Summary
Vitamin-K-antagonists (VKA) and heparins have been complementary anticoagulants for
prevention and treatment of thrombosis for almost 70 years. In contrast to heparins,
VKA have not been modified pharmacologically, however treatment surveillance has improved
by introducing INR and self-monitoring/management. Disclosure of the molecular basis
of interaction with VKORC1, the target enzyme of VKA, has helped to better understand
coumarin sensitivity and resistance. New oral anticoagulants have now been approved
and stimulated expectations in patients and physicians to get rid of the burdening
frequent controls of VKA without loss of efficacy and safety.
This review will summarize the development and profile of the new substances. Main
difference compared to VKA is their direct mode of action against one clotting factor
which is factor IIa in dabigatran and factor Xa in rivaroxaban and other “xabanes”
currently under intensive investigation. Half lifes of the new anticoagulants are
much shorter than that of the mainly used coumarins (phenprocoumon, warfarin), making
“anticoagulation bridging” unnecessary before surgery. Therapeutic width of direct
thrombin inhibitors and factor Xa inhibitors is broader and they are given at fixed
doses. Clinical studies in thromboprophylaxis, thromboembolism and atrial fibrillation
indicate at least non-inferiority or even superior efficacy compared with enoxaparin
and VKA at comparable safety outcomes. Limitations of the new substances may arise
from gastrointestinal side effects, mode of metabolism and route of elimination. Specific
antidots are not available for none of them.
Undoubtedly, the new oral anticoagulants are very promising. But, although thousands
of study patients already have been treated, there are questions to be answered such
as treatment adherence in absence of monitoring, safety and efficacy in risk patients,
dosage adjustment and interactions with other drugs, before conclusions can be drawn
towards their potential to replace VKA.
Zusammenfassung
Vitamin-K-Antagonisten (VKA) und Heparine waren fast 70 Jahre lang komplementäre Antikoagulanzien
für die Prävention und Therapie von Thrombosen. Im Gegensatz zu den Heparinen wurden
die VKA pharmakologisch nicht verändert, aber die Möglichkeiten der Therapieüberwachung
verbesserten sich mit Einführung des INR-Bestimmung und des Selbstmonitorings. Die
Entdeckung der molekularen Grundlagen des Vitamin-K-Epoxid-Reduktase Komplexes (VKORC1),
dem Schlüsselenzym der Interaktion mit VKA, hat das Verständnis für Phänomene wie
Cumarinsensitivität und -resistenz entscheidend erweitert. Neue Substanzen wurden
mittlerweile entwickelt und zugelassen. Sie haben sowohl bei Patienten als auch Ärzten
große Erwartungen geweckt, in naher Zukunft die häufigen und belastenden INR-Kontrollen
nicht mehr zu benötigen.
Diese Übersichtsarbeit fasst die Entwicklung und das Profil der neuen Substanzen zusammen.
Ihr wesentlicher Unterschied im Vergleich zu den VKA besteht darin, dass sie direkt
gegen einen einzelnen Gerinnungsfaktor gerichtet sind, Faktor IIa (Thrombin) im Falle
von Dabitgatran und Faktor Xa bei Rivaroxaban und anderen „Xabanen”, die derzeit invensiv
untersucht werden. Die Halbwertzeiten der neuen Antikoagulanzien sind wesentlich kürzer
als die der überwiegend verwendeten VKA (Phenprocoumon, Warfarin), womit ein „Antikoagulations-Bridging”
z. B. präoperativ unnötig würde. Die therapeutische Breite von Thrombin- und Faktor-Xa-Inhibitoren
ist größer und sie werden in fixer Dosierung appliziert. Klinische Studien aus den
Bereichen Thromboseprophylaxe, Therapie von Thromboembolien und Vorhoffflimmern weisen
zumindest Nicht-Unterlegenheit, wenn nicht sogar bessere Effektivität im Vergleich
zu Enoxaparin und VKA nach, bei vergleichbaren Sicherheitsendpunkten. Limitierungen
der neuen Substanzen könnten sich auf Grund gastrointestinaler Nebenwirkungen, Art
der Metabolisierung und dem Eliminierung ergeben. Ein spezifisches Antidot steht für
keine der Substanzen zur Verfügung.
Unzweifelhaft sind die neuen oralen Antikoagulanzien sehr vielversprechend. Dennoch
bleiben offene Fragen, obwohl schon tausende von Patienten unter Studienbedingungen
behandelt wurden, z. B. die nach der Therapieadhärenz bei nicht mehr erfolgendem Monitoring,
Effektivität und Sicherheit bei Risikopatienten sowie Dosisanpassung und Interaktion
mit anderen Medikamenten. Erst nach deren Beantwortung wird eine abschließende Bewertung
möglich sein, ob die neuen Substanzen geeignet sind, die Vitamin-K-Antagonisten zu
ersetzen.
Keywords
Vitamin K antagonists - heparins - direct oral thrombin inhibitors - factor Xa inhibitors
- clinical trials
Schlüsselwörter
Vitamin-K-Antagonisten - Heparine - direkte orale Thrombininhibitoren - Faktor-Xa-Inhibito
ren - klinische Studien
