Zusammenfassung
Die Sequenzierung von hunderttausenden menschlichen Exomen und Gesamtgenomen bietet
einen immer genaueren und vollständigeren Katalog menschlicher Genvarianten. Die ersten
Studien zum Verständnis von Thrombozytenstörungen anhand von genomweiten Daten wurden
als genomweite Assoziationsstudien durchgeführt, in denen Loci identifiziert wurden,
die mit Variationen der Blutzellparameter assoziiert sind. In diesen Studien wurden
Norm-varianten genutzt, um die entsprechenden genetische Variation zu finden. Als
nächstes wollten wir die genetische Grundlage von Gerinnungsstörungen untersuchen,
die einen Schlüssel für neue Gene liefern könnte, welche Thrombozyten- und Gerinnungsfunktionen
steuern. Das BRIDGE-Konsortium (www.bridgestudy. org) wird vom NIHR finanziert und bringt 13 Genforschungsprojekte zu seltenen Krankheiten
zusammen. Ziel dieser Projekte ist die Erforschung bislang unterdiagnostizierter seltener
Erbkrankheiten und die Identifizierung der zugrunde liegenden Mutationen. Wir verwendeten
eine Cluster-Analyse, basierend auf der Human Phenotype Ontology, kombiniert mit Next-Generation
Sequenzierungstechniken, um Patienten mit ähnlichen Phänotypen, die vermutlich aus
den gleichen Gendefekten hervorgehen, leichter zu identifizieren. Vorläufige Ergebnisse
bestätigen dieses Vorgehen in Clustern und ergaben auch eine Reihe neuer Gene, die
für die normale und die pathologische Thrombozytenphysiologie wichtig sind.
Summary
The sequencing of hundreds of thousands of human exomes and hundreds of thousands
of whole genomes is providing a progressively accurate and complete catalogue of human
genetic variation. The initial studies to use genome wide data to help understand
platelet disorders performed genome wide association studies to identify loci linked
to variations in blood cell parameters. These studies used normal variation to find
corresponding genetic variation. We next wished to investigate the genetic basis of
bleeding disorders which may also provide a key to novel genes regulating platelet
and haemostatic functions.
The BRIDGE consortium (www.bridgestudy. org) is funded by the NIHR and brings together 13 rare disease gene discovery projects.
The aim of these projects is to investigate as yet undiagnosed rare inherited diseases
and identify the underlying mutational basis. We have used a cluster analysis based
on the Human Phenotype Ontology in combination with next generation sequencing techniques
to help identify patients with similar phenotypes which we hypothesise will arise
from defects in the same gene. Preliminary results validate the clustering approach
and have also resulted in a number of novel genes important for normal and pathogenic
platelet physiology.
