Diagnostik und Therapie der Muskeldystrophien

Abkürzungen

6MWT: 6 Minutes Walking Test

ACE: Angiotensin converting Enzyme

ARB: Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker

ACTH: adrenokortikotropes Hormon

AFO: Knöchel-Fuß-Orthese

AON: Antisense-Oligonucleotid

CGH: Comparative genomic Hybridization

CK: Kreatinkinase

DM1/DM2: myotone Dystrophie Typ 1/2

DMD: Duchenne-Muskeldystrophie

EMA: European Medicines Agency (Zulassungsbehörde)

EMG: Elektromyografie

FDA: Food and Drug Administration (der USA; Zulassungsbehörde)

FVC: forcierte exspiratorische Vitalkapazität

HMGCR: 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase

HPA: Hypophysenachse

ICF: International Classification of Function, Disability and Handicap

KMP: Kardiomyopathie

LGMD: Limb Girdle muscular Dystrophy (Gliedergürtelmuskeldystrophie; die nachfolgende Ziffer 1 steht für autosomal-dominant, 2 für autosomal-rezessiv)

MD: Muskeldystrophie

MEP: Maximal expiratory Pressure

MFM: Muscle Function Measure

MIP: Maximal inspiratory Pressure

MLPA: Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification

mRNA: Messenger-RNA

NLG: Nervenleitgeschwindigkeit

NSAA: North Star Ambulatory Assessment

PCF: Peak Cough Flow

pCO₂ : Kohlendioxidpartialdruck

petCO₂ : endexspiratorischer Kohlendioxidpartialdruck

ptcCO₂ : transkutaner Kohlenstoffdioxidpartialdruck

ROM: Range of Motion

SMA: spinale Muskelatrophie

S_pO₂ : pulsoxymetrisch gemessene Sauerstoffsättigung

VZV: Varicella-zoster-Virus
 

Einleitung

In diesem Beitrag werden die Fortschritte der Genetik, der rehabilitativen Betreuung und der Therapieforschung der Muskeldystrophien in aktueller Form dargestellt.

Als Muskeldystrophien (MD) wird eine Gruppe hereditärer, primärer Erkrankungen der Muskulatur bezeichnet, die histologisch durch typische Veränderungen mit Untergang von Muskelfasern, zelluläre Abräumprozesse, teilweise Regeneration, dann aber zunehmende Bindegewebevermehrung und Verfettung gekennzeichnet sind. Klinische Klassifikationskriterien innerhalb der Gruppe sind in der folgenden Übersicht zusammengefasst.

Durch den X-chromosomalen Erbgang und den Beginn im frühen Kindesalter konnten schon im 19. Jahrhundert die Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) und in der Mitte des 20. Jahrhunderts die später beginnende Becker-MD (BMD) von den übrigen, meist autosomal-rezessiv, selten dominant erblichen übrigen Gliedergürtel-MD abgegrenzt werden.

Im Jahr 1985 begannen mit der Aufdeckung der genetischen und molekularen Ursache der DMD die Ära und der Siegeszug der molekularen Genetik im Bereich der neuromuskulären Erkrankungen [1]. Es zeigte sich, dass Mutationen im Dystrophin-Gen auf Xp21 nicht nur für DMD, sondern – bei Erhalt des genetischen Leserasters – auch für die milder verlaufende BMD verantwortlich sind; beide werden seither auch als Dystrophinopathien zusammengefasst. Schrittweise gelang in den folgenden Jahrzehnten die genetische Aufklärung einer immer noch zunehmenden Zahl von Entitäten aus der Gruppe der Muskeldystrophien, aber auch anderer neuromuskulärer Syndrome ([Tab. 1]) [2] – [5].

Tab. 1 Genetische Klassifikation der Muskeldystrophien. Nach [2], [4], [5].

