Osteonekrose der Mandibula unter Bisphosphonat-Therapie: CT-Bildgebung

Die Osteonekrose des Kiefers hat sich bei Patienten mit metastasierten Malignomen, die sich unter Therapie mit Bisphosphonaten einem zahnärztlichen oder kieferchirurgischen Eingriff unterziehen, als potenzielle Komplikation herausgestellt. Die ersten Daten hierzu wurden Ende 2003 publiziert [1], [2]. Der Wirkungsmechanismus von Bisphosphonaten ist weiterhin unklar. Bisphosphonate unterbrechen die Homöostase des Knochens, was insbesondere bei Knochen, die konstant Traumata ausgesetzt sind, die Knochenheilung beeinträchtigt und zu Nekrosen führen kann. Bisphosphonate können durch Inhibition der Endothelproliferation den intraossären Blutfluss unterbrechen und somit zur Entstehung einer Osteonekrose beitragen [3]. Osteonekrosen des Kiefers (ONK) entstehen oft an freigelegter Knochensubstanz in der Mundhöhle, zum Beispiel nach zahnärztlichen Eingriffen oder nach Verletzungen. Aktuellere Publikationen beschreiben darüber hinaus das Entstehen einer ONK ohne triggernde Faktoren wie etwa eine Zahnextraktion (eine sogenannte spontane Osteonekrose) sowie unter anderweitig indizierter Therapie mit Bisphosphonaten (z.B. bei Osteoporose). Insbesondere die letztgenannte Beobachtung ist besonders interessant, da einige Autoren die Pathogenese der Osteonekrose eher mit Chemotherapeutika und Steroiden als mit Bisphosphonaten in Zusammenhang bringen. In aktuell angestellten Spekulationen über die Pathogenese werden schwerpunktmäßig die Inhibition des osteoklastenvermittelten normalen Knochenumbaus und ischämische intraossäre Veränderungen durch bisphosphonatähnliche angiogenetsiche Eigenschaften vermutet.

Da bislang kein Befall anderer Knochenregionen als der Kieferknochen bekannt ist, wird der Kontamination des Knochens mit der oralen Mikroflora während eines kieferchirurgischen Eingriffs eine wichtige Rolle zugeschrieben.

Seit Dezember 2002 wurde vermehrt über Osteonekrosen des Kiefergelenks bei Patienten mit Mamma- und Prostatakarzinom sowie multiplem Myelom berichtet. 70% der Plasmozytompatienten haben Knochendefekte, welche zu Schmerzen und/oder pathologischen Frakturen führen. Ossäre Destruktionen resultieren aus einem Ungleichgewicht zwischen Osteoklasten und Osteoblasten zugunsten der Knochenresorption. Durch die Interaktion zwischen Myelom- und ossären Stromazellen werden verschiedene Proteine produziert, die zur Knochendestruktion führen. MIP-1-alpha stimuliert direkt die Bildung von Osteoklasten und von Dickkopf-1 (DDK1), einem Inhibitor des Wingless-Type-(Wnt)-Signaltransduktionsweges. Dies ist für die Differenzierung von Osteoblasten entscheidend, welche eine reduzierte Knochenbildung zur Folge haben. Bisphosphonate führen durch Bindung an Hydroxylapatit und Inhibition der Entwicklung und Migration von Osteoklasten, welche den Zelltod induzieren, aktiv zum Knochenumbau und führen so zu einer Reduktion der Knochenresorption, ohne die Knochenmineralisierung zu beeinflussen.

Obwohl keine klinischen Studien die Langzeitwirkung und -vorteile belegen, erhalten Patienten mit Osteolysen über unbegrenzte Zeit Bisphosphonate. Sogar Patienten ohne ossäre Destruktionen werden aufgrund potenzieller antimyeloischer Wirkungen für gewöhnlich einer Langzeittherapie mit Bisphosphonaten zugeführt. Die wahre Inzidenz der Osteonekrose des Kieferknochens bleibt dabei unbekannt.

Die radiologische Diagnostik besteht üblicherweise aus einer konventionellen Panorama-Röntgenaufnahme der Mandibula und Maxilla und zeigt Knochendestruktionen, die hauptsächlich an den Alveolarfortsatz grenzen und einen direkten Bezug zu den Zahnwurzeln haben. Eine präzisere Diagnostik ist mittels CT möglich (Abb. [1], [2]). Letztere erlaubt nicht nur Aussagen über Knochendestruktionen, wie sie bei der ONK auftreten können, sondern zeigt exakt den Bezug zu den Zähnen und ermöglicht so eine zuverlässigere Abgrenzung gegenüber der Osteonekrose ähnlichen Krankheitsbildern. Ein wichtiges Merkmal ist fehlendes, vermehrtes, umgebendes Tumorweichteilgewebe, welches für Manifestationen eines multiplen Myeloms spricht. Osteolysen bei multiplem Myelom treten im Allgemeinen multifokal auf und haben typischerweise eine wie ausgestanzt wirkende Konfiguration, manchmal mit mehrsklerosierten Rändern. Die typische Lokalisation von Myelommanifestationen im Kieferknochen ist subkortikal (subendosteales "Scalloping") entlang der kaudalen Kortikalis im Unterkiefer weit seltener als im Oberkiefer (Abb. [3a-d], [4]).

