Tumoren des zentralen Nervensystems

Einleitung

Die Tumoren des zentralen Nervensystems (ZNS) stellen im Kindes- und Jugendalter die größte Gruppe der soliden Malignome dar; sie machen ca. 20 % aller malignen Erkrankungen aus ([1]; Abb. [1]). Im Gegensatz zum Erwachsenenalter findet sich bei Kindern ein großer Teil der Tumoren infratentoriell in der hinteren Schädelgrube, sie kommen aber auch supratentoriell und im Spinalkanal vor. Metastasen entwickeln ZNS-Tumoren zumeist nur innerhalb des ZNS; selten kommt es zur Metastasierung in den übrigen Körper. Im Gegensatz zu den meisten übrigen Tumoren sind bei Tumoren des ZNS Malignität und Benignität schwierig voneinander zu unterscheiden und abzugrenzen.

Abb. 1 Relative Häufigkeiten maligner Erkrankungen im Kindesalter (Quelle: Dtsch. Kinderkrebsregister [1]).

Ursachen

Genetische Ursachen. In der Regel bleibt die Ursache einer Tumorkrankheit des ZNS ungeklärt. In Einzelfällen findet sich eine genetische Prädisposition; hervorzuheben sind hier folgende Krankheitsbilder:

• Neurofibromatose I (niedrigmaligne Sehbahngliome)

• Neurofibromatose II (Nervenscheidentumoren)

• Li-Fraumeni-Syndrom mit Keimbahnmutation des P53-Tumorsuppressorgens (Tumoren des Plexus chorioideus)

• Mutationen des hSNF5/INI-1-Gens (Atypischer Teratoid-Rhabdoid-Tumor)

• Von-Hippel-Lindau-Syndrom

• Gorlin-Goltz-Syndrom

• Down-Syndrom

• tuberöse Sklerose

Erworbene Ursachen. Die Gruppe der erworbenen Ursachen umfasst vor allem die Nachwirkungen von ionisierender Strahlung/Strahlentherapie und eventuell auch Chemotherapie, jeweils z. B. im Zusammenhang mit einer vorangegangenen Leukämietherapie. Viel diskutierte Ursachen wie elektromagnetische Felder, Infektionen oder Traumata sind in ihrer Bedeutung bisher unklar.

Merke: Wie bei anderen Tumorkrankheiten im Kindesalter erkranken Jungen aus unbekannter Ursache etwas häufiger als Mädchen.

Metastasen anderer Tumoren. Neben den primär dort aufgetretenen Tumoren kann es auch zur Metastasierung anderer maligner Tumoren in das ZNS kommen; diese Situation ist im Kindes- und Jugendalter im Gegensatz zum Erwachsenenalter aber sehr selten. Außerdem ist an das Einwachsen maligner Tumoren von außen zu denken; am häufigsten sieht man diese Konstellation beim para-/intraspinalen Neuroblastom mit Einengung des Myelons.

Einteilung

Die Unterteilung der Tumoren des ZNS in benigne bzw. maligne ist oft wesentlich unschärfer als bei den Tumoren des übrigen Körpers. Insbesondere können auch sog. benigne Tumoren infiltrierend in die Umgebung einwachsen. Allerdings geschieht dies zumeist langsam und mit oft mehrjährigem Verlauf. Gutartige Tumoren können im langfristigen Verlauf ihre Dignität ändern, mit einer Tendenz zu höhergradigen Tumoren. Die Einteilung der ZNS-Tumoren folgt aktuell der 4. überarbeiteten Fassung der WHO-Klassifikation von 2007 ([2]; Abb. [2]). Die histologische Malignität mit den WHO-Graden I – IV (I°/II° = benigne bzw. „niedrigmaligne”, III°/IV° = „hochmaligne”) orientiert sich am Auftreten von erhöhter Mitoserate, Zellatypien und der Struktur der Blutgefäße. Berücksichtigt wird, unter Nutzung morphologischer und zunehmend auch molekularpathologischer Befunde, der Bezug zur vermuteten ursprünglichen Zellart. Vermutlich werden schon in naher Zukunft molekulare und genetische Charakteristika der Tumorzellen mehr Bedeutung für die auf das Individuum zugeschnittene Therapie bekommen, wie es bei anderen Malignomen bereits jetzt der Fall ist.

Abb. 2 Relative Häufigkeiten von verschiedenen Hirntumorentitäten bei Kindern und Jugendlichen (nach Louis et al. 2007 2).

