Schlüsselwörter
Ankylosierende Spondylitis - Infliximab - Biosimilars - QALY - Kosten-Nutzwert-Analyse
Key words
Quality-adjusted life years - Ankylosing Spondylitis - Infliximab - Biosimilars -
Cost-utility analysis
Einleitung
Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises sind in Deutschland von hoher gesundheitsökonomischer
Relevanz, da die Rheumatoide Arthritis (RA), die ankylosierende Spondylitis (AS) und
weitere entzündlich-rheumatische Erkrankungen mit hohen volkswirtschaftlichen Kosten
assoziiert sind. Die Krankheitsbilder können die Erwerbsfähigkeit von Patienten stark
beeinträchtigen, vor allem wenn Patienten schon im frühen Lebensalter erkranken, wie
etwa bei der AS. Typisch bei dieser ist der Beginn erster Symptome um das 26. Lebensjahr
[1], was bei rascher Krankheitsprogression zu früher Erwerbsunfähigkeit und entsprechenden
Kosten für das deutsche Sozialversicherungssystem führen kann. Die Therapie ist häufig
jahrzehntelang notwendig.
Die Zulassung von Tumornekrosefaktor-α-Inhibitoren (sog. TNFα-Blocker) war eine wesentliche
Innovation in der Therapie entzündlich-rheumatischer Erkrankungen. Während TNFα-Blocker
bei der RA ein besseres Ansprechen als Methotrexat erzielten, eröffneten sie bei der
AS erst die Möglichkeit, medikamentös in den Krankheitsverlauf eingreifen zu können
und so das Fortschreiten der Erkrankung zu bremsen.
Die TNFα-Blocker Adalimumab (Humira®), Etanercept (Enbrel®) und Infliximab (Remicade®) gehören seit Jahren zu den umsatzstärksten Arzneimitteln in Deutschland. Zusammen
erzielten sie 2015 einen Umsatz von mehr als 1,5 Mrd. € in der Gesetzlichen Krankenversicherung
[2]. Den hohen Arzneimittelkosten steht der Erhalt der Erwerbsfähigkeit der Patienten
gegenüber.
Aufgrund der hohen Wirksamkeit der TNFα-Blocker auf der einen Seite und den hohen
Arzneimittelkosten auf der anderen Seite ist die Zulassung von Biosimilars gesundheitsökonomisch
von großem Interesse. Biosimilars haben in der Regel niedrigere Preise als ihre Referenzprodukte,
sodass ein Einsparungspotenzial bei der Behandlung entzündlich-rheumatischer Erkrankungen
entstehen kann. Biosimilars sind Arzneimittel, die biotechnologisch erzeugte Proteine
enthalten und einem bereits existierenden Medikament ähnlich sind. Wegen des komplexen
Aufbaus biopharmazeutischer Arzneimittel und unterschiedlicher Herstellungsverfahren
können sie Abweichungen zum Originalprodukt aufweisen [2]. Für die Therapie mehrerer Erkrankungen wurde eine ähnliche Wirksamkeit von Biosimilars
wie beim Referenzprodukt nachgewiesen; auch eine Umstellung vom Referenzprodukt auf
das Biosimilar hatte auf das Outcome keinen nachteiligen Effekt [3]
[4]
[5]. Die klinische Akzeptanz von Biosimilars ist unterschiedlich [6]. Eine abschließende Bewertung der Biosimilars hat aufgrund ihrer Neuartigkeit noch
nicht stattgefunden.
Nach Ablauf des Patents von Infliximab (Remicade®) wurde 2013 CT-P13 (Remsima®, Inflectra®) als erstes Biosimilar zur Behandlung von RA, AS und weiteren entzündlich-rheumatischen
Erkrankungen von der European Medicines Agency (EMA) zugelassen. Daraufhin sank der
Umsatz von Remicade® 2015 erstmals in Deutschland [2].
Aus volkswirtschaftlicher Sicht sind nicht nur die direkten Kosten für Arzneimittel
wichtig, sondern auch die indirekten Kosten, die durch den krankheitsbedingten Produktivitätsverlust
entstehen. Da es sich bei entzündlich-rheumatischen Krankheitsbildern um chronische
Krankheitsprozesse handelt, sind die Kosten über die gesamte Lebenszeit relevant.
Klinische Studien können meist nur über einen Zeitraum von wenigen Jahren durchgeführt
werden. Deshalb ist es wichtig, mögliche Krankheitsverläufe von Patienten in einem
gesundheitsökonomischen Modell zu erfassen und über die gesamte Lebensdauer der Patienten
zu simulieren. Das Ziel unserer Studie ist es, ein gesundheitsökonomisches Modell
für die AS zu entwickeln und die möglichen Ersparnisse durch das Biosimilar Inflectra® gegenüber Remicade® zu analysieren.
