Einleitung
Kardiale Embolien werden als eine wesentliche Ursache von Schlaganfällen (bei ca.
25 %) angesehen [1]. Bei jüngeren Patienten wird
insbesondere ein persistierendes Foramen ovale (PFO) als eine mögliche Ursache für
cerebrovaskuläre Embolien seit einigen Jahren intensiv diskutiert. Im letzten
Jahr wurden 3 wichtige randomisierte Studien zu diesem Thema im New England Journal
of Medicine publiziert [2–4]. Bei älteren
Patienten wird insbesondere das Vorhofflimmern und eine damit einhergehende kardiale
Thrombenbildung als eine wichtige kardioembolische Schlaganfallursache
angesehen. Zur Prävention von Schlaganfällen und peripheren Embolien bei Patienten
mit Vorhofflimmern besteht in Abhängigkeit vom
CHA2DS2-VASc-Score nach den aktuellen Leitlinien der europäischen Gesellschaft für Kardiologie
(ESC) eine Indikation zur dauerhaften
Antikoagulation [5]. Unter einer Antikoagulation muss allerdings mit einer erhöhten Inzidenz von Blutungskomplikationen
gerechnet
werden. Diese liegt, in Abhängigkeit von weiteren Begleiterkrankungen, zwischen 1
% und mehr als 10 % pro Jahr [6], [7]. Bei Patienten mit deutlich erhöhtem Blutungsrisiko unter einer Antikoagulation
findet seit einigen Jahren die Implantation
Katheter-basierter Okkluder zum Verschluss des linken Vorhofohres (left atrial appendage,
kurz: LAA) Anwendung, allerdings werden hier weitere Studien benötigt,
welche nun initiiert werden (z. B. CLOSURE-AF-Studie).
Die aktuelle Datenlage und klinische Anwendung in Hinsicht auf die Patientenselektion
soll für den Katheter-basierten PFO- und LAA-Verschluss im Folgenden kurz
dargestellt werden.
Daten zum PFO-Okkluder
Bei ca. 30 % der jungen Schlaganfallpatienten kann trotz ausführlicher Abklärung keine
Schlaganfall-Ursache eruiert werden. Ein PFO ist bei ca. 50 % dieser Patienten
nachweisbar, während die Inzidenz in der Normalpopulation etwa 25 % beträgt [8].
Seit über 20 Jahren wird der perkutane Verschluss eines PFO zur Sekundärprophylaxe
bei jüngeren Patienten mit kryptogenem Schlaganfall kontrovers diskutiert. Die
initiale Datenlage war durch mehrere inkonklusive Studien gekennzeichnet. In dem 2013
von Meier et al. publizierten, randomisierten und kontrollierten PC-Trial
[9] wurden 414 Patienten mit einem Amplatzer PFO-Okkluder oder einer konservativen medikamentösen
Therapie über
durchschnittlich 4 Jahre behandelt. Insgesamt 7 Patienten in der Verschluss-Gruppe
(3,4 %) und 11 in der Gruppe mit einer medikamentösen Therapie (5,2 %) verstarben
oder zeigten eine TIA, einen nicht-tödlichen Schlaganfall oder eine periphere Embolie
(HR = 0,63; CI 0,24–1,62; P = 0,34). Nicht-tödliche Schlaganfälle wurden bei
einem Patienten (0,5 %) in der Okkluder-Gruppe und 5 Patienten (2,4 %) mit einer medikamentösen
Therapie beobachtet (HR = 0,20; CI 0,02–1,72; P = 0,14). Auch die
ebenfalls 2013 veröffentlichten CLOSURE-I-Studie [10], die 909 Patienten mit einem STARFlex Septal Closure-System oder medikamentös
therapierte Patienten über 2 Jahre beobachtete, konnte keinen signifikanten Unterschied
im primären Endpunkt aus Schlaganfall, TIA und systemischer Embolie (5,5 %
und 6,8 %; P = 0,37) über diesen relativ kurzen Zeitraum nachweisen. Im RESPECT-Trial,
der dritten randomisierten Studie, zeigte sich nach einer kurzen
durchschnittlichen Beobachtungsperiode von 2,1 Jahren in der Intention-to-treat-(ITT)-Analyse
kein signifikanter Vorteil des PFO-Verschlusses im Vergleich mit einer
medikamentösen Therapie (Aspirin, Warfarin, Clopidogrel oder Aspirin und Dipyridamol).