Symptome

Die Symptome eines ZNS-Tumors richten sich im Wesentlichen nach der Lokalisation und können dementsprechend durch ganz unterschiedliche neurologische Ausfälle gekennzeichnet sein. Recht häufig fallen zuerst Zeichen der Liquorzirkulationsstörung auf, wie Kopfschmerzen, Nüchternerbrechen und Nackensteifigkeit. Bei Tumoren im Rückenmarkbereich kommt es zu Zeichen einer Querschnittlähmung einschließlich Blasen-Mastdarm-Entleerungsstörungen. Die Dauer der individuellen Anamnese bis zur Diagnosestellung ist sehr unterschiedlich; sie kann bei niedrigmalignen Tumoren Jahre betragen.

Merke: Differenzialdiagnostisch sollte bei allen neurologischen Störungen einschließlich der Krampfanfälle grundsätzlich auch an die Möglichkeit einer Tumorkrankheit gedacht werden (s. unten). Symptome und klinische Zeichen als Hinweis auf eine Tumorkrankheit des ZNS Kopfschmerzen Persönlichkeitsveränderungen Berührungsempfindlichkeit Ataxie Nüchternerbrechen Doppelbilder Hirnnervenlähmungen (N. abducens!) Gedeihstörung, Gewichtsab- oder -zunahme Meningismus mit Nackensteife oder Strecksteife des Rückens Kopfschiefhaltung Querschnittzeichen Blasen-Mastdarm-Entleerungsstörungen endokrinologische Störungen Krampfanfälle

Diagnose

Dringlichkeit und Ablauf der Diagnostik bei vermutetem Tumor des ZNS richten sich ganz wesentlich nach den klinischen Symptomen. Bei jeglichem Hinweis auf erhöhten intrakranialen Druck sind notfalldiagnostische Maßnahmen zur Frage einer Liquorzirkulationsstörung mit Liquoraufstau indiziert. Eine Lumbalpunktion ist, auch bei Fehlen einer Stauungspapille, kontraindiziert.

Bildgebende Diagnostik Neben der ausführlichen klinisch-neurologischen Untersuchung ist eine adäquate Bildgebung der erste und in der Regel wegweisende diagnostische Schritt. Die bildgebende Diagnostik sollte idealerweise folgende Ziele anstreben: Klärung der Frage nach Liquorzirkulationsstörung und erhöhtem intrakranialem Druck Beschreibung der topografischen Beziehung des Tumors zu funktionell wichtigen Strukturen Aussage über umgebendes Ödem Aussage über die potenzielle Dignität des Tumors (z. B. mit der Kontrastmittelaufnahme als Maß) Aussage über Metastasierung im übrigen ZNS Sonografie. Die Sonografie des Kopfes ist nur in Ausnahmefällen hilfreich, z. B. bei Säuglingen durch die offene Fontanelle oder bei älteren Kindern transkraniell zur orientierenden Aussage über Ventrikelweite und Mittellinienverschiebung. Kernspintomografie. Die Kernspintomografie, mit und ohne intravenöse Kontrastmittelgabe, ist zur weiteren Diagnostik in der Regel unerlässlich. Sie ermöglicht eine wesentlich höhere Sensitivität und Spezifität als die Computertomografie und ist nicht mit Strahlenbelastung verbunden. Idealerweise sollte das gesamte ZNS einschließlich des gesamten Spinalkanals abgebildet werden. Nachteil der Kernspintomografie ist lediglich die bei kleinen Kindern oft notwendige Sedierung oder Narkose. Computertomografie. Die Computertomografie hat dem gegenüber meist nur notfalldiagnostischen Charakter; sie ist hilfreich zur schnellen Erkennung von Liquorzirkulationsstörungen und Blutungen. Computertomografie und manchmal auch Röntgendiagnostik helfen, da Kalk bei der Diagnose von Kraniopharyngeomen und von Pinealistumoren leichter erkannt werden kann. Augenärztliche Untersuchung. Die augenärztliche Untersuchung ist weiterhin Standard in der Diagnostik von Hirntumorerkrankungen. Zu achten ist auf Augenmotilitätsstörungen sowie Veränderungen des Augenhintergrundes. Merke: Eine Stauungspapille ist Hinweis auf eine länger bestehende Erhöhung des intrakranialen Druckes, das Fehlen einer Stauungspapille schließt erhöhten Druck jedoch nicht aus. Kernspintomografische Spektroskopie. Die kernspintomografische Spektroskopie wird in Einzelfällen eingesetzt, sie erlaubt bisher aber keine sichere Differenzierung der verschiedenen Tumorentitäten. Auch die Abgrenzung gegen nicht tumoröse Veränderungen gelingt nicht immer. Ähnliches gilt für die Positronenemissionstomografie sowie die Oktreotidszintigrafie. Liquoruntersuchung. Die Untersuchung des Liquor cerebrospinalis zielt auf das Erkennen der meningealen Aussaat maligner Tumoren. Es sollte in jedem Falle eine zytologische Untersuchung erfolgen, idealerweise mithilfe eines Zytospinpräparats. Darin sollten Zellzahl und Eiweißkonzentration bestimmt werden. Im Hinblick auf die Möglichkeit von Keimzelltumoren sollten die Konzentrationen von α-Fetoprotein und β-HCG bestimmt werden. Vor Gewinnung der Liquorprobe sollte man sich Klarheit über die intrakranialen Druckverhältnisse verschaffen. Cave: Bei Hinweisen auf veränderten intrakranialen Druck ist eine Lumbalpunktion relativ kontraindiziert. Histologische Untersuchung. Der letztlich meist entscheidende Schritt zur korrekten Diagnose einer Hirntumorerkrankung ist die histologische Untersuchung. Nur in Einzelfällen kann hierauf verzichtet werden, insbesondere bei der Konstellation eines Sehbahntumors bei gleichzeitiger Neurofibromatose Typ I; in diesem Fall kann zumeist ein niedrigmalignes Astrozytom bzw. Gliom angenommen werden. Auf eine histologische Diagnostik ist auch zu verzichten bei besonderen Risiken der Materialgewinnung, z. B. bei manchen Tumoren im Stammhirn- und Ponsbereich. Hierbei muss die Diagnose allein mithilfe bildgebender Verfahren und Labordiagostik einschließlich der Bestimmung von α-Fetoprotein und β-HCG gestellt werden. Weitere Untersuchungen. Zur Komplettierung der Diagnostik sind weitere Untersuchungen anzustreben: endokrinologische Diagnostik, insbesondere der Schilddrüsenhormone, des Wachstumshormons sowie der Geschlechtshormone ggf. radiologische Bestimmung des Skelettalters neuropsychologische Evaluation Abdomensonografie zur Frage weiterer Tumormanifestationen, z. B. beim atypischen Teratoid-Rhabdoid-Tumor (ATRT) mit Nierenbeteiligung Audiometrie EEG Bestimmung der „Tumormarker” α-Fetoprotein und β-HCG im Serum