Die AS ist eine chronisch-entzündliche Spondyloarthritis, die typischerweise zu osteoproliferativen
Strukturveränderungen an Achsenskelett, peripheren Arthritiden und Enthesitiden führt
[1]. Ohne adäquate Behandlung kommt es bei der AS im Verlauf neben der Störung von Körperfunktionen
und -strukturen auch zur Einschränkung von Aktivität und Partizipation. Regelmäßig
ist bei Patienten die Fähigkeit zur Selbstversorgung und die Mobilität verringert
[7]. In Verbindung mit physikalischer Therapie, die das Fundament jedes therapeutischen
Vorgehens bei AS darstellen sollte [8]
[9], ist heute durch TNFα-Blocker bei vielen Patienten eine suffiziente Therapie möglich,
die Aktivität und Arbeitsfähigkeit erhält. Eine TNFα-Blocker-Therapie kann nachweislich
die physische Aktivität und die Teilnahme am Arbeitsleben verbessern, da diese vor
allem von Krankheitsaktivität und funktioneller Beeinträchtigung abhängt [10]
[11]. Für das Biologikum Infliximab wurde gezeigt, dass die Behandlung signifikant die
Zeit des Arbeitsausfalls reduziert und die Produktivität erhöht [11]. Dies wurde auch für andere TNFα-Blocker-Therapien belegt; gleichzeitig wurde festgestellt,
dass arbeitsunfähige AS-Patienten durch die Therapie eher wieder einen Arbeitsplatz
annehmen können [12]. Volkswirtschaftlich hat der Einfluss der Therapie auf die Erwerbsfähigkeit aufgrund
des frühen Krankheitsbeginns bei der AS eine besonders hohe Bedeutung.
Methoden und Modell
Wir entwickeln ein Modell zur Kosten-Nutzwert-Analyse verschiedener Therapieoptionen
bei der AS unter Berücksichtigung wichtiger Anforderungen: Einerseits soll das Modell
methodische Vorgaben des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen
(IQWiG) zur Kosten-Nutzwert-Analyse in Deutschland in größtmöglichem Umfang berücksichtigen
[13]. Andererseits sollen die Ergebnisse der Kosten-Nutzwert-Analyse international vergleichbar
sein und der klinische Nutzen der Therapien in Quality-Adjusted Life Years (QALYs)
erfasst werden.
Zur Anpassung des Modells an den klinischen Alltag zählt die Berücksichtigung entsprechender
gesetzlicher Vorgaben in Deutschland und der Empfehlungen deutscher und europäischer
Fachgesellschaften.
Das Modell wird als Individual Patient Sampling Modell auf Basis des Giessen Rheumatoid Arthritis Model in Microsoft Excel® implementiert [14]. Um die gesamte Breite möglicher klinischer Outcomes erfassen zu können und eine
Stabilität der Ergebnisse zu gewährleisten, simuliert das Modell 10 000 virtuelle
Patienten. Das Modell kann jeden Patienten maximal über seine gesamte Lebenszeit oder
über einen voreingestellten Zeitraum simulieren.
Auf Kostenseite werden sowohl direkte als auch indirekte Kosten in die Berechnung
mit eingeschlossen. Die direkten Kosten umfassen alle Arzneimittelkosten gemäß Roter
Liste 2017 [15] ([Tab. 1]). Weiterhin werden die Behandlungskosten berücksichtigt, zu deren Ermittlung der
Einheitliche Bewertungsmaßstab (EBM) herangezogen wird ([Tab. 2]). Im Modell werden die Kosten für das erste Quartal Q1 stets gesondert von den Kosten der Folgequartale Qn aufgelistet. Wegen der Diagnostik vor Therapiebeginn und der häufigeren Infliximab-Gabe
in Q1 sind die Kosten in Q1 höher als die Kosten in den Quartalen Qn.
Tab. 1 Medikamentenkosten.
|
Therapie
|
Wirkstoff / mg
|
P / Pkg
|
D / Pkg
|
P / D
|
Schema
|
|
NSAR
|
Ibuprofen 400 mg
|
4,79 €
|
100
|
0,05 €
|
täglich 1-1-1-1
|
|
Omeprazol 20 mg
|
5,67 €
|
14
|
0,41 €
|
täglich 1-0-0-0
|
|
Remicade®
|
Infliximab 100 mg
|
4.550,12 €
|
5
|
910,02 €
|
Woche 0, 2, 6, dann alle 8 Wochen je 4 D
|
|
Inflectra®
|
CT-P13 100 mg
|
3.506,19 €
|
5
|
701,24 €
|
Woche 0, 2, 6, dann alle 8 Wochen 4 D
|
P: Preis; Pkg: Packung; D: Dosis
Tab. 2 Kostenstellen nach Einheitlichem Bewertungsmaßstab.
