Neuroblastoma: Induction of Differentiation (Part I)

Abstract

Neuroblastoma is the second-most common solid tumor in childhood. The majority of patients have a very poor outcome due to aggressive growth and metastatic spread. In contrast, in rare cases, spontaneous regression or differentiation towards a benign ganglioneuroma are observed. The mechanism leading to differentiation of neuroblastoma is of particular therapeutic interest. In this paper we report the results of our attempts to induce the expression of genes necessary for differentiation of neuroblastoma cells. TrkA codes for the high affinity receptor of NGF, a neurotrophin known to promote differentiation. Treatment with retinoic acid caused a 3-fold increase of the trkA expression in neuroblastoma cell lines. Neurofibromin, the gene product of the NF-1 gene, is involved in downregulation of the activity of ras-proteins. In contrast to immature neuronal tissues in mature brain, the type II isoform of neurofibromin is predominantly expressed. Retinoic acid was able to raise the proportion of type II NF-1 expressed in neuroblastoma cells.

Zusammenfassung

Das Neuroblastom ist der zweithäufigste solide Tumor bei Kindern. Die Mehrzahl der Patienten hat auf Grund des aggressiven Wachstums und der frühen Metastasierung sehr schlechte Überlebenschancen. Trotzdem wird gelegentlich eine spontane Regression des Tumors oder eine Differenzierung zum benignen Ganglioneurom beobachtet. Die Mechanismen, die zur Differenzierung des Neuroblastoms führen, sind von besonderem therapeutischem Interesse. In diesem Artikel beschreiben wir die Ergebnisse unserer Versuche, die Expression von Genen zu induzieren, die für die Differenzierung der Neuroblastomzellen notwendig sind. TrkA codiert den hochaffinen Rezeptor von NGF, einem Neurotrophin, das die Differenzierung unterstützt. Die Behandlung von Neuroblastomzellen mit Retinsäure verursacht eine dreifache Erhöhung der trkA-Expression. Neurofibromin, das Produkt des NF-1-Gens, ist an der Herunterregulierung der Aktivität der ras-Proteine beteiligt. Im Gegensatz zu unreifen neuronalen Geweben wird im ausgereiften Gehirn vorzugsweise die Typ-Il-Isoform des Neurofibromins exprimiert. Retinsäure konnte in Neuroblastomzellen den Anteil an Typ-Il NF-1 erhöhen.

Key words

Differentiation - Neuroblastoma - Neurofibromin - Retinoic acid - trkA

Schlüsselwörter

Differenzierung - Neuroblastom - Neurofibromin - Retinsäure - trkA