Krankheit	Gen	Protein	Manifestationsalter	Beginn, typische Befunde	CK-Erhöhung
Zur respiratorischen und Herzbeteiligung s. [Tab. 3]. Abkürzungen: MD = Muskeldystrophie; LGMD = Limb Girdle Muscular Dystrophy – die nachfolgende Ziffer 1 steht für autosomal-dominant, 2 für autosomal-rezessiv.
X-chromosomal gebundene erbliche Muskeldystrophien
Duchenne-MD	DMD	Dystrophin	Kleinkindalter	Hüfte, Wadenhypertrophie	sehr hoch
Becker-MD	DMD	Dystrophin	Schulkind- bis Erwachsenenalter	Hüfte, Kontrakturen	mäßig bis hoch
X-l Emery-Dreifuß-MD	EMD	Emerin	Jugend bis Erwachsenenalter	Ellenbogen-, Spitzfußkontrakturen	normal bis mäßig
autosomal-dominant erbliche Muskeldystrophien
LGMD1A	MYOT	Myotilin	Erwachsenenalter	distal, Dysarthrie, Asymmetrie	normal bis leicht
LGMD1B(AD-EMD)	LMNA	LaminA/C	Kindheit	Ellenbogen-, Spitzfuß-kontrakturen, Rigid Spine	normal bis leicht
LGMD1C	CAV3	Caveolin-3	Kindheit	Myokymien bei Perkussion	leicht bis mäßig
LGMD1D	DNAJB6	HSP-40 Homologue, Subfamily B, Number 6	Erwachsenenalter	distal	normal bis leicht
LGMD1E	DES	Desmin	Erwachsenenalter	distal	normal bis mäßig
LGMD1F	TNPO3	Transportin 3	Kindheit bis Erwachsenenalter	distal, Kontrakturen	normal bis mäßig
LGMD1G	HNRPDL	Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein D-like	Jugend bis Erwachsenenalter	Finger- und Zehenkontrakturen	normal bis mäßig
LGMD1H	3p23–p25	?	Erwachsenenalter, spät	Wadenhypertrophie	normal bis mäßig
LGMD1I	CAPN3 (dominante Mutation)	Calpain3	Erwachsenenalter	milder als LGMD2A
Autosomal-rezessiv erbliche Muskeldystrophien
LGMD2A	CAPN3	Calpain-3	Kindheit bis Jugend	Kontrakturen, Scapula alata, Asymmetrie	hoch
LGMD2B	DYSF	Dysferlin	Jugend bis Erwachsenenalter, früh	distal, Schmerzen, entzündliche Infiltrate	sehr hoch
LGMD2C-F	SGCG, SGCA, SGCB, SGCD	gamma-, alpha-, beta-, delta-Sarkoglykan	Kindheit	DMD-ähnlich	sehr hoch
LGMD2G	TCAP	Telethonin	Jugend	distal	erhöht
LGMD2H	TRIM32	Tripartite Motif-containing 32	Erwachsenenalter		erhöht
LGMD2I	FKRP	Fukutin-related Protein	ab Kindheit	Zwerchfellschwäche, Muskelhypertrophie	stark erhöht
LGMD2J	TTN	Titin	ab Kindheit	distal	normal bis erhöht
LGMD2K	POMT1	Protein-O-mannosyl transferase 1	Kindheit	Mikrozephalie, ZNS-Fehlbildungen	stark erhöht
LGMD2L	ANO5	Anoctamin 5	Jugend bis Erwachsenenalter	distal, asymmetrisch	stark erhöht
LGMD2M	FKTN	Fukutin	Kindheit	Lernstörungen, Muskelhypertrophie	stark erhöht
LGMD2N	POMT2	Protein-O-Mannosyl Transferase 2	ab Kindheit	Lernstörungen, Muskelhypertrophie	stark erhöht
LGMD2O	POMGNT1	O-linked Mannose β1,2-N-Acetylglucosaminyl-Transferase	ab Kindheit	Lernstörungen, Muskelhypertrophie	stark erhöht
LGMD2P	DAG1	Dystroglycan 1	Kindheit	Lernstörungen, Muskelhypertrophie, Kontrakturen	stark erhöht
LGMD2Q	PLEC	Plectin	Kindheit	distal	stark erhöht
LGMD2R	DES	Desmin	Jugend	faziale Schwäche	normal
LGMD2S	TRAPPC11	Trafficking Protein Particle Complex 11	Kindheit	ZNS-Beteiligung, Bewegungsstörungen, Alakrimie, Katarakt	stark erhöht
LGMD2T	GMPPB	GDP-Mannose Pyrophosphorylase B	ab Kindheit	ZNS-Beteiligung, Myasthenie, Katarakt	stark erhöht
LGMD2U	ISPD	Isoprenoid Synthase Domain containing	Kindheit	ZNS-Beteiligung, Wadenhypertrophie	stark erhöht
LGMD2V	GAA	Acid alpha-Glucosidase Preprotein	Erwachsenenalter, spät	adulte Pompe-Erkrankung	normal bis mäßig erhöht
LGMD2W	LIMS2	LIM and senescent Cell Antigen-like Domains 2	Kindheit	Wadenhypertrophie, dreieckige Zunge	erhöht
LGMD2X	BVES	Blood Vessel epicardial Substance	Erwachsenenalter		erhöht
LGMD2Y	TOR1AIP1	Lamina-associated Polypeptide 1B (LAP 1B)	ab Kindheit	Kontrakturen, rigid Spine	normal
LGMD2-LAMA2	LAMA2	Laminin alpha2	ab Kindheit	subklinische ZNS-Beteiligung, Polyneuropathie	leicht erhöht

Erwartungsgemäß haben diese genetischen Befunde die Klassifikation und die Diagnostik der neuromuskulären Erkrankungen, insbesondere auch der Muskeldystrophien, revolutioniert. Durch die Kenntnis der Gene und Genprodukte wurde aber auch das Verständnis der molekularen Physiologie der Muskeln entscheidend gefördert. Natürliche und durch Gentransfer erzeugte Tiermodelle ermöglichen heute ein direktes Studium der Pathophysiologie der Erkrankungen und die Entwicklung und präklinische Erprobung gen- und pathophysiologieorientierter Therapieansätze [6].

Parallel hierzu verliefen die Entwicklung der klinischen Biometrie als Basis valider klinischer Studien, das politische und wirtschaftliche Erstarken nationaler und internationaler Interessengruppen Betroffener und ein zunehmendes Interesse der Gesundheitspolitik und pharmazeutischen Industrie auch an seltenen Krankheiten. Koordiniert durch nationale und internationale Netzwerke aller interessierten Gruppen (MD-Net Deutschland, AFM Frankreich, Telethon Italien, MDA USA, TREAT-NMD Allianz Europa und weltweit, und viele andere) führte dies zu einer erheblichen Zunahme präklinischer und klinischer Therapiestudien, von denen die ersten bereits – wenn auch vorerst meist nur mäßig ausgeprägte – Therapieeffekte belegen konnten [7].