|
EBM-Nummer
|
Bezeichnung
|
Betrag
|
|
01321
|
Grundpauschale für Ärzte, Institute und Krankenhäuser
|
16,59 €
|
|
13700
|
Zusatzpauschale Behandlung Indikationsbezogen
|
19,93 €
|
|
02101
|
Infusion
|
16,38 €
|
|
13701
|
Zusatzpauschale Rheumatologische Funktionsdiagnostik bzw. rheumatologisches Assessment
mittels Untersuchungsinventaren
|
16,80 €
|
|
40144
|
Kostenpauschale für fotokopierte oder EDV-technische reproduzierte Befundmitteilungen,
Berichte, Arztbriefe und andere patientenbezogene Unterlagen
|
0,13 €
|
|
40120
|
Kostenpauschale für die Versendung bzw. den Transport von Briefen, Szintigrammen und/oder
schriftlichen Unterlagen, Kostenpauschale für Telefax
|
0,55 €
|
|
34220
|
Röntgenaufnahmen des knöchernen Thorax und/oder seiner Teile
|
9,91 €
|
|
32823
|
Quantitative Bestimmung der Hepatitis B-Virus-DNA oder Hepatitis C-Virus-RNA vor oder
während der antiviralen Therapie mit Interferon und/oder Nukleosidanaloga
|
89,50 €
|
|
32764
|
Differenzierung von Tuberkulosebakterien
|
28,40 €
|
|
32461
|
Rheumafaktor (RF)
|
4,20 €
|
EBM: Einheitlicher Bewertungsmaßstab
Indirekte Kosten müssen in Abhängigkeit von der Krankheitsdauer bestimmt werden. Generell
scheiden AS-Patienten nach langer Krankheitsdauer seltener als Patienten mit anderen
entzündlich-rheumatischen Krankheiten aus dem Erwerbsleben aus [16]. Hierzu wurden publizierte Daten aus der Kerndokumentation Deutscher Rheumazentren
verwendet [16]. Berechnet sind die Kosten nach Humankapitalansatz (Human Capital Approach, HCA).
Die gesamten indirekten Kosten sind die Kosten aus Arbeitsunfähigkeit (AU) und Erwerbsminderung
(EM) ([Tab. 3]). Arzneimittelrabatte und Steuern gehen gesondert in alle Berechnungen mit ein,
um eine internationale Vergleichbarkeit unserer Ergebnisse zu ermöglichen.
Tab. 3 Indirekte Kosten nach Krankheitsdauer gemäß Mau et al. [16].
|
Krankheitsdauer
|
<5 Jahre
|
5–10 Jahre
|
>10 Jahre
|
|
AU
|
3.103,00 €
|
2.075,00 €
|
2.131,00 €
|
|
EM-Rente HCA
|
3.444,00 €
|
4.064,00 €
|
9.530,00 €
|
|
Gesamt(AU+EM) HCA
|
6.547,00 €
|
6.139,00 €
|
11.661,00 €
|
AU: Arbeitsunfähigkeit; EM: Erwerbsminderung; HCA: Human-Capital-Approach / Humankapitalansatz
Zu den Patientencharakteristika im Basecase zählen ein mittleres Alter von 25,1 (SD=8,5)
Jahren bei erstem Auftreten der Symptome und ein mittleres Alter bei Diagnosestellung
von 33,8 (SD=9,5) Jahren. Im Basecase wird eine TNF-Blockertherapie mit einer Latenzzeit
von 8,8 Jahren (SD=7,6 Jahren) plus 0,25 Jahren begonnen [17]. Letzterer Zeitraum entspricht einer 3-monatigen Volldosisbehandlung mit NSAR vor
Beginn der TNF-Blockertherapie, was von der ASAS empfohlen wird. 20,83 % der Patienten
sind weiblich [18]. Funktioneller Status und Wirksamkeit der Therapie wurde gemäß der Resultate der
PLANETAS-Studie nach 54 Wochen bestimmt; auch die Zeit bis zur Umstellung von Remicade
oder Inflectra auf NSAR wird anhand dieser Studie modelliert [19]. Bei Versagen der Biologikatherapie geht unser Modell von einer dauerhaften Weiterbehandlung
mit NSAR aus, ein kompletter Therapieabbruch ist nicht vorgesehen.
Jeder einzelne Patient beginnt mit seinen spezifischen Charakteristika, die ihm abhängig
vom Therapiealgorithmus des simulierten Therapiearmes zugeteilt werden. Es wurde hierbei
auf die oben genannten publizierten Daten zurückgegriffen und die Zuteilung für jeden
Patienten anhand des Mittelwerts und der Standardabweichung individuell festgelegt.
Die Verteilung auf die Therapiearme erfolgt zufällig und nicht anhand von spezifischen
Charakteristika. Das implementierte Modell kann bis zu 4 Therapiearme gleichzeitig
simulieren, um einen schnellen Vergleich von verschiedenen Therapieoptionen zu ermöglichen.
Für den Vergleich Remicade® und Inflectra® sind nur die Therapiearme 1 und 2 belegt, die anderen Therapiearme bleiben leer.
Die Mechanismen des Individual Patient Sampling Modells sind in [Abb. 1] dargestellt.
Abb. 1 Individual Patient Sampling Modell
Bei chronischen Erkrankungen wie der AS ist es unwahrscheinlich, dass ein Patient
bis zum Tod bei der selben Therapievariante bleibt. Im Gegenteil verlangen entzündlich-rheumatische
Erkrankungen häufig einen Therapiewechsel aufgrund von unerwünschten Nebenwirkungen,
Nichtansprechen auf Therapie oder Wirkungsverlust. Um keine Verzerrung der Ergebnisse
zu erzeugen und die Kosten- und Nutzwert-Effekte den einzelnen Therapieoptionen klar
zuordnen zu können, wird im Modell auf einen Wechsel auf ein alternatives Biologikum
verzichtet und die Patienten werden auf NSAR umgestellt. Diese starke Vereinfachung
führt dazu, dass die von uns berichteten Kosten nicht mit den in der Realität entstehenden
Gesamtkosten zu vergleichen sind, da in der klinischen Praxis zumeist eine Therapieumstellung
durchgeführt wird. Die Aussagefähigkeit der absoluten Ergebnisse unseres Vergleichs
ist entsprechend eingeschränkt.