Therapie

Die Therapie richtet sich wesentlich nach der Artdiagnose und Lokalisation des Tumors. In der Regel gilt eine möglichst vollständige operative Entfernung als wichtigstes therapeutisches Element. Adjuvant werden Strahlentherapie und medikamentöse/zytostatische Therapie eingesetzt. Bei besonderen Konstellationen wird auf die operative Therapie verzichtet; bei einzelnen Tumorentitäten ist eine vollständige Heilung auch gut nur mit Radiochemotherapie zu erreichen (z. B. bei Keimzelltumoren).

Merke: Vor der im Folgenden dargestellten „kausalen” Therapie ist es hilfreich, als „symptomorientierte” Maßnahme Dexamethason mit 0,3 – 0,8 mg/kgKG/d zur Verminderung des peritumorösen Ödems zu geben; so kann man oft bereits vor der operativen Tumorentfernung die Initialsymptome erheblich lindern. Strahlentherapie Die Strahlentherapie hat eine in umfangreichen Studien nachgewiesene Wirkung bei nahezu allen Tumorentitäten des ZNS. Bestrahlt wird die Primärtumorregion. Bei zur Metastasierung neigenden Tumoren, insbesondere den embryonalen Tumoren des ZNS, ist zusätzlich die Bestrahlung der übrigen Neuroachse zu erwägen. Bestrahlungsfeld und Dosis richten sich nach der Art des Tumors, wesentlich aber auch nach dem Nebenwirkungsrisiko. Eine Einschränkung oder ein Verzicht auf Strahlentherapie sind bei jungen Kindern (unter 3 Jahren) anzustreben 3. In diesen Fällen kann eine zwischengeschaltete medikamentöse Therapie den Zeitpunkt der Strahlentherapie hinausschieben und damit ihr Nebenwirkungsrisiko vermindern. Die Protonenstrahlentherapie gilt nach bisherigen Erfahrungen wegen besonderer Dosisverteilungskurven als schonend für das umgebende normale Gewebe; bei bestimmten Tumorentitäten ist daher eine nebenwirkungsärmere Therapie möglich 4. Eine Strahlentherapie gilt als relativ kontraindiziert bei Neurofibromatose. Hier wird das Risiko von Zweitmalignomen sowie radiogen bedingten Blutgefäßveränderungen gefürchtet. Medikamentöse Therapie Die medikamentöse Therapie, insbesondere die Chemotherapie, hat sich in den letzten 10 – 20 Jahren zunehmend als wichtiges Therapieelement etabliert. Mehrere prospektive, randomisierte Studien konnten für einzelne Tumorentitäten eine deutlich bessere Langzeitüberlebensrate durch Chemotherapie als zusätzliche Maßnahme neben Operation und Strahlentherapie belegen. Dies gilt insbesondere für das Medulloblastom und hochgradige Gliome. Chemotherapie kann in eingeschränkter Form auch gleichzeitig mit einer Strahlentherapie durchgeführt werden. Dabei macht man sich einen sensibilisierenden Effekt mancher Zytostatika auf die Tumorzellen zunutze. Gut geeignet ist die strahlentherapiebegleitende Gabe von Vincristin, Platin, Etoposid oder auch Temozolamid. Relativ kontraindiziert ist jedoch die gleichzeitige Methotrexatgabe und Strahlentherapie wegen eines dann erhöhten Risikos neurologischer Folgeschäden; Methotrexat sollte daher möglichst vor der Strahlentherapie appliziert werden. Problem Blut-Hirn-Schranke Ein Problem der medikamentösen Therapie von ZNS-Tumoren ist die Blut-Hirn-Schranke, die den Übertritt der Medikamente vom Blut in das neurale Gewebe hemmt. Die Blut-Hirn-Schranke ist vermutlich im Bereich größerer solider Tumormassen nicht intakt, sodass diese gut von Medikamenten erreicht werden. Sie ist vermutlich aber intakt im Bereich einzelner, außerhalb der Tumormassen liegender, maligner Zellen, die deswegen eventuell nur schlecht Medikamenten zugänglich sind. Die Blut-Hirn-Schrankengängigkeit der