Allerdings waren hier Signale für einen Vorteil des PFO-Okkluders in der nach
Protokoll therapierten Patientenpopulation nachweisbar. Zusammenfassend konnte in
den 3 initialen randomisierten Studien bei Patienten nach stattgehabtem
kryptogenem Schlaganfall und nachgewiesenem PFO durch die Implantation eines PFO-Okkluders
keine signifikante Risikoreduktion in der Sekundärprävention
zerebro-embolischer Ereignisse oder in Hinsicht auf eine verringerte Mortalität im
Vergleich zu einer medikamentösen Therapie beobachtet werden.
Neue randomisierte Daten zum PFO-Okkluder
Die nun vorliegenden Langzeit-Beobachtungsdaten der RESPECT-Studie zeigen einen signifikanten
Vorteil der PFO-Okkluder-Implantation. In dieser Studie [2] wurden 980 Patienten zwischen 18 und 60 Jahren mit PFO und Z. n. kryptogenem Schlaganfall
eingeschlossen. Die Patienten
wurden randomisiert mit einem interventionellen PFO-Verschluss oder einer ausschließlich
medikamentösen antithrombotischen Therapie behandelt (überwiegend
Aspirin). Nach einem deutlich längeren mittleren Follow-up von ca. 6 Jahren, zeigte
sich nun in der ITT-Analyse ein deutlicher Vorteil in der
PFO-Verschlussgruppe. Bei 18 Patienten der PFO-Okkludergruppe kam es im Verlauf zu
einem erneuten ischämischen Schlaganfall (0,58 Ereignisse/100
Patientenjahre), während dies in der medikamentösen Gruppe bei 28 Patienten (1,07
Ereignisse/100 Patientenjahre) (HR = 0,55; CI 0,31–0,999; P = 0,046)
beobachtet wurde.
In der ebenfalls im vergangenen Jahr publizierten REDUCE-Studie [3] wurden 664 Patienten mit PFO und kryptogenem Schlaganfall im
Verhältnis 2:1 zu einer interventionellen Therapie mit einem PFO-Okkluder oder zu
einer alleinigen antithrombozytären Therapie randomisiert. Für den
kombinierten primären Endpunkt wurde das Auftreten eines erneuten symptomatischen
oder eines klinisch stummen (Nachweis in der zerebralen Bildgebung)
Hirninfarkts innerhalb von 24 Monaten nach Randomisierung bewertet. Während eines
mittleren Follow-up-Zeitraums von 3,2 Jahren wurden mit 6 Schlaganfällen (1,4
%) in der PFO-Okkluder-Gruppe und 12 Schlaganfällen (5,4 %) in der medikamentösen
Gruppe (HR = 0,23; CI 0,09–0,62; P = 0,002), d. h. signifikant weniger
symptomatische Hirninfarkte nach PFO-Verschluss beobachtet.
In der CLOSE-Studie [4] wurden 663 Patienten zwischen 16 und 60 Jahren, die einen kryptogenen Schlaganfall
erlitten hatten und
bei denen aufgrund eines assoziierten Vorhofseptumaneurysmas oder eines großen interatrialen
Shunts ein PFO als ursächlich für den Schlaganfall angenommen
wurde, im Verhältnis 1:1:1 zu einem interventionellen PFO-Verschluss, einer alleinigen
anti-thrombozytären Therapie oder einer oralen Antikoagulation
randomisiert. Primärer Endpunkt war das Auftreten eines Schlaganfalls. Keiner der
Patienten der PFO-Okkludergruppe erlitt während der Nachbeobachtungsperiode
einen Schlaganfall. Damit war die Rate für das Auftreten eines erneuten Schlaganfalls
nach PFO-Verschluss signifikant niedriger, als in der Gruppe, die eine
alleinige antithrombozytäre Therapie erhielt (14 Schlaganfälle, HR = 0,03; CI 0,16–0,82).
In der Patientengruppe mit einer oralen Antikoagulation traten 3
Schlaganfälle auf.
