Summary
Missense mutations are the most common F8 gene defects among the patients with nonsevere haemophilia A. This type of mutation
is typically associated with low (5%) inhibitor risk. In the present retrospective
study we analysed the clinical data of 16 haemophiliacs with the T295A missense mutation
treated at Bonn Haemophilia Centre. In total, three patients developed inhibitors:
two patients experienced low-titer and one high-titer inhibitors. Both patients with
low titer inhibitors underwent successful ITI. The third patient, at the age of 81,
developed initially low-titer inhibitors (3 BU/ml) after rFVIII therapy because of
knee surgery. He experienced spontaneous multiple large skin haematomas and haemarthrosis.
Immunosuppressive therapy was not applicable because of the infectious origin of discitis
(Th3-Th4). Immunoadsorption was performed, but the inhibitor titer increased up to 42 BU/
ml nine weeks after termination. A successful treatment of discitis with antibiotics
finally allowed a weekly therapy (four times) with rituximab (375 mg/m2). This resulted in a decrease of inhibitor titre to 0.7 BU/ml eight weeks after the
fourth rituximab application. Patient had endogenous FVIII levels of 3–5%. Twelve
months after rituximab therapy (after B cells recovery) he relapsed with low-titer
inhibitors and therefore was treated with single rituximab dose (375 mg/m2) again.
This resulted in his depletion of B cells, measurable endogenous FVIII levels and
non measurable inhibitors. This study demonstrated T295A variant to be associated
with significantly increased (3/16 patients, 17%) inhibitor development.
Zusammenfassung
Missense-Mutationen stellen die häufigsten F8-Gen-Defekte bei Patienten mit milder und moderater Hämophilie A dar. Diese Mutationen
sind in der Regel mit einem niedrigen (5%) Risiko für die Entwicklung eines Inhibitors
verbunden. In dieser retrospektiven Studie analysierten wir die klinischen Daten von
16 Patienten des Bonner Hämophilie-Zentrums mit der T295A-Variante. Insgesamt drei
Patienten entwickelten Inhibitoren: zwei Patienten einen low titre, 1 Patient einen
high titre Inhibitor (EDS > 250 vor Inhibitorentwicklung). Bei beiden Patienten mit
niedrigtitrigen Inhibitoren wurde eine erfolgreiche ITT mit Inhibitor- Eradikation
in weniger als 6 Monaten durchgeführt. Der dritte Patient hatte im Alter von 81 Jahren
einen initial niedrigtitrigen Inhibitor (3 BU/ml) nach Behandlung mit rFVIII wegen
einer Knie-Operation entwickelt. Er hatte eine spontane Blutung im operierten Knie
und mehrere große Hämatome der Haut. Außerdem wurde eine Spondylodiscitis (Th3-Th4) diagnostiziert. Aufgrund des infektiösen Ursprunges der Discitis wurde von einer
immunsuppressiven Therapie zur Inhibitor- Eradikation zunächst abgesehen. Es erfolgte
eine Immunadsorption, bereits drei Wochen nach Therapie-Ende stieg der Inhibitor-
Titer jedoch auf maximal 42 BU/ml an. Nach einer erfolgreichen antibiotischen Behandlung
der Discitis war schließlich eine wöchentliche Therapie (4 ×) mit Rituximab (375 mg/m2) möglich, die zu einem Abfall des Inhibitor-Titers auf 0,7 BU / ml acht Wochen nach
der vierten Rituximab-Gabe führte. Die eigene FVIII-Aktivität betrug 3–5%. Zwölf Monate
nach Rituximab-Therapie kam es im Rahmen der B-Zell-Rekonstitution zu einem Rückfall.
Der Patient wurde erneut mit Rituximab (1 × 375 mg/m2) behandelt. Dies führte zu einer B-Zellen-Depletion und messbarer endogener FVIII-Aktivität,
der Inhibitor war nicht mehr nachweisbar. Schlussfolgerung: Die T295A-Variante scheint mit einem erhöhten (3/16 Patienten, 17%) Risiko für eine
Inhibitorentwicklung verbunden zu sein. Bei dem 81-jährigen Patienten könnte durch
die Knie-Operation und die anschließende infektiöse Discitis eine Inhibitorentwicklung
ausgelöst worden sein.
Keywords
Factor VIII - haemophilia A - FVIII inhibitors -
F8 gene - missense mutation
Schlüsselwörter
Faktor VIII - Hämophilie A - FVIII-Inhibitoren -
F8-Gen - Missense-Mutation