Um den Therapieerfolg jedes Patienten zu evaluieren, wird sein funktioneller Status
aufgezeichnet. Hierzu wird sein Bath-Ankylosing-Spondylitis-Functional-Index (BASFI)
in halbjährlichen Abständen evaluiert, was der klinischen Praxis entspricht. Der in
den beiden Therapiearmen erzielte BASFI-Score wird mit der natürlichen Krankheitsprogression
ohne Therapie mit einer jährlichen BASFI-Verschlechterung von 0,126 verglichen. Die
Wahrscheinlichkeit des Versterbens eines Patienten wird gemäß Sterbetafeln des Statistischen
Bundesamtes berechnet [20]. Allerdings zeigen sich Unterschiede bei der Mortalitätsrate von AS-Patienten im
Vergleich zur Gesamtbevölkerung. Das Modell rechnet mit einer um den Faktor 1,5 gesteigerten
Mortalität für AS-Patienten [21]. In einer weiteren Sensitivitätsanalyse wird der Faktor 1,61 verwendet, der sich
ebenfalls in der Literatur findet [22].
Der Behandlungserfolg bei der AS lässt sich wie bei anderen entzündlich-rheumatischen
Erkrankungen allerdings nicht nur in gewonnenen zusätzlichen Lebensjahren ausdrücken,
sondern auch in gewonnener Lebensqualität (quality of life, QOL). Um gewonnene Lebenszeit
und Lebensqualität in einem Nutzenmaß kombinieren zu können, greift das Modell auf
die in der Gesundheitsökonomie international verbreiteten QALYs zurück. Unser Modell
konvertiert die BASFI-Veränderungen jedes einzelnen Patienten in QALYs mit folgender
Umrechnungsfunktion:
Utility=0,9997−0,0058×BASFI
Diese fand bereits in einer Kosten-Nutzwert-Analyse zur AS in England Anwendung [23]. Das Modell simuliert jeden der 10 000 virtuellen Patienten individuell. Bei Versterben
des Patienten werden die gewonnenen QALYs und die entstandenen direkten und indirekten
Kosten protokolliert und die Simulation des nächsten Patienten begonnen.
Ergebnisse und Sensitivitätsanalysen
Ergebnisse und Sensitivitätsanalysen
Über ihre gesamte Lebenszeit erzielen Patienten im Therapiealgorithmus NSAR-Remicade® durchschnittlich 4,61 QALYs. Im Arm NSAR-Inflectra® wird ein Gewinn von 4,86 QALYs erreicht. Die durchschnittlichen direkten Kosten pro
Patient über dessen Lebenszeit belaufen sich im Remicade®-Therapiearm auf 116.205,17 € inkl. MwSt und Zwangsrabatt. Sie sind höher als die
Kosten im Inflectra®-Therapiearm mit 92.631,62 €. Exklusive MwSt und Zwangsrabatt lassen sich als direkte
Kosten im Remicade®-Therapiearm 96.407,67 €, im Inflectra®-Therapiearm 77.194,65 € ermitteln. Die indirekten Kosten betragen 440.972,54 € für
Remicade® und 439.314,28 € für Inflectra®. Daraus errechnen sich als Gesamtkosten 557.177,71 € für die Remicade®-Behandlung inkl. MwSt und Zwangsrabatten. Die Inflectra®-Therapie senkt die Gesamtkosten auf 531.945,90 €. Ohne MwSt und Zwangsrabatte lassen
sich als Gesamtkosten 537.380,21 € für Remicade® und 516.508,93 € für Inflectra® errechnen.
Die in der Gesundheitsökonomie international gebräuchlichen Incremental Cost-Utility Ratios sind bei der Therapie mit Inflectra® negativ im Vergleich zur Remicade®-Therapie. Dies bedeutet, dass mehr QALYs bei geringeren Kosten erzielt werden können.
Eine Übersicht der Ergebnisse des Basecase-Szenarios gibt [Tab. 4].
Tab. 4 Ergebnisse des Basecase.