Galten die Muskeldystrophien früher als nicht behandelbares Schicksal, so wuchs seit den 1980er-Jahren unter dem Einfluss der International Classification of Function, Disability and Handicap (ICF) das Interesse an einer Verbesserung von Funktion und Lebensqualität auch bei Menschen mit nicht heilbaren Erkrankungen [8]. Dem begegnete der Bedarf der entstehenden klinischen Studien nach validen Funktions- und Zielkriterien sowie nach vergleichbaren Standards der Grundversorgung zwischen den randomisierten Therapiearmen. In internationaler Zusammenarbeit zahlreicher Autoren und Disziplinen wurden erstmals 2010 „Standards of Care“ für die Duchenne-MD publiziert, die jüngst neu aufgelegt und erweitert wurden [9], [10], [11], [12], [13].

Bereits die konsequente Anwendung dieser Standards verbesserte nicht nur die Lebensqualität, sondern auch die Lebenserwartung der Patienten entscheidend, sodass die DMD heute nicht mehr nur als pädiatrische Erkrankung mit Versterben in der frühen Adoleszenz zu betrachten ist. Viele Betroffene erreichen jetzt ein Alter von 30 – 40 Jahren und mehr und erfordern damit eine adäquate Versorgung auch im Bereich der Disziplinen für Erwachsene [14].

Diagnose und Differenzialdiagnose

Klinisches Erscheinungsbild

Tipp

Die erste diagnostische Hypothese orientiert sich am klinischen Bild, dem Geschlecht und Alter des Patienten und am Wissen über die Häufigkeit, mit der mit einer bestimmten Diagnose bei der vorliegenden Konstellation zu rechnen ist ([Tab. 2]).

Tab. 2 Inzidenz und Manifestationsalter verschiedener neuromuskulärer Erkrankungen. Nach [2], [4].

Erkrankung	Inzidenz × 10−5	Manifestationsalter
Dystrophinopathien:
Duchenne-Muskeldystrophie	10,0 – 19,0	3 – 6 Jahre
Becker-Muskeldystrophie	1,7 – 4,5	6 – 30 Jahre
Charcot-Marie-Tooth-Gruppe	13,6	6 Jahre bis Erwachsenenalter
spinale Muskelatrophien	12,0	0 – 5 Jahre
kongenitale Muskeldystrophien und Strukturmyopathien	7,5	0 – 5 Jahre
myotone Dystrophie	5,0	(0–) > 10 Jahre
mitochondriale und metabolische Myopathien	4,2	0 Jahre bis Erwachsenenalter
fazio-skapulo-humerale MD	0,8	12 – 30 Jahre
Gliedergürtelmuskeldystrophien	0,8 – 2,3 (in Europa am häufigsten: LGMD2A, -B, -I, -L, bei Kindern auch C – F)	6 Jahre bis Erwachsenenalter (s. a. [Tab. 1])
kongenitale Myasthenien	0,6	0 Jahre bis Erwachsenenalter

Muskeldystrophie Duchenne

Merke

Im Kindesalter ist die Muskeldystrophie Duchenne die mit großem Abstand häufigste und leider auch am frühesten beginnende und schwersten verlaufende Erkrankung, mit Beginn an der Muskulatur des Beckengürtels. Aufgrund des X-gebundenen Erbganges sind mit sehr wenigen Ausnahmen (X0-Turner-Syndrom, Konduktorinnen mit stark asymmetrischer X-Inaktivierung) nur Jungen betroffen.

Die Jungen fallen häufig bereits sehr früh und unspezifisch durch mangelnde motorische Koordination und verzögerte Sprachentwicklung auf (s. a. [Fallbeispiel 1]). Mit dem 2. – 5. Lebensjahr werden die typischen muskulären Symptome erkennbar: Hypertrophie und Verfestigung der Waden, Schwierigkeiten beim Aufrichten vom Boden und Treppensteigen durch Schwäche der Hüftstrecker. In der Folge verbessert sich die motorische Funktion entwicklungsbedingt meist noch, bis die Fortschritte im Alter von 5 – 7 Jahren nach Art eines „Plateaus“ stagnieren. Parallel entwickeln sich Kontrakturen der unteren Extremitäten, zunächst als Spitzfuß, dann als Hüft- und Kniebeugekontraktur und Kontraktur des Tractus iliotibialis.

Fallbeispiel 1

Ein 4-jähriger Junge erhält bereits seit Längerem Physiotherapie wegen motorischer Ungeschicklichkeit. Er hat sich noch nie aus der Rückenlage aufrichten können, sondern dreht sich zum Aufsitzen zunächst auf den Bauch. In den letzten Monaten ist aufgefallen, dass er sich beim Treppensteigen vermehrt am Geländer hochzieht und beim Aufrichten zum Stand an Möbeln stützt. Die Bestimmung der CK ergibt einen Wert von 10 000 U/l. Die weitere Diagnostik bestätigt den Verdacht auf eine Muskeldystrophie Duchenne.

Abb. 1 Klinische Erscheinungsbilder von Muskeldystrophien. (Quelle: Rohmann R, Kermer P. Muskeldystrophien. In Rohkamm R, Kermer P, Hrsg. Taschenatlas Neurologie. 4., vollst. überarbeitete Auflage. Thieme; 2017.)