Medikamente gilt als günstig bei niedrigem Molekulargewicht, hoher Fettlöslichkeit und physiologischem pH; u. a. hierauf gründet sich die Wahl der zurzeit eingesetzten Chemotherapeutika. Die pharmakologische Beeinflussung der Blut-Hirn-Schranke, z. B. durch Mannitol oder durch die Hemmung von „Auswärtstransportern” an den Hirnkapillaren, ist bisher experimentell und hat noch nicht Eingang in die Therapieprotokolle gefunden. Eine Alternative ist die Umgehung der Blut-Hirn-Schranke durch direkte Applikation der Medikamente in die Tumorhöhle oder in den Tumor selbst. Bereits in einigen Therapieprotokollen verankert ist die Applikation von Zytostatika in den Liquorraum; diese erfolgt entweder über Lumbalpunktionen oder, inzwischen oft bevorzugt, in die Seitenventrikel mithilfe von punktierbaren Ommayakapseln. Zur Applikation in den Liquorraum ist Methotrexat etabliert. In Einzelfällen können auch Etoposid, Cytarabin oder liposomal verkapseltes Cytarabin eingesetzt werden. Vincristin darf wegen seiner sehr hohen Toxizität keinesfalls in den Liquorraum gegeben werden; seine Anwendung ist bei der ZNS-Tumorbehandlung nur intravenös zulässig. Bei ZNS-Tumoren eingesetzte Substanzen. Die im Folgenden genannten Chemotherapeutika werden zurzeit bei ZNS-Tumoren eingesetzt: Cisplatin Carboplatin Vincristin die Nitrosoharnstoffe Lomustin und Carmustin Hochdosismethotrexat Cyclophosphamid Ifosfamid Etoposid Procarbacin Temozolamid Die Rolle der Anthrazykline ist bisher nicht gut definiert. Sie sind Substrate des an der Blut-Hirn-Schranke beteiligten „Auswärtstransporters” p-Glykoprotein; theoretisch penetrieren sie daher schlecht in das ZNS. Bei bestimmten Tumorarten, insbesondere dem ATRT, scheinen sie aber trotzdem gut wirksam zu sein. Hochdosischemotherapie. Die Hochdosischemotherapie mit Reinfusion autologer Blutstammzellen wird inzwischen im Rahmen etlicher Therapieprotokolle, meist bei metastasierten oder rezidivierten Tumoren, eingesetzt 5. Da größere randomisierte Studien fehlen, ist ihre Bedeutung im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie allerdings noch nicht geklärt. Chemotherapeutika der Zukunft. In Zukunft werden neben der „klassischen” Chemotherapie zunehmend andere Medikamente zum Einsatz kommen. Diese zielen auf definierte molekulare Targets und sollen Besonderheiten der Tumorzellen und des Tumorgewebes spezifisch angreifen. Dazu zählen z. B. Tyrosinkinaseinhibitoren, Inhibitoren des Epithelial-Growth-Factor-(EGF-)Rezeptors und andere Hemmstoffe intrazellulärer Signalwege. Antiangiogenetisch wirkende Substanzen wie Thalidomid, Zyklooxygenase hemmstoffe, VEGF- sowie EGF-Rezeptorinhibitoren sind bezüglich ihrer Wirkung bei ZNS-Tumoren zurzeit in der präklinischen und klinischen Prüfung 6. Ähnliches gilt für Histondeazetylasehemmstoffe; mit Valproinsäure als prototypischem Medikament dieser Gruppe sind in Einzelfällen beeindruckende Tumorreduktionen beobachtet worden 7 8 (Abb. 3). Von neueren Histondeazetylasehemmstoffen werden noch bessere Effekte erhofft 9. Kontrolle des Therapieverlaufs. Während des Therapieverlaufs sind regelmäßig kernspintomografische Kontrollen des Tumorstatus angezeigt. Insbesondere sollte nach der operativen Tumorentfernung eine Bildgebung zur Erfassung eines eventuellen Resttumors erfolgen, und zwar innerhalb von 72 Stunden unter Anwendung von Kontrastmittel; zu späteren Zeitpunkten wird die Differenzierung von Tumor und Granulationsgewebe einschließlich Hämatomabbau sehr unsicher.