|
Remicade®
|
Inflectra®
|
|
Behandlungsdauer
|
42,35 Jahre
|
42,20 Jahre
|
|
Erzielte QALYs
|
4,61
|
4,86
|
|
Direkte Kosten
|
|
|
|
iMwSt iRab
|
116.205,17 €
|
92.631,62 €
|
|
eMwSt iRab
|
103.730,06 €
|
82.897,95 €
|
|
eMwSt eRab
|
96.407,67 €
|
77.194,65 €
|
|
iMwSt eRab
|
114.278,51 €
|
91.113,99 €
|
|
Indirekte Kosten
|
440.972,54 €
|
439.314,28 €
|
|
Gesamtkosten
|
|
|
|
iMwSt iRab
|
557.177,71 €
|
531.945,90 €
|
|
eMwSt iRab
|
544.702,60 €
|
522.212,23 €
|
|
eMwSt eRab
|
537.380,21 €
|
516.508,93 €
|
|
iMwSt eRab
|
555.251,05 €
|
530.428,27 €
|
iMwSt: inklusive Mehrwertsteuer; eMwSt: exklusive Mehrwertsteuer; iRab: inklusive
Zwangsrabatt; eRab: exklusive Zwangsrabatt
In den Sensitivitätsanalysen wird die Robustheit der Ergebnisse untersucht. Zunächst
wird eine Verringerung der BASFI-Progression auf 0,07 bei keiner Therapie und unter
NSAR-Therapie angenommen [24]. Als nächstes werden die Auswirkungen einer Erhöhung der Mortalität auf den Faktor
1,61 geprüft [22]. Eine weitere Untersuchung betrachtet eine vom Basecase abweichende Dauer der Zeit
bis zur Diagnosestellung. Hierfür werden 6,25 (SD=4,76) Jahre für die Zeit vom Auftreten
erster Symptome bis Therapiebeginn mit Biologika angenommen [25]. Auch ein Therapiebeginn nach 1,00 (SD=0) Jahren wird untersucht. Dies ist in der
klinischen Praxis unrealistisch, prüft aber die Robustheit des Basecase-Szenarios.
In der nächsten Sensitivitätsanalyse wird die Auswirkung einer Inflationsrate von
3 % auf indirekte Kosten gemäß [Tab. 3] überprüft. In den letzten beiden Sensitivitätsanalysen wird das Modell auf eine
Dauer von 5 bzw. 10 Jahren begrenzt.
Die größte Veränderung zeigt sich bei Begrenzung der Behandlungsdauer. Bei einer maximalen
Behandlungsdauer von 10 Jahren sinken die direkten Kosten um 60.577,91 € (−62,84 %)
für Remicade® und um 48.993,87 € (−63,47 %) für Inflectra® exklusive MwSt und Rabatt. Die Gesamtkosten verändern sich um −438.919,69 € für Remicade® und −425.734,50 € für Inflectra® exklusive MwSt und Rabatt. Prozentual ist die Kostensenkung auch hier bei beiden
Therapiearmen ähnlich (−81,68 % und −82,43 %). Neben der Veränderung auf der Kostenseite
verringern sich auch die erzielten QALYs erheblich auf 0,41 (−91,01 %) mit Remicade® und 0,43 (−91,19 %) mit Inflectra®.
Noch deutlicher werden die Veränderungen bei Begrenzung der Behandlungsdauer auf 5
Jahre: Die direkten Kosten sinken exklusive MwSt und Rabatt um −84,01 % für Remicade®, −84,21 % für Inflectra®; die Gesamtkosten sogar um −91,11 % bei Remicade® und −91,36 % bei Inflectra®. Der QALY-Zugewinn verringert sich um −97,61 % bzw. −97,67 % und beträgt lediglich
je 0,11 QALYs für beide Arzneimittel.
Ein großer Kostenanstieg kann beobachtet werden, wenn man die Annahme trifft, dass
die indirekten Kosten aus dem Jahr 2002 [16] mit einer Inflationsrate von 3 % angestiegen sind: Die Gesamtkosten steigen exklusive
MwSt und Rabatt um 45,64 % (absolut 245.236,41 €) für Remicade® und um 48,43 % (absolut 250.121,23 €) für Inflectra®. In den weiteren Simulationen sind moderate Veränderungen sichtbar. Bei Verringerung
der BASFI-Progression auf 0,07 pro Jahr verringern sich die QALYs auf 4,07 für Remicade® (−11,77 %) und 4,43 für Inflectra® (−8,85 %). Auf Kostenseite sind sowohl bei direkten Kosten (−0,45 % und 1,05 % exklusive
MwSt und Rabatt) als auch bei Gesamtkosten (−0,37 % und 1,05 % exklusive MwSt und
Rabatt) nur marginale Änderungen sichtbar. Geringfügig sind die Änderungen auch bei
Erhöhung der Mortalitätsrate der Patienten auf 1,61. Sowohl bei direkten Kosten (−0,05
% und 0,63 % exklusive MwSt und Rabatt), Gesamtkosten (−1,29 % und −0,69 % exklusive
MwSt und Rabatt) als auch bei den QALYS (−1,95 % und 0,41 %) sind die Veränderungen
minimal.
Bei Beginn der NSAR-Behandlung nach 6,25 (SD=4,76) Jahren sind die Kostenänderungen
ebenfalls nur minimal. Die direkten Kosten verändern sich exklusive MwSt und Rabatt
um 1,29 % (absolut 1.248,00 €) für Remicade® und 1,77 % (absolut 1.368,70 €) für Inflectra®; die Gesamtkosten verändern sich um −0,25 % (absolut −1.352,68 €) und um 0,25 % (absolut
1.281,35 €). Die Veränderung an QALYs ist hingegen für beide Arzneimittel ähnlich.