Als Resultat zunehmender Muskeldegeneration und Kontrakturen verschlechtert sich die Gehfähigkeit in der Folge kontinuierlich, bis mit 8 – 12 Jahren die Gehunfähigkeit eintritt. In der Rollstuhlphase nehmen die Paresen und Kontrakturen dramatisch zu und erfassen auch die oberen Extremitäten.

Die meisten Patienten entwickeln unbehandelt eine progrediente Skoliose, die schließlich zur Unfähigkeit auch des Sitzens und zu schmerzhaften Haltungsstörungen führt. Es resultieren rezidivierende bronchopulmonale Infektionen und Ateminsuffizienz, die im Spontanverlauf schließlich zusammen mit der krankheitstypischen Kardiomyopathie zum Tod führen [2].

Muskeldystrophie Becker

Die allele Becker-MD macht etwa 10 – 20% der Dystrophinopathien aus. Trotzdem ist sie im Erwachsenenalter deutlich häufiger als alle übrigen Muskeldystrophien vom Gliedergürteltyp zusammen. Sie manifestiert sich später, sehr variabel vom Schul- bis zum Erwachsenenalter und verläuft entsprechend milder; insgesamt ist von einem Kontinuum zwischen schwerer DMD und milder BMD auszugehen. Die Lebenserwartung ist meist nicht eingeschränkt. Einige Erwachsene manifestieren sich auch ausschließlich mit Beinschmerzen oder Kardiomyopathie, ohne objektivierbare Schwäche.

Gliedergürtelmuskeldystrophien

Die übrigen, autosomal-dominant oder -rezessiv erblichen Gliedergürtelmuskeldystrophien (LGMD) sind sehr viel seltener, mit großer Variabilität der Häufigkeit zwischen verschiedenen Populationen. Sie machen zusammen nur etwa 6% aller neuromuskulären Erkrankungen aus ([Tab. 2]). Klinisch verlaufen viele dieser Entitäten Becker-ähnlich oder noch milder, es gibt aber auch solche mit Beginn im Kindesalter und Duchenne-ähnlichem Verlauf ([Tab. 1]). Hervorzuheben ist, dass auch die seltene LGMD2V (= adulte Pompe-Erkrankung) ein Becker-ähnliches Bild mit proximaler Bein- und axialer Schwäche zeigen kann.

Abweichend von der proximalen Lokalisation im Bereich der Gliedergürtel gibt es Syndrome mit distalem Beginn, mit asymmetrischer Schwäche und mit leichten Lernstörungen bis zur schweren ZNS-Beteiligung mit Mikrozephalie. Letztere finden sich vor allem in der Gruppe der Enzymdefekte der O-Glykosylierung, die als Systemkrankheiten mit einem kontinuierlichen Spektrum zwischen kongenitalen MD und LGMD (I, K, M – P, T) aufzufassen sind [2], [3].

Klinische Diagnosepfade für die LGMD wurden von der Amerikanischen Akademie für Neurologie publiziert [15].

Cave

Nicht wenige dieser Syndrome zeigen häufig eine respiratorische und/oder kardiale Beteiligung, sodass eine detaillierte Diagnose eine der Voraussetzungen für eine adäquate, prospektive Betreuung ist ([Tab. 3]) [4], [16].

Tab. 3 Respiratorische und kardiale Beteiligung bei Muskeldystrophien. Nach [4], [16].

Organbeteiligung	Erkrankung
respiratorische Insuffizienz (unter Umständen schon vor Gehverlust)	DMD X-l Emery-Dreifuß LGMD1A, -1B, -1D, -1E, -1F, LGMD2C-F, -2I, -2J, -2K, -2 V, -2Y
Kardiomyopathie (meist dilatativ)	DMD > 80%, BMD > 50% D/BMD-Konduktorinnen 10 – 15% LGMD1A, -1B, -1C, -1D, -1E, LGMD2B2D-F, -2 G, -2I, -2K, -2 M, -2 N, -2R, -2 T, -2 U, -2 W, -2Y, -2X, LGMD-LAMA2
Rhythmusstörungen	DMD X-l Emery-Dreifuß LGMD1B, -1C (selten), -1D, -1E, LGMD2I, -2X myotone Dystrophie (MD1 und MD2)

Merke

Für die Pompe-Erkrankung (LGMD2V) steht eine ursächliche Behandlung mit Enzymersatztherapie zur Verfügung.

Labor- und apparative Diagnostik

Serum-Kreatinkinase

Alle progressiven MD sind mit einer unterschiedlich starken Erhöhung der Serum-CK assoziiert ([Tab. 1]). Maximale Werte > 3000 – 20 000 U/l finden sich typischerweise bei DMD, sie sinken erst in der Adoleszenz, wenn die Muskulatur weitgehend geschwunden ist. BMD und andere MD-Typen weisen meist niedrigere Werte auf (mit Ausnahme der Sarkoglykanopathien mit DMD-ähnlichem Verlauf).

Merke

Eine orientierende CK-Untersuchung kann bei klinischem Verdacht somit die diagnostische Richtung weisen, aber nicht die weitere Diagnostik ersetzen!

