Lungenfibrose: Kombination von Nintedanib und Pirfenidon sicher und wirksam?

Der Tyrosinkinase-Inhibitor Nintedanib und das Antifibrotikum Pirfenidon verlangsamen als Monotherapie den Krankheitsprogress bei Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose. Ob auch eine Kombinationsbehandlung beider Arzneimittel sicher und wirksam ist, haben Vancheri und sein Team im Rahmen der INJOURNEY Studie genauer betrachtet.

Nintedanib und Pirfenidon sind als Monotherapie zur Behandlung der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) zugelassen und konnten in mehreren klinischen Studien die krankheitsbedingte Abnahme der forcierten exspiratorischen Vitalkapazität (FVC) als Folge des fibrotischen Umbaus bremsen. Da beide Arzneimittel an verschiedenen Stellen der fibrotischen Kaskade ansetzen, liegt eine synergistische Wirkung nahe. Aufgrund der teils starken Nebenwirkungen stellt sich allerdings ebenso die Frage nach der Verträglichkeit. Vancheri und Kolleginnen/Kollegen haben nun in einer offenen randomisierten klinischen Studie untersucht, ob eine Kombination von Nintedanib und Pirfenidon sicher und verträglich ist. Die Untersuchung fand dabei innerhalb der INJOURNEY Studie statt (Safety, Tolerability, Pharmakokinetics of Nintedanib in Combination with Pirfenidone in IPF).

Geeignete Patientinnen und Patienten mussten die folgenden Einschlusskriterien erfüllen:

• Alter über 40 Jahre,

• FVC von mindestens 50 % vom Sollwert,

• gesicherte Diagnose einer idiopathischen Lungenfibrose.

Ausschlusskriterien waren Leberwerterhöhungen über das 1,5-Fache vom Referenzwert, Herzinfarkt oder Angina pectoris in der Anamnese, erhöhtes Blutungsrisiko sowie eine stattgehabte Thrombose im Jahr vor Studienbeginn. Alle Patienten erhielten über 4 bis 5 Wochen eine Monotherapie mit Nintedanib 2 × täglich 150 mg. Anschließend wurden sie für die folgenden 12 Wochen einer von zwei Studiengruppen zugeteilt:

• Interventionsgruppe (IG): Nintedanib 2 × täglich 150 mg und Pirfenidon titriert bis 801 mg 3 × täglich.

• Kontrollgruppe (KG): Nintedanib Monotherapie 2 × täglich 150 mg.

Primärer Endpunkt war der Prozentsatz an Patienten mit gastrointestinalen Nebenwirkungen innerhalb der Interventionsphase. Als sekundäre Endpunkte dienten u. a. die Plasmakonzentration von Nintedanib und Pirfenidon vor und während der Interventionsphase, die Zeit bis zum Auftreten gastrointestinaler Nebenwirkungen, Leberwerterhöhungen und die Untersuchungsergebnisse zur Beurteilung der allgemeinen Sicherheit (12-Kanal-EKG, Vitalparameter, körperliche Untersuchung). Zur explorativen Einschätzung der Wirksamkeit einer Kombinationstherapie wurden die Veränderungen der FVC in ml/12 Wochen registriert. Im Fall von unerwünschten Arzneimittelwirkungen konnten die behandelnden Ärzte jeweils die Dosis der Medikation reduzieren und nach Besserung wieder auf sättigen.

Gastrointestinale Nebenwirkungen häufig

111 Patienten erfüllten die Einschlusskriterien, 105 wurden schließlich einer der Studiengruppen zugeteilt. Die Datensätze von 104 Patienten gingen in die finalen Auswertungen ein, 53 davon entfielen auf die IG. Sie waren durchschnittlich 68,9 Jahre alt, 86 % von ihnen männlich. 72 % hatten eine positive Nikotinanamnese, die mittlere FVC lag vor Interventionsbeginn bei 84 % vom Sollwert. 37 IG-Patienten (69,8 %) und 27 KG-Patienten (52,9 %) litten unter gastrointestinalen Nebenwirkungen, eine klinische relevante Leberwerterhöhung wurde bei 3 Patienten der IG berichtet. Für die Plasmakonzentrationen zeigten sich keine signifikanten Gruppenunterschiede, die absolute FVC verringerte sich unter der Kombinationstherapie nach 12 Wochen um 13,3 ml und unter der Monotherapie um 40,9 ml. Insgesamt stellten die Forscher bei 47 Patienten (88,7 %) der IG und bei 45 Patienten der KG (88,2 %) irgendeine Form von Nebenwirkung fest.

Fazit

Patienten beklagten unter der Kombinationsbehandlung mit Nintedanib und Pirfenidon häufiger gastrointestinalen Nebenwirkungen und zeigten öfter einer Erhöhung der Leberenzyme. Die krankheitsbedingte Abnahme der forcierten exspiratorischen Vitalkapazität war im Vergleich zur Monotherapie mit Nintedanib deutlich verlangsamt. Die Autorinnen/Autoren stufen das Nebenwirkungsprofil als kontrollierbar ein, empfehlen aber weitere klinische Studien.

Dipl.-Psych. Annika Simon, Hannover