Remicade® steigert den Zugewinn um 10,23 %, Inflectra® um 10,94 %. Noch deutlicher werden die Veränderungen bei Begrenzung der NSAR-Therapie
auf 1,00 Jahre für alle Patienten. Dies steigert den Zugewinn an QALYs mit 5,86 für
Remicade® um 27,10 % und mit 6,18 für Inflectra® um 27,15 %. Die Kosten bleiben hingegen auch hier stabil mit geringfügigen Änderungen
in direkten Kosten von 2,76 % (2.664,92 €) und 2,94 % (2.266,36 €) exklusive MwSt
und Rabatt für Remicade® und Inflectra®. Entsprechend unbeträchtlich fällt die Veränderung der Gesamtkosten aus mit −0,62
% (−3.314,79 €) für Remicade® bzw. −0,35 % (−1.782,70 €) für Inflectra® exklusive MwSt und Rabatt. Eine Übersicht über alle Ergebnisse der Sensitivitätsanalysen
und den Vergleich zum Basecase gibt [Tab. 5].
Tab. 5 Ergebnisse des Basecase und der Sensitivitätsanalysen (Δ: bezieht sich auf das BASCASE-Szenario, iMwSt=inklusive Mehrwertsteuer, eMwSt=exklusive
Mehrwertsteuer, iRab=inklusive Zwangsrabatt, eRab=exklusive Zwangsrabatt, C=Kosten)
|
SIMULATION
|
Basecase
|
BASFI-Veränderung=0,07 / a
|
Mortalität=1,61
|
NSAR-Behandlung=6,25 a; SD=4,76
|
|
ARM
|
Remicade®
|
Inflectra®
|
Remicade®
|
Inflectra®
|
Remicade®
|
Inflectra®
|
Remicade®
|
Inflectra®
|
|
iMwSt iRab
|
116.205,17 €
|
92.631,62 €
|
115.670,09 €
|
93.630,94 €
|
116.169,97 €
|
93.280,49 €
|
117.736,14 €
|
94.329,50 €
|
|
eMwSt iRab
|
103.730,06 €
|
82.897,95 €
|
103.263,63 €
|
83.768,27 €
|
103.690,19 €
|
83.435,37 €
|
105.086,78 €
|
84.381,48 €
|
|
eMwSt eRab
|
96.407,67 €
|
77.194,65 €
|
95.975,08 €
|
78.004,30 €
|
96.361,08 €
|
77.684,62 €
|
97.655,67 €
|
78.563,35 €
|
|
iMwSt eRab
|
114.278,51 €
|
91.113,99 €
|
113.763,32 €
|
92.071,71 €
|
114.248,33 €
|
91.719,75 €
|
115.791,85 €
|
92.762,94 €
|
|
CIndirekt
|
440.972,54 €
|
439.314,28 €
|
439.422,01 €
|
443.938,84 €
|
434.106,30 €
|
435.285,36 €
|
438.371,86 €
|
439.226,93 €
|
|
CGesamt
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
iMwSt iRab
|
557.177,71 €
|
531.945,90 €
|
555.092,11 €
|
537.569,78 €
|
550.276,27 €
|
528.565,85 €
|
556.108,00 €
|
533.556,43 €
|
|
eMwSt iRab
|
544.702,60 €
|
522.212,23 €
|
542.685,64 €
|
527.707,12 €
|
537.796,48 €
|
518.720,73 €
|
543.458,64 €
|
523.608,42 €
|
|
eMwSt eRab
|
537.380,21 €
|
516.508,93 €
|
535.397,10 €
|
521.943,14 €
|
530.467,37 €
|
512.969,99 €
|
536.027,53 €
|
517.790,28 €
|
|
iMwSt eRab
|
555.251,05 €
|
530.428,27 €
|
553.185,33 €
|
536.010,55 €
|
548.354,62 €
|
527.005,11 €
|
554.163,71 €
|
531.989,87 €
|
|
ΔCDirekt
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
iMwSt iRab
|
|
|
−535,08 €
|
999,32 €
|
−35,20 €
|
648,87 €
|
1.530,97 €
|
1.697,88 €
|
|
eMwSt eRab
|
|
|
−432,59 €
|
809,65 €
|
−46,59 €
|
489,97 €
|
1.248,00 €
|
1.368,70 €
|
|
ΔCGesamt
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
iMwSt iRab
|
|
|
−2.085,60 €
|
5.623,88 €
|
−6.901,44 €
|
−3.380,05 €
|
−1.069,71 €
|
1.610,53 €
|
|
eMwSt eRab
|
|
|
−1.983,11 €
|
5.434,21 €
|
−6.912,84 €
|
−3.538,94 €
|
−1.352,68 €
|
1.281,35 €
|
|
ΔCDirekt [%]
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
iMwSt iRab
|
|
|
−0,46%
|
1,08%
|
−0,03%
|
0,70%
|
1,32%
|
1,83%
|
|
eMwSt eRab
|
|
|
−0,45%
|
1,05%
|
−0,05%
|
0,63%
|