Elektrophysiologie

Beim beschriebenen Erscheinungsbild der DMD mit massiv erhöhter CK ist eine elektrophysiologische Diagnostik verzichtbar, zumal sie für junge Kinder sehr belastend ist. Bei älteren Patienten mit weniger spezifischer klinischer Präsentation können EMG und evtl. NLG vor allem zur Unterscheidung myopathischer und neurogener (spinale Muskelatrophie Typ 3 und 4!) oder myotoner (DM1, DM2) Erkrankungen sinnvoll sein. Auch die Pompe-Erkrankung kann durch myotone Entladungsserien auffallen.

Bildgebung der Muskulatur

Seit Jahren werden Ultraschall, CT und MRT der Muskulatur in der Forschung und klinischen Routine eingesetzt. Die Ultraschalluntersuchung ist in der Hand des Erfahrenen leicht und ggf. am Krankenbett einsetzbar und lässt dystrophe und atrophe Gewebsveränderungen erkennen.

Cave

Das CT ist heute aufgrund der Strahlenbelastung als nahezu obsolet anzusehen.

Das MRT gestattet mit T1- und T2-Sequenzen mit und ohne Kontrastmittelapplikation eine sichere Unterscheidung zwischen normalem, dystroph-verfettetem und entzündetem Muskelgewebe. Mit speziellen Sequenzen können die Messwerte quantifiziert und im Verlauf, z. B. als Biomarker in Therapiestudien eingesetzt werden. Hiermit hat das Muskel-MRT aktuell eine zunehmende Bedeutung in der Therapieforschung bei DMD und anderen MD erlangt.

In der Routinediagnostik macht das MRT vor allem bei den selteneren neuromuskulären Erkrankungen Sinn, da diese sich häufig durch spezifische Befallsmuster verschiedener Muskelgruppen unterscheiden, die im MRT früher und objektiver zu erkennen sind als klinisch. Ein deutlicher Befund kann dann evtl. direkt zu einer genetischen Diagnose führen oder zumindest die Auswahl des optimalen Ortes für eine Muskelbiopsie steuern [17], [18]

Muskelbiopsie

War bis vor wenigen Jahren die Muskelbiopsie noch in jedem Fall der Goldstandard zum Beweis einer Muskeldystrophie, so ist diese heute nur noch erforderlich, wenn der genetische Nachweis nicht praktikabel ist oder im Einzelfall nicht gelingt.

Merke

Weitgehendes Fehlen (bei DMD) oder eindeutige Verminderung (bei BMD und Konduktorinnen) von Dystrophin in der Immunhistologie beweisen eine Dystrophinopathie, auch wenn sich die Mutation bislang dem Nachweis entzieht.

Da die molekulargenetische Diagnostik bei den zahlreichen anderen Muskeldystrophien sehr viel komplexer und auch organisatorisch schwieriger durchzuführen ist (s. u.), spielt hier die Biopsie weiterhin eine größere Rolle. Die immunhistologische Untersuchung der entsprechenden Genprodukte oder histologische Charakteristika gestatten es unter Umständen, Hinweise auf das Vorliegen einer der selteneren, aber zahlreichen LGMD-Typen zu erhalten. Leider sind aber aufgrund ihrer zellulären Lokalisation und technischer Probleme nicht alle diese Genprodukte mit ausreichender Zuverlässigkeit immunhistologisch erfassbar.

Molekulargenetik

Merke

Die Diagnosesicherung bei DMD und BMD erfolgt heute nach sorgfältiger klinischer Bewertung und Beurteilung der CK (mit oder ohne EMG oder Bildgebung) molekulargenetisch.

Fast 80% der DMD- und Becker-MD beruhen auf großen Deletionen (68%) oder Duplikationen (11%) von mehr als einem Exon, die mittels MLPA oder Array-CGH rasch und relativ kostengünstig erfasst werden können. Bei 21% liegen kleinere Mutationen vor (5% Deletionen, 2% Insertionen, 3% Splice-Site-Mutationen, 11% Punktmutationen, darunter 10% Nonsense-Mutationen) [2]. Der Nachweis dieser kleinen Mutationen erfordert eine zeitaufwendige und teure Sequenzierung, die evtl. bis zum Nachweis eines Dystrophinmangels in einer Muskelbiopsie zurückgestellt werden kann.

Fallbeispiel 2

Bei einem klinisch gesunden 14-jährigen Schüler ist im Rahmen einer Routineuntersuchung eine deutliche Erhöhung der Transaminasen auf 500 – 700 U/l aufgefallen. Erst nach unauffällig verlaufener, extensiver Diagnostik auf Leberkrankheiten bewies eine wiederholt mit 2000 – 3000 U/l deutlich erhöhte CK, dass die Transaminasenerhöhung myogenen Ursprungs ist. Die Muskelbiopsie ergab ein dystrophes Bild mit fleckiger Dystrophinanfärbung, die molekulargenetische Diagnostik mittels MLPA ergab eine Deletion mehrerer Exone im Dystrophin-Gen mit erhaltenem Leseraster: Muskeldystrophie Becker-Kiener.

Führt eine nachgewiesene Mutation zur Unterbrechung des genetischen Leserasters, so stoppt die Dystrophinsynthese mit dem Resultat eines DMD-Phänotyps; bleibt das Leseraster erhalten, so resultiert ein verkürztes, aber teilweise funktionelles Dystrophin mit dem Resultat einer BMD.