Prognose

Insgesamt ist die Prognose der Tumorkrankheiten des ZNS im Kindesalter deutlich schlechter als bei Tumoren im übrigen Körper. Die 5-Jahres-Überlebensrate wird im Durchschnitt mit etwa 65 % angegeben; sie ist aber sehr stark abhängig von der Art und Lokalisation des Tumors. Sie reicht von nahezu 100 % bei operativ entfernbaren, niedriggradigen Astrozytomen im Zerebellum bis fast 0 % bei den diffusen Hirnstammgliomen.

Spätfolgen

Sowohl die Tumorkrankheit selbst als auch die Therapie sind mit einem erheblichen Risiko für gravierende Spätfolgen verbunden. Diese betreffen sowohl die Funktionen des ZNS als auch diejenigen des übrigen Körpers.

• Operation: In Abhängigkeit von Lokalisation und Ausmaß der Tumoroperation kann es zu entsprechenden Funktionsausfällen kommen.

• Strahlentherapie: Diese schädigt insbesondere bei sehr jungen Kindern (unter 3 – 4 Jahren) die weitere Entwicklung des Nervensystems. Bei Bestrahlung des Großhirns kann es zu erheblichen Defiziten im psychosozialen und intellektuellen Bereich kommen. Die Fortpflanzungsfähigkeit wird durch Strahlenwirkung im Hypothalamus-Hypophysen-Bereich geschädigt. Das Längenwachstum des Kindes leidet sowohl aufgrund endokrinologischer Ausfälle als auch aufgrund einer Bestrahlung des Spinalkanals mit Störung des Wachstumspotenzials in der Wirbelsäule. Darüber hinaus erhöht die Strahlentherapie das Risiko für Zweitmalignomentwicklungen. Strahlentherapie kann, insbesondere bei Vorliegen einer Neurofibromatose, Spätfolgen über Störungen der Blutgefäßversorgung verursachen.

• Chemotherapie: In Abhängigkeit von den verwendeten Medikamenten kann es zu Störungen diverser innerer Organe, Zweitmalignomrisiken und Fertilitätsminderung kommen.

Nachsorge Merke: Nachsorgeuntersuchungen zielen zunächst auf die o. g. möglichen Spätfolgen. Rechtzeitige Intervention kann oft die Verschlimmerung der Probleme verhindern.

Des Weiteren dienen die Nachsorgeuntersuchungen dazu, den Remissionsstatus der Tumorkrankheit zu erfassen. Verbindliche Regeln zur Häufigkeit und Intensität der tumorbezogenen Diagnostik gibt es nicht. Bei niedrigmalignen Tumoren führt frühzeitiges Erkennen eines Rezidivtumors im klinisch asymptomatischen Stadium vermutlich zu besserer Operabilität und damit besserer Prognose. Bei hochmalignen Tumoren ist unklar, ob frühzeitige Rezidivdiagnose eine wesentlich bessere Prognose zur Folge hat.

Im Folgenden sollen besondere Aspekte der häufigsten Hirntumoren im Kindes- und Jugendalter dargestellt werden; neben den histologischen Entitäten werden die Rückenmarkstumoren gesondert erwähnt. Die Auflistung erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit; zu Einzelheiten sei auf die entsprechende Fachliteratur verwiesen.

Literatur

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