1,29%
|
1,77%
|
|
ΔCGesamt [%]
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
iMwSt iRab
|
|
|
−0,37%
|
1,06%
|
−1,24%
|
−0,64%
|
−0,19%
|
0,30%
|
|
eMwSt eRab
|
|
|
−0,37%
|
1,05%
|
−1,29%
|
−0,69%
|
−0,25%
|
0,25%
|
|
QALYS
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
QALYs Gesamt
|
4,61
|
4,86
|
4,07
|
4,43
|
4,52
|
4,88
|
5,08
|
5,39
|
|
ΔQALYs
|
|
|
−0,54
|
−0,43
|
−0,09
|
0,02
|
0,47
|
0,53
|
|
ΔQALYs [%]
|
|
|
−11,77%
|
−8,85%
|
−1,95%
|
0,41%
|
10,23%
|
10,94%
|
|
ΔCDirekt
|
|
iMwSt iRab
|
119.495,35 €
|
95.437,02 €
|
115.149,52 €
|
92.733,20 €
|
42.785,41 €
|
33.565,06 €
|
18.129,20 €
|
14.293,36 €
|
|
eMwSt iRab
|
106.627,88 €
|
85.360,42 €
|
102.846,20 €
|
82.996,77 €
|
38.654,22 €
|
30.381,47 €
|
16.620,09 €
|
13.118,76 €
|
|
eMwSt eRab
|
99.072,59 €
|
79.461,01 €
|
95.592,37 €
|
77.290,39 €
|
35.829,76 €
|
28.200,78 €
|
15.418,36 €
|
12.189,68 €
|
|
iMwSt eRab
|
117.511,82 €
|
93.858,97 €
|
113.295,89 €
|
91.217,25 €
|
42.723,08 €
|
33.522,94 €
|
18.351,28 €
|
14.457,18 €
|
|
CIndirekt
|
434.992,82 €
|
435.265,22 €
|
687.024,25 €
|
689.339,77 €
|
62.630,76 €
|
62.573,65 €
|
32.367,87 €
|
32.430,87 €
|
|
CGesamt
|
|
iMwSt iRab
|
554.488,17 €
|
530.702,24 €
|
802.173,77 €
|
782.072,97 €
|
105.416,17 €
|
96.138,71 €
|
50.497,07 €
|
46.724,23 €
|
|
eMwSt iRab
|
541.620,70 €
|
520.625,64 €
|
789.870,45 €
|
772.336,55 €
|
101.284,98 €
|
92.955,13 €
|
48.987,97 €
|
45.549,63 €
|
|
eMwSt eRab
|
534.065,42 €
|
514.726,23 €
|
782.616,62 €
|
766.630,16 €
|
98.460,52 €
|
90.774,43 €
|
47.786,23 €
|
44.620,54 €
|
|
iMwSt eRab
|
552.504,65 €
|
529.124,19 €
|
800.320,14 €
|
780.557,03 €
|
105.353,84 €
|
96.096,59 €
|
50.719,15 €
|
46.888,05 €
|
|
ΔCDirekt
|
|
iMwSt iRab
|
3.290,18 €
|
2.805,40 €
|
−1.055,65 €
|
101,58 €
|
−73.419,76 €
|
−59.066,56 €
|
−98.075,97 €
|
−78.338,26 €
|
|
eMwSt eRab
|
2.664,92 €
|
2.266,36 €
|
−815,30 €
|
95,74 €
|
−60.577,91 €
|
−48.993,87 €
|
−80.989,31 €
|
−65.004,97 €
|
|
ΔCGesamt
|
|
iMwSt iRab
|
−2.689,54 €
|
−1.243,66 €
|
244.996,06 €
|
250.127,07 €
|
−451.761,54 €
|
−435.807,19 €
|
−506.680,64 €
|
−485.221,67 €
|
|
eMwSt eRab
|
−3.314,79 €
|
−1.782,70 €
|
245.236,41 €
|
250.121,23 €
|
−438.919,69 €
|
−425.734,50 €
|
−489.593,98 €
|
−471.888,39 €
|
|
ΔCDirekt [%]
|
|
iMwSt iRab
|
2,83%
|
3,03%
|
−0,91%
|
0,11%
|
−63,18%
|
−63,77%
|
−84,40%
|
−84,57%
|
|
eMwSt eRab
|
2,76%
|
2,94%
|
−0,85%
|
0,12%
|
−62,84%
|
−63,47%
|
−84,01%
|
−84,21%
|
|
ΔCGesamt [%]
|
|
iMwSt iRab
|
−0,48%
|
−0,23%
|
43,97%
|
47,02%
|
−81,08%
|
−81,93%
|
−90,94%
|
−91,22%
|
|
eMwSt eRab
|
−0,62%
|
−0,35%
|
45,64%
|
48,43%
|
−81,68%
|
−82,43%
|
−91,11%
|
−91,36%
|
|
QALYS
|
|
QALYs Gesamt
|
5,86
|
6,18
|
4,62
|
4,87
|
0,41
|
0,43
|
0,11
|
0,11
|
|
ΔQALYs
|
1,25
|
1,32
|
0,01
|
0,01
|
−4,20
|
−4,43
|
−4,50
|
−4,75
|
|
ΔQALYs [%]
|
27,10%
|
27,15%
|
0,24%
|
0,28%
|
−91,01%
|
−91,19%
|
−97,61%
|
−97,67%
|
Diskussion
Da Biosimilars für TNFα-Blocker erst seit wenigen Jahren auf dem Markt sind, konzentriert
sich die bisherige wissenschaftliche Diskussion auf die Analyse des Kosten-Nutzwert-Verhältnisses
einzelner Biologika, Biologika gegenüber Basistherapeutika oder Biologika untereinander
[26]
[27]
[28].