Zusammenfassend belegen die neuen Daten eine signifikante Reduktion des Risikos für
einen erneuten Schlaganfall bei jüngeren Patienten mit kryptogenem
Schlaganfall nach PFO-Verschluss verglichen mit einer konservativ-medikamentösen Therapie
in der Sekundärprophylaxe. Die Prozedur kann heute sicher und mit sehr
geringem Risiko mit getesteten PFO-Okkludern durchgeführt werden. Die aktuellen Daten
werden sicher in den neuen Guidelines zu Änderungen in den Empfehlungen
führen.
Patientenselektion – Einsatz des Katheter-basierten PFO-Verschlusses in der klinischen
Praxis
Der klinische Stellenwert des interventionellen PFO-Verschlusses bei Patienten mit
Z. n. kryptogenem Schlaganfall unter Einbeziehung der aktuellen Datenlage ist
in [
Abb. 1
] dargestellt. Für die Versorgung mit einem PFO-Okkluder sollten die Ein- und Ausschlusskriterien
der
randomisierten Studien beachtet werden.
Abb. 1 Algorithmus der Schlaganfallprävention bei Patienten mit persistierendem Foramen
ovale (PFO) [rerif].
Laut aktueller Datenlage gibt es heute gute Evidenz, dass insbesondere Patienten mit
einem Alter bis 60 Jahre und kryptogenem Schlaganfall von einem
interventionellen PFO-Verschluss hinsichtlich der Reduktion des Risikos eines erneuten
Schlaganfalls profitieren, besonders bei Hinweisen für einen mittleren
oder großen Shunt über das PFO.
Die Größe des PFO wird über das Shuntvolumen (spontaner Rechts-Links- oder bidirektionaler
Shunt) im Farb/cw-Doppler oder nach Provokationsmanöver mittels TEE
dargestellt. Auch das Vorhandensein eines Vorhofseptumaneurysmas (Auslenkung in der
2D-Echokardiografie > 10 mm) gilt als ein mögliches Kriterium für ein
erhöhtes Risiko. Die Abklärung der Genese des Schlaganfalls umfasst den Ausschluss
von signifikanten Stenosen der hirnversorgenden sowie intrakraniellen
Arterien u. a. anhand des CT-morphologischen Bildes.
Daten zum LAA-Okkluder
Bislang wurden 2 randomisierte, kontrollierte Studien publiziert, die den katheterinterventionellen
Verschluss des linken Vorhofohres im Vergleich zu einer
Antikoagulation mit einem Vitamin-K-Antagonisten untersucht haben (PROTECT-AF [11], PREVAIL [12]).
In der PROTECT-AF-Studie wurde der interventionelle Vorhofohrverschluss mit dem Watchman™-Okkluder
bei 707 Patienten mit Vorhofflimmern und relevantem
Schlaganfallrisiko nach 2:1-Randomisierung im Vergleich zu Warfarin getestet. Für
den LAA-Okkluder konnten nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 3,8 Jahren
sowohl die Kriterien für eine Nichtunterlegenheit (A-posteriori-Wahrscheinlichkeit
> 99,9 %), als auch für eine Überlegenheit (A-posteriori-Wahrscheinlichkeit 96
%) bezüglich des kombinierten primären Endpunkts aus Schlaganfall, systemischer Embolie
und kardiovaskulärer Mortalität erreicht werden (2,3 Ereignisse/100
Patientenjahre für die LAA-Okkluder-Gruppe versus 3,8 Ereignisse/100 Patientenjahre
für die Warfarin-Gruppe; HR = 0,60; CI 0,41–1,05). Zudem war der LAA-Verschluss
mittels Watchman™-Okkluder sowohl hinsichtlich der Gesamtmortalität (3,2 Ereignisse/100
Patientenjahre in der LAA-Okkluder-Gruppe versus 4,8 Ereignisse/100
Patientenjahre in der Warfarin-Gruppe; HR = 0,66; CI 0,45–0,98), als auch hinsichtlich
der kardiovaskulären Mortalität (1,0 Ereignisse/100 Patientenjahre in der
LAA-Okkluder-Gruppe versus 2,4 Ereignisse/100 Patientenjahre in der Warfarin-Gruppe;
HR = 0,40; CI 0,21–0,75) nach 3,8 Jahren Beobachtungszeit einer oralen
Antikoagulation überlegen [13].
