Zur Immungenetik der Myasthenia gravis: Bedeutung der HLA-, Komplement- und Gm-Gensysteme für klinische und immunologische Parameter^*

Zusammenfassung

Bei 82 nicht verwandten Myasthenia-gravis-Patienten wurden verschiedene immungenetische Markersysteme untersucht. Bei 78 Patienten wurden die zirkulierenden Acetylcholinrezeptor-Autoantikörper quantitativ bestimmt. Für die HLA-Antigene ergaben sich keine signifikanten Frequenzunterschiede im Vergleich mit gesunden Kontrollen; gleiches gilt für die HLA-gekoppelten Bf- und C4-Polymorphismen, den nicht-HLA-gekoppelten C3-Polymorphismus und die Immunglobulin-Allotypen. Auffallend war eine signifikante (P < 0,005) Erhöhung der Heterozygotenfrequenz von 39,7 % in der Gm-Allotyp-Kombination G1m (1), (17); (3) gegenüber der aus den Genfrequenzen erwarteten Häufigkeit von 19,8 %. HLA-B8- und (oder) HLA-DR3-positive Myasthenia-gravis-Patienten wiesen einen signifikant (P < 0,025 bzw. < 0,005) früheren mittleren Krankheitsbeginn auf, während bei HLA-DR2-positiven Patienten das Mittel höher lag (P < 0,05). Dieselben HLA-Antigene waren mit quantitativen Differenzen der Acetylcholinrezeptor-Antikörpertiter korreliert: HLA-B8- und (oder) -DR3-positive Patienten hatten im Mittel höhere Antikörperspiegel als HLA-B8- bzw. -DR3-negative Patienten, wobei die Differenz für HLA-DR3 statistisch signifikant war (P < 0,05). Dagegen besaßen Patienten mit HLA-DR2 einen signifikant (P < 0,025) niedrigeren Antikörperspiegel. Ebenfalls erhöhte mittlere Antikörpertiterzeigten Patienten mit dem G1m(1), (17)-Allotyp (P < 0,005) bzw. G3m(21) (P < 0,05). Da die HLA-Antigene und Gm-Allotypen von auf unterschiedlichen Chromosomen lokalisierten (C6 bzw. C14) Genen kodiert werden, sind für die Myasthenia gravis zwei distinkte Genregionen identifiziert, die mit quantitativen Differenzen im Acetylcholinrezeptor-Antikörpertiter assoziiert sind.

Abstract

In 82 non-related patients with myasthenia gravis the following immunogenetic marker systems were investigated: HLA-A, -B, -C, -DR antigens, complement polymorphisms for Bf, C3 and C4 as well as immunoglobulin allotypes G1m, G3m and Km. In 78 patients the level of circulating acetylcholin receptor autoantibody was measured. The HLA antigens showed no significant differences in frequency when compared with healthy controls. This was also true for the HLA-bound Bf and C4 polymorphism, the non-HLA-bound C3 polymorphism and the immunoglobulin allotypes. A significant (P < 0.005) increase in heterozygote frequency of 39.7 % in the Gm allotype combination G1m (1), (17); (3) when compared with an expected frequency as calculated from the gene frequency of 19.8 % was found. HLA-B8 and/or HLA-DR3 positive myasthenia gravis patients showed a significantly (P < 0.025 and < 0.005) earlier average onset of the disease whereas in HLA-DR2 positive patients the average onset was later (P < 0.05). The same HLA antigens correlated with quantitative differences in the acetylcholine receptor autoantibodies: HLA-B8 and/or -DR3 positive patients had on average higher antibody levels than HLA-B8 or -DR3-negative patients. The difference for HLA-DR3 was statistically significant (P < 0.05). On the other hand patients with HLA-DR2 antigens had significantly lower antibody levels (P < 0.025). Increased mean antibody levels were also seen in G1m(1), (17) allotype (P < 0.005) and G3m(21) (P < 0.05). As the HLA antigens and Gm allotype genes are situated on different chromosomes (C6 and C14) two distinct gene regions are identified in myasthenia gravis. These are associated with quantitative differences in acetylcholine receptor antibody titres.