Infliximab-Originator- und -Biosimilar-Präparate erzielten 2015 in der Gesetzlichen
Krankenversicherung einen Umsatz von 231,77 Mio. € [2]. Das in Microsoft Excel® implementierte Individual Patient Sampling Modell zeigt das Einsparungspotential
durch Inflectra® über die Lebenszeit von AS-Patienten in der deutschen Gesetzlichen Krankenversicherung.
Durchschnittlich sinken mit Inflectra® die direkten Kosten um −19.213,02 € (exklusive MwSt und Rabatt) im Vergleich zu Remicade® pro Patient über dessen Lebenszeit.
Die Zuverlässigkeit unserer Ergebnisse würde durch umfangreichere klinische Vergleichsstudien
der Wirksamkeit von Biosimilars mit Originator-Biologikum gewinnen. Zum Zeitpunkt
der Durchführung unserer Kosten-Nutzwert-Analyse lieferten für Infliximab-Biosimilars
einzig die 54-Wochen-Resultate der PLANETAS-Studie geeignete Daten zur Simulation
der Krankheitsverläufe der virtuellen Patienten in unserem Modell. Dabei wies die
PLANETAS-Studie leichte, rechnerische Vorteile in der Effektivität der Biosimilars
auf, was zu einer rechnerisch geringfügig erhöhten Zahl gewonnener QALYs gegenüber
Originator-Biologikum Remicade® in unserem Modell führte. Ein größerer Studienpool zum Vergleich von Remicade® mit Biosimilars wäre wünschenswert.
Für die AS gibt es noch keine Daten aus Patientenregistern wie dem RABBIT (Rheumatoide
Arthritis: Beobachtung der Biologika-Therapie) für die RA. Ende 2016 wurde das RABBIT-SpA
vom Deutschen Rheuma-Forschungszentrum Berlin initiiert. Damit sind für Deutschland
wichtige Daten aus dem Versorgungsalltag für zukünftige Kosten-Nutzwert-Analysen zu
erwarten.
Für zukünftige Anwendungen des entwickelten Modells wäre eine Differenzierung der
indirekten Kosten nach Funktionsstatus wünschenswert. Die aktuell verfügbaren Daten,
die nur nach der Krankheitsdauer differenzieren, können die Ersparnisse aufgrund einer
mit einer funktionierenden Therapie erhaltenen oder wieder erlangten Erwerbsfähigkeit
nicht abbilden.
Die hier berechneten direkten Kosten bilden die mit einer spezifischen Therapie assoziierten
Kosten über die Lebenszeit der simulierten Patienten ab, geben aber nicht die gesamten
direkten Kosten über die Lebenszeit wieder, die im klinischen Alltag nach einem möglichen
Wechsel auf ein weiteres Biologikum nach Wirkverlust eines Infliximab-Präparats entstehen
würden. Es ist jedoch in der klinischen Praxis unwahrscheinlich, dass ein Patient
bei derselben Therapievariante bleibt und keine weitere Therapie nach Auftreten unerwünschter
Nebenwirkungen, Nichtansprechen auf Therapie oder Wirkungsverlust initiiert wird.
Auf die Simulation eines solchen Wechsels wurde in unserem Modell verzichtet, um die
Kosten-Effekte den untersuchten Therapien ohne Verzerrung zuordnen zu können.
Schlussfolgerung
Gesundheitsökonomische Modelle können Kosten und Nutzen verschiedener Therapien über
die gesamte Lebenszeit von virtuellen Patienten simulieren und die gesamte Breite
möglicher Outcomes aufzeigen. Die Kosten-Nutzwert-Analyse für chronisch-entzündliche
Erkrankungen sollte auf einem Lebenszeitmodell beruhen, um die Reichweite der gesundheitsökonomischen
Auswirkungen adäquat erfassen zu können. Das im Rahmen unserer Analyse entwickelte,
gesundheitsökonomische Simulationsmodell für AS zeigt das Einsparungspotential durch
den Einsatz des Infliximab-Biosimilars Inflectra® im Vergleich zum Originator-Präparat Remicade®. Der Einsatz des Biosimilars führt bei 10 000 simulierten Patienten durchschnittlich
zu einer Senkung der direkten Kosten um 23.573,55 €. Zum internationalen Vergleich
der Ergebnisse ist es sinnvoll, die deutsche Mehrwertsteuer sowie Zwangsrabatte von
den Arzneimittelkosten abzuziehen. In diesem Fall beträgt die Ersparnis 19.213,02 €.
Die Zulassung weiterer Biosimilars für die ebenfalls umsatzstarken Wirkstoffe Adalimumab
und Etanercept hat das Potenzial, die direkten Kosten für entzündlich-rheumatische
Erkrankungen weiter zu senken. Klinische Studien müssen vor der gesundheitsökonomischen
Analyse die Vergleichbarkeit der Biosimilars in Wirkung und Nebenwirkungsprofil sicher
stellen.
