel specific inhibitors of the COX-2 isozyme are discussed.

Zusammenfassung

Pharmakologische sowie eine Reihe unerwünschter Effekte nichtsteroidaler antiphlogistischer Analgetika (NSA) basieren auf einer Hemmung der Aktivität des Enzyms Cyclooxygenase (COX). Die Entdeckung und molekularbiologische Charakterisierung einer induzierbaren COX-lsoform (COX-2) in entzündungsrelevanten Zellen führte zur Hypothese, daß eine selektive COX-2-Hemmung zur Unterdrückung von Entzündung und Schmerz bei fehlenden COX-1-abhängigen Nebenwirkungen führen könnte. Die derzeit therapeutisch eingesetzten NSA hemmen jedoch beide Isoenzyme. Während bestimmte unerwünschte Effekte von NSA (z. B. Magen- und Darm-Ulcerationen, Störungen der Blutgerinnung, Nierenfunktionsstörungen) auf einer Hemmung der Synthese COX-1-abhängiger Prostanoide beruhen, wird eine Unterdrückung der Bildung COX-2-abhängiger Prostanoide als Basis der antiinflammatorischen, analgetischen und antipyretischen Effekte der NSA angesehen. Des weiteren zeigen Studien der letzten zwei Jahrzehnte, daß das pharmakokinetische Profil von NSA (z. B. Absorptionsgeschwindigkeit, Eliminations-Halbwertszeit, orale Bioverfügbarkeit) sowohl die therapeutische Wirkung als auch die Art und Inzidenz unerwünschter NSA-Effekte beeinflußt. Vor diesem Hintergrund sollte das pharmakokinetische Profil bei der optimalen Auswahl eines NSA berücksichtigt werden. In der vorliegenden Übersicht werden pharmakokinetische Unterschiede von NSA, ihre unerwünschten Effekte sowie Perspektiven einer Therapie mit neuen spezifischen COX-2-lnhibitoren diskutiert.