In der PREVAIL-Studie wurden 407 Patienten 2:1 zu einem interventionellen Vorhofohrverschluss
mittels Watchman™-Okkluder oder Warfarin-Therapie randomisiert. Die
Studie verfehlte nach 18 Monaten follow-up den primären Effektivitätsendpunkt (Schlaganfall,
kardiovaskulärer Tod und systemische Embolie) bei einer unerwartet
niedrigen Ereignisrate in der Antikoagulationsgruppe (2,9 % in der Kontrollgruppe
versus 5,9 % in der Okkluder-Gruppe) [12]. In
einer von Holmes et al. veröffentlichten Metaanalyse, die die Ergebnisse der PROTECT-AF-
und PREVAIL-Studie zusammenfasst, wurde eine Nichtunterlegenheit des
LAA-Verschlusses für Schlaganfall, systemische Embolie und kardiovaskulären Tod (HR
= 0,79; CI 0,53–1,2) beobachtet [14], wobei die
Zahl der Patienten in beiden Studien noch relativ limitiert war.
Die zunehmende Erfahrung bei der Implantation bestimmter LAA-Okkludersysteme (Watchman™
und Amplatzer™ Amulet™) spiegelt sich auch in den aktuellen großen
multizentrischen Registerdaten (EWOLUTION-Register [15] und Global-Amulet-Register [16]) wider,
die den klinischen Einsatz des Watchman™-Okkluders bzw. des Amplatzer™ Amulet™ Devices
bei Hochrisikopatienten erfassen. In beiden Registern zeigte sich eine sehr
hohe Implantationserfolgsrate und ein niedriges Risiko für das Auftreten periprozeduraler
Komplikationen. Die periprozedurale Sicherheit konnte durch eine
verbesserte Implantationstechnik und die Weiterentwicklung der Devices signifikant
verbessert werden [15], [16]. Weitere LAA-Okkluder sind in der klinischen Entwicklung.
In den aktuellen ESC-Guidelines ist der interventionelle Verschluss des linken Vorhofohres
mittels Okkluder bei Patienten mit Kontraindikation für eine orale
Antikoagulation mit einer IIb-Indikation angegeben [5].
Neue Studien zum LAA-Verschluss
Bislang existieren noch keine randomisierten Daten zum direkten Vergleich des perkutanen
LAA-Verschlusses mit einer medikamentösen NOAK-Therapie bei Patienten
mit hohem Schlaganfall- und hohem Blutungsrisiko. Aus diesem Grund startete im Februar
2018 mit der CLOSURE-AF-Studie (ClinicalTrials.gov Identifier:
NCT03463317) die bislang weltweit größte geplante, randomisierte, kontrollierte Studie,
die bei 1512 Patienten mit Vorhofflimmern und hohem Schlaganfall-
(CHA2DS2VASc-Score ≥ 2) und hohem Blutungsrisiko (stattgehabte Blutung BARC-Typ ≥ 3, HAS-BLED-Score
≥ 3 oder chronischer
Niereninsuffizienz mit einer eGFR zwischen 15–30 ml/min/1,73m2) in einem Therapiestrategie-Vergleich die Sicherheit und Effektivität der
ausschließlich medikamentösen Antikoagulation mit einem interventionellen Verschluss
des linken Vorhofohres, randomisiert im Verhältnis 1:1 (LAA-Okkluder versus
„best medical care“) vergleicht. In der „best medical care“-Gruppe können alle zur
Anwendung in Deutschland zugelassenen NOAK eingesetzt werden, wenn keine
Kontraindikationen vorliegen. Die postinterventionelle Therapie nach LAA-Verschluss
umfasst eine zeitlich limitierte duale Thrombozytenaggregationshemmung. Der
primäre kombinierte Endpunkt („net clinical benefit“) ist definiert als die Überlebenszeit
frei von Schlaganfall (ischämisch oder hämorrhagisch), systemischer
Embolie, schwerer Blutung (BARC Typ 3–5) und kardiovaskulärem oder unklarem Tod. Die
CLOSURE-AF-Studie wird wertvolle Hinweise für den klinischen Einsatz der
LAA-Okkluder bei Hochrisikopatienten mit Vorhofflimmern geben.