Tipp

Es sollte heute, auch wenn die Diagnose z. B. aufgrund von Klinik und Familienanamnese bereits unzweifelhaft ist, in jedem Fall eine molekulargenetische Diagnosesicherung angestrebt werden, da einige der aktuellen Therapien mutationsspezifisch sind, und da nur die genetische Sicherung dem Patienten ggf. die Teilnahme an einer aktuellen oder zukünftigen Therapiestudie ermöglicht.

Falls sich bei Verdacht auf eine Gliedergürteldystrophie aufgrund eines stark hinweisenden klinischen Bildes oder eines verwertbaren Befundes in der Biopsie mit Immunhistologie eine konkrete Verdachtsdiagnose ergibt, kann dieser im nächsten Schritt ebenfalls durch gezielte molekulargenetische Untersuchung nachgegangen werden.

Merke

In unklaren Fällen ist im männlichen Geschlecht immer mit einer Analyse des Dystrophin-Gens zu beginnen, da auch bei Jugendlichen und Erwachsenen die Becker-MD häufiger als die übrigen LGMD ist!

Danach dürfte die Zahl der in Frage kommenden Syndrome aber meist so groß sein, dass bei Verdacht auf LGMD heute eine umfassendere molekulargenetische Diagnostik in Form eines Gen-Panels frühzeitig erwogen werden sollte [2], [15].

Tipp

Dabei ist zu beachten, dass die Kostenübernahme für eine Multi-Gen-Panel-Diagnostik mit mehr als 25 kb kodierender Sequenz durch die gesetzliche Krankenversicherung genehmigt werden muss, und dass Patienten, deren Diagnostik bis 25 kb keine Klärung erbracht hatte, erst nach einer Wartezeit von 1 Jahr weiterführende molekulargenetische Diagnostik erhalten können. Dies erfordert in jedem Einzelfall eine sinnvolle strategische Planung der Untersuchungen unter Berücksichtigung der immunhistologischen und genetischen Möglichkeiten.

Pulmologische und kardiologische Untersuchungen

Die Dystrophinopathien und viele der weiteren Muskeldystrophien führen durch Beteiligung der respiratorischen Muskeln und Versteifung des Thorax sekundär zu einer Einschränkung der Lungenfunktion.

Cave

Bei einigen LGMD-Typen, vor allem mit Rigid-Spine-Symptomatik, kann die Einschränkung der Lungenfunktion schon vor dem Verlust der Gehfähigkeit eintreten ([Tab. 3]) [2], [4], [15].

Die Beteiligung des Herzens in Form von Kardiomyopathien und Rhythmusstörungen ist hingegen krankheitsspezifisch auf die Beteiligung des Myokards und/oder Reizleitungssystems am Krankheitsprozess zurückzuführen ([Tab. 3]). Im Sinne der Früherkennung und Therapiesteuerung sind deshalb entsprechende Untersuchungen (s. u., Abschn. „Standards der Versorgung“) vom Zeitpunkt der Diagnosestellung an erforderlich; ggf. können sie auch zur syndromatischen Klassifikation beitragen (z. B. beim Emery-Dreifuß-Syndrom) [2], [16].

Anti-HMGCR-Myopathie als Differenzialdiagnose

Fallbeispiel 3

Ein sonst gesundes 14-jähriges Mädchen leidet seit mehreren Jahren an einer fortschreitenden proximalen, im Verlauf etwas fluktuierenden Muskelschwäche und -atrophie. Die CK schwankt im Verlauf zwischen 1000 und 3000 U/l. Die Muskelbiopsie zeigt eine nekrotisierende Myopathie ohne wesentliche entzündliche Zeichen. Extensive immunhistologische und dann auch genetische Analysen können die Ursache der vermuteten Muskeldystrophie nicht aufklären. Erst der Nachweis deutlich erhöhter HMGCR-Antikörper führt zur Diagnose einer entzündlichen Genese.

Die Behandlung mit intravenösen Immunglobulinen führt bereits nach wenigen Wochen zu einer wesentlichen Besserung der motorischen Fähigkeiten.

Die Anti-HGMCR (3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase)-Myopathie wurde zuerst bei Erwachsenen als erworbene Myopathie unter einer Behandlung mit Statinen zur Senkung erhöhter Blutfette beschrieben. Kürzlich wurde das Krankheitsbild erstmals auch bei Kindern und Jugendlichen ohne Statinexposition beobachtet. Aufgrund des häufig sehr ähnlichen, „muskeldystrophen“ Phänotyps sollte deshalb bei unklarer Befundlage in allen Altersstufen differenzialdiagnostisch auch an die Möglichkeit des Vorliegens einer Anti-HMGCR-Myopathie gedacht werden!

Es handelt sich um eine schleichend beginnende entzündliche Myopathie mit deutlicher bis starker CK-Erhöhung. Bioptisch findet sich eine nekrotisierende Myopathie mit allenfalls minimalen Zellinfiltraten. Die Diagnose ist durch den Nachweis erhöhter HMGCR-Antikörper im Serum zu sichern. Eine immunsuppressive Therapie ist erforderlich und wirksam, i. v. Immunglobuline scheinen besonders empfehlenswert zu sein [19].

Standards der Versorgung

Von zahlreichen Disziplinen sind in den zurückliegenden Jahrzehnten Behandlungsansätze zur Verbesserung von Funktion und Lebensqualität bei Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen, insbesondere auch DMD, entwickelt und publiziert worden. Diese sind jedoch nur sehr selten mit adäquat kontrollierten Methoden untersucht worden und sind im Ergebnis vielfach widersprüchlich. Um trotz dieser schwachen Beweislage für die Effizienz der Methoden Standards für die Betreuung der Patienten zu erarbeiten, fanden sich auf Initiative des US-Center for Disease Control and Prevention und verschiedener Verbände multidisziplinäre internationale Arbeitsgruppen aus neuromuskulären Experten zusammen, die nach systematischer Analyse der verfügbaren Literatur deren Ergebnisse bewerteten und in einem strukturierten Verfahren konsentierten. Die resultierenden „Standards of Care“ wurden erstmals zwischen 2010 und 2012 für DMD, spinale Muskelatrophien (SMA), kongenitale Muskeldystrophien und kongenitale Myopathien publiziert [9], [10], [20], [21], [22].

Tipp

Für die Standards of Care stehen auf der Website von TREAT-NMD familienfreundliche Zusammenfassungen zum Herunterladen in verschiedenen Sprachen zur Verfügung, die auch zur raschen Einarbeitung für Fachpersonal geeignet sind (www.TREAT.NMD.eu), und zwar für folgende Muskeldystrophieformen:

• Duchenne-Muskeldystrophie (DMD),

• spinale Muskelatrophien (SMA),

• kongenitale Muskeldystrophien,

• kongenitale Myopathien.

Anfang 2018 wurden die Standards für SMA und DMD aktualisiert [11], [12], [13], [23], [24]. Bereits 2014 veröffentlichte die Leitlinienkommission der American Academy of Neurology eine systematische Analyse der Literatur und Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie bei LGMD [15].

Die folgenden, stark gekürzten Ausführungen sind im Wesentlichen den aktuellen DMD-Standards entnommen, für Details muss auf die Originalpublikationen verwiesen werden. Diese Standards sind grundsätzlich auf den typischen rasch progressiven Verlauf der DMD ausgerichtet.

Merke

Unter Berücksichtigung der unterschiedlichen Progredienz können viele der Empfehlungen für die DMD aber auch auf andere Muskeldystrophien, wie BMD oder LGMD, übertragen werden [2], [4], [15].

Die DMD-Versorgungsstandards sind in die in der Übersicht zusammengestellten Kapitel aufgeteilt.

Betreuung durch neuromuskuläre Spezialisten

Patienten mit DMD sollten regelmäßig in der Sprechstunde eines mit dieser Erkrankung erfahrenen Spezialisten vorgestellt werden. Dort soll der individuelle Krankheitsverlauf mit validierten Untersuchungsmethoden verfolgt werden, um den zukünftigen Verlauf abschätzen und Patient und Familie bezüglich Prognose und potenziellen Komplikationen beraten zu können.

Merke

Schon in der Phase der frühen Gehfähigkeit sollen Funktion, Kraft und Bewegungsumfang der Gelenke alle 6 Monate überprüft werden, um das Krankheitsstadium zu definieren.

Der Spezialist soll dem Patienten und der Familie als Berater zur Verfügung stehen, damit diese über den ganzen Krankheitsverlauf ihre individuellen Behandlungsziele definieren und eine Nutzen-Risiko-Abwägung anstehender therapeutischer Interventionen vornehmen können. Der Spezialist soll Advokat einer guten Versorgung der Patienten in ihren Schulen, sonstigen Einrichtungen und der Gemeinschaft sein, er kümmert sich auch um die Transition vom pädiatrischen in den adulten Versorgungsbereich und um angemessene Behandlung bei Krankenhausaufenthalten [11].

Tab. 4 Kortikosteroide bei Duchenne-Muskeldystrophie. Nach [11].

Fragestellung zur Kortikoidtherapie	Maßnahmen
Wann beginnen?	vor einer wesentlichen Funktionsverschlechterung (in der Plateauphase [= Stillstand der motorischen Entwicklung)]) nach Diskussion der Nebenwirkungen nach Ernährungsberatung nach Aktualisierung des Impfstatus (VZV etc.)
Mit welcher Dosierung?	Prednison oder Prednisolon 0,75 mg/kg/d, morgendliche Einmaldosis oder Deflazacort 0,9 mg/kg/Tag, morgendliche Einmaldosis
Dosisänderungen	bei nicht beherrschbaren oder nicht tolerablen Nebenwirkungen Dosisreduktion um 25 – 33%, Überprüfung nach 1 Monat bei funktioneller Verschlechterung. Dosissteigerung auf die Ausgangsdosis/kg, bezogen auf das aktuelle Gewicht Überprüfung nach 2 – 3 Monaten
Kortikosteroide in der Rollstuhlphase	Behandlung fortführen, evtl. mit reduzierter Dosis zur Beherrschung von Nebenwirkungen Auch ältere steroidnaive Patienten könnten evtl. von einer neu begonnenen Behandlung profitieren
zu beachtende Probleme und Nebenwirkungen	Appetit- und Gewichtssteigerung Verminderte Wachstumsrate Entwicklung von Katarakten (grauer Star) Verstärkung der Osteoporose
Nebennierenrindensuppression	Informiere Patient und Familie über Symptome und Management einer adrenalen Krise. Verordne Hydrokortison für die häusliche Anwendung. Für Patienten, die mehr als 12 mg/m2 am Tag Prednison oder Deflazacort einnehmen, verordne: Hydrokortison 50 mg/m2/d (< 2 Jahre) bis 100 mg/m2/d (> 2 Jahre) als Stressdosis bei hohem Fieber, schweren sonstigen Krankheiten und Verletzungen oder Operationen.
Kortikosteroide nicht abrupt beenden!	Dosisreduktion um 20 – 25% alle 2 Wochen Nach Erreichen der physiologischen Dosis (3 mg/m2 am Tag Prednison oder Deflazacort), Umsetzen auf 12 mg/m2 am Tag Hydrokortison, geteilt in 3 gleiche Dosen. Setze die Reduktion um 20 – 25% jede Woche fort, bis eine Dosierung von 2,5 mg Hydrokortison jeden 2. Tag erreicht ist. Beende Hydrokortison nach 2 Wochen alternierender Behandlung. Teste die morgendliche CRH-stimulierte oder ACTH-stimulierte Cortisolkonzentration wiederholt, bis die Hypophysenachse (HPA) normalisiert ist. Setze die Stressdosierung fort, bis sich die HPA-Achse normalisiert (dies kann 12 Monate oder länger dauern).

Rehabilitative Versorgung

Es sollten regelmäßige umfassende Untersuchungen und Bewertungen durch ein multidisziplinäres Team stattfinden, die auch standardisierte Methoden wie Bewegungsumfänge der Gelenke (ROM), North Star Ambulatory Assessment (NSAA) oder Muscle Function Measure (MFM) sowie zeitgemessene Funktionstests (Gehen über 10 m, Aufstehen vom Boden, Ersteigen einer normierten Treppe etc.) beinhalten.

Ausgehend von diesen Untersuchungen sollen über alle Krankheitsphasen angepasste physiotherapeutische, ergotherapeutische und ggf. logopädische Behandlungen jedem Patienten individualisiert angeboten werden. Von Anfang an soll unter Anleitung der Physiotherapie ein Programm von Dehnungsübungen für Sprung-, Knie- und Hüftgelenke durch die Eltern und/oder häuslichen Betreuer durchgeführt werden. Dies wird in der späten Rollstuhlphase durch Dehnungsübungen für die oberen Gelenke ergänzt.

Solange der Patient gehfähig ist, assistieren die Therapeuten bei der Vorbeugung von Kontrakturen und Vermeidung von Überanstrengung und Stürzen; sie fördern adäquate Übungen und motorische Aktivität und schlagen die Versorgung mit Orthesen, notwendigen Hilfsmitteln und Lernunterstützung vor. In der Rollstuhlphase kümmert sich das rehabilitative Team um die Versorgung mit Mobilitätshilfen, Sitzzurichtungen, Stehhilfen und sonstigen assistiven Technologien. Es unterstützt die Suche nach Finanzierungsmöglichkeiten und fördert Zugang, Partizipation und Selbstverwirklichung des Patienten bis ins Erwachsenenalter [11].

Merke

Während die amerikanische Leitlinie für Gliedergürtelmuskeldystrophien (LGMD) 2014 noch keine ausreichende Evidenz für eine Wirksamkeit von Physiotherapie bei LGMD und anderen langsam progredienten Erkrankungen finden konnte, zeigen kontrollierte aktuelle Studien, evtl. kombiniert mit kognitiver Verhaltenstherapie, deutlich positivere Ergebnisse [26], [27], [28] (Übersicht in [4]).

Orthopädische Versorgung

Orthesen und Chirurgie im Bereich der unteren Extremitäten

In der Phase der frühen und späten Gehfähigkeit sollen individuell angepasste Nachtschienen in Neutralposition verordnet werden, sobald die Dorsalextensionsfähigkeit des Sprunggelenks 10 Grad unterschreitet. Operative Maßnahmen an Fuß und Achillessehne können zur Verbesserung der Gehfähigkeit durchgeführt werden, wenn eine ausgeprägte Achillessehnenkontraktur bei noch guter Kraft von Knie- und Hüftstreckern vorliegt. Im Fall von Frakturen sollte eine operative Behandlung angestrebt werden, wenn diese eine frühe Mobilisation zum Erhalt der Gehfähigkeit erwarten lässt.

In der Phase der frühen Rollstuhlabhängigkeit sollten auch tagsüber angepasste Knöchel-Fuß-Orthesen (AFO) getragen werden, um die Zunahme der Kontrakturen zu verzögern. Es sollte therapeutisches Stehen in einem Stehständer oder einem Rollstuhl mit Stehhilfe propagiert werden. In dieser Phase erscheint eine operative Behandlung im Bereich der Füße nur bei bestehendem Wunsch des Patienten sinnvoll. Ab dieser Phase sollten Frakturen eher konservativ und ohne belastende operative Maßnahmen behandelt werden.

In der späteren Rollstuhlphase sollte der Patient zusätzlich zu den Beinorthesen individuell angepasste Hand-/Handgelenkschienen erhalten. Jetzt ist das Stehen im Stehständer mit Vorsicht durchzuführen. Chirurgische Maßnahmen im Bereich der Füße sind nur bei schweren Schmerzen oder anders