Abb. 1 Die axiale native CT einer 71-jährigen Patientin mit multiplem Myelom (nach Bisphosphonat-Therapie) zeigt einen diffusen osteonekrotischen/osteomyelitischen Prozess der rechten Mandibula, charakterisiert durch eine erhebliche Knochendestruktion. In b sieht man eine ausgedehnte lamellierte periostale Reaktion, welche durch einige Fistelgänge unterbrochen wird.

Abb. 2 a-c Natives axiales CT und dreidimensionale Rekonstruktion der Mandibula einer 67-jährigen Patientin mit multiplem Myelom und ONK nach Bisphosphonat-Therapie. Zu sehen ist eine ausgedehnte Knochendestruktion des linken Kiefers mit Beteiligung/unter Einbeziehung der entsprechenden Zahnwurzeln und typischem die Zähne umgebenden Halo. Im Verlauf kam es zu einem Fortschreiten der Knochendestruktion trotz Absetzen der Bisphosphonat-Therapie. Die 3-D-Panoramaaufnahme ermöglicht eine präzisere Beurteilung des Ausmaßes der Osteonekrose.

Abb. 3 a-d Axiale und radiäre native CT-Aufnahmen und Panorama-Rekonstruktion der Mandibula eines 68-jährigen Patienten mit multiplem Myelom und dumpfen Schmerzen im Bereich der Mandibula. Initial wurde der Verdacht auf eine bisphosphonatinduzierte Osteonekrose gestellt. Im CT zeigte sich jedoch eine Knochenresorption mit subendostalem Scalloping, welches typisch für Knochendestruktion beim multiplen Myelom ist. Im Weichteilfenster (nicht abgebildet) fand sich, anders als bei der Osteonekrose, eine dichte Myelominfiltration des Knochens.

Abb. 4 3D-CT-Rekonstruktionen des Viszerokraniums bei einem Patienten mit bekanntem multiplen Myelom und generalisierten Knochenschmerzen. Es zeigen sich typische wie ausgestanzt wirkende osteolytische Läsionen.

Unter den Differenzialdiagnosen ist die Osteoradionekrose, klinisch der Osteonekrose ähnlich, zu nennen. Diese kann durch externe Strahlentherapie entstehen und wird ätiologisch Veränderungen der Mikrozirkulation durch ionisierende Strahlung zugeschrieben, wie etwa bei der Behandlung oropharyngealer Karzinome. Die schwierigste Differenzialdiagnose jedoch ist die bei malignen Erkrankungen auftretende Osteolyse (gewöhnlich beim multiplen Myelom).

Darüber hinaus herrscht kein Konsens über die Handhabung der ONK [4]. Obwohl ein operatives Management durch erfahrene Chirurgen potenziell kurativ ist, traten bei den bekannten Fällen signifikante postoperative Komplikationen auf und führten in vielen Fällen zu einer Zunahme an freigelegtem Knochengewebe. Ein Absetzen der Bisphosphonat-Therapie hatte in diesen Fällen weder zu einer Regredienz der Osteonekrose geführt noch die Symptome einer bestehenden Osteonekrose gemildert. Bei einem Rezidiv sind die Prognosen schlecht und ein kontinuierliches Fortschreiten der Osteonekrose ist trotz Bisphophonat-Therapie zu erwarten.

Zusammenfassend kann konstatiert werden, dass die ONK bei Patienten mit multiplem Myelom zunehmend ein Problem darstellt. Sie betrifft Myelompatienten, die eine Langzeittherapie mit Bisphosphonaten erhalten haben. Der Einsatz von Zolendronat nach einer Therapie mit Pamidronat scheint von größter Signifikanz zu sein. Der Entschluss zu einer operativen Therapie wird, hauptsächlich durch die signifikante Morbidität, immer seltener gefasst. Konservative Vorgehensweisen wie etwa Debridement und antibiotische Therapie werden bevorzugt. Die Konsequenzen einer ONK sind weitreichend. Gleichwohl ist die Inzidenz niedrig und rechtfertigt weiterhin die monatliche Gabe von Bisphosphonaten, welche bei vielen Patienten insgesamt das Auftreten ossärer Destruktionen reduziert und die Lebensqualität verbessert. Die radiologische Diagnostik spielt eine wichtige Rolle bei der Erkennung und in der Differenzialdiagnostik dieser Pathologie.

Literaturverzeichnis

• 01 Carter G . Goss AN . Doecke C . Bisphosphonates and avascular necrosis of the jaw: A possible association.  Med J Aust. 2005;  182 413-415
• 02 Pogrel MA . Bisphosphonates and bone necrosis.  J Oral Maxillofac Surg. 2004;  62 391-392
• 03 Durie BG . Katz M . Crowley J . Osteonecrosis of the jaw and bisphosphonates [letter].  N Engl J Med. 2005;  353 99-102
• 04 Ruggiero SL . Mehrotra B . Rosenberg TJ . et al . Osteonecrosis of the jaws associated with the use of bisphosphonates: A review of 63 cases.  J Oral Maxillofac Surg. 2004;  62 527-534