In der STROKECLOSE-Studie (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02830152) sollen insgesamt
750 Patienten mit Vorhofflimmern und hohem Schlaganfallrisiko
(CHA2DS2VASc-Score ≥ 2) sowie einem klinischen und bildmorphologischen Nachweis (CT/MRT) einer
intrazerebralen Blutung (ICB) innerhalb
der letzten 6 Monate, im Verhältnis 2:1 auf einem LAA-Okkluder oder zu einer „best
medical care“-Therapie (inkl. NOAK) randomisiert werden. In der
Okkluder-Gruppe ist ausschließlich das Amplatzer™ Amulet™ Device zugelassen. Primäre
Endpunkte sind die Gesamtmortalität sowie ein kombinierter Endpunkt,
bestehend aus Schlaganfall (ischämische oder hämorrhagische), systemischer Embolie
und lebensbedrohlicher oder ausgedehnter Blutungen.
In der PRAGUE-17-Studie werden insgesamt 396 Patienten eingeschlossen, die neben einem
Vorhofflimmern mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllen:
stattgehabte signifikante Blutung, stattgehabtes kardio-embolisches Ereignis oder
CHADS2-Score ≥ 2 oder CHA2DS2VASc-Score ≥ 3.
Die Randomisierung erfolgt im Verhältnis 1:1 zwischen LAA-Okkluder (Amplatzer™ Amulet™
und Watchman™) und medikamentöser NOAK-Therapie. Als primäerer
kombinierter Endpunkt ist das Auftreten eines der folgenden Ereignisse innerhalb von
24 Monaten nach Randomisierung definiert: Schlaganfall oder TIA, systemisch
kardioembolisches Ereignis, klinisch signifikante Blutung, kardiovaskulär bedingter
Tod und signifikante periprozedurale oder Device-assoziierte Komplikation
[17].
Patientenselektion – Einsatz des Katheter-basierten LAA-Verschlusses in der klinischen
Praxis
Die aktuellen Guidelines der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie [5] und ein EHRA/EAPCI „consensus document“ empfehlen
einen LAA-Verschluss bei Patienten mit Vorhofflimmern und hohem Schlaganfallrisiko,
welche Kontraindikationen für eine Langzeit-(N)OAK-Therapie oder ein hohes
Blutungsrisiko aufweisen, zu erwägen. Hierbei handelt es sich in erster in erster
Linie um folgende Patienten:
-
stattgehabte Blutungsereignisse wie nicht-traumatische intrakranielle Blutungen, z.
B. Blutungen aufgrund einer zerebralen Amyloid-Angiopathie oder
lobuläre Blutungen (Bleeding Academic Research Consortium [BARC] Definition Typ 3c)
-
schwere Blutungen BARC Typ 3a oder 3b: gastrointestinale, urogenitale oder Atemwegstrakt-Blutungen
mit persistierendem erhöhten Blutungsrisiko, die
Ursache der Blutung kann nicht behoben werden.
-
erheblich erhöhtes Blutungsrisiko unter Antikoagulation.
Fazit
Die aktuellen Studien zeigen für den PFO-Verschluss überzeugende Ergebnisse hinsichtlich
der Effektivität zur Reduktion des Schlaganfallrisikos bei jüngeren
Patienten (< 60 Jahre) nach kryptogenem Schlaganfall.
Zur Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern konnte die Nichtunterlegenheit der LAA-Okkluder
im Vergleich zu einer Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten in
einer randomisierten, kontrollierten Studie beobachtet werden, bei allerdings noch
begrenzter Patientenzahl in der Studie. Hinsichtlich der kardiovaskulären
Mortalität zeigte sich im Vergleich zu Vitamin-K-Antagonisten nach 4 Jahren Beobachtungszeit
ein möglicher Vorteil der interventionellen Therapie. Die Ergebnisse
neuer Studien, die die Okkluder randomisiert mit einer medikamentösen Therapie mit
nicht-Vitamin-K-abhängigen Antikoagulanzien (NOAK) bei Patienten mit
Vorhofflimmern und hohem Blutungsrisiko untersuchen, bleiben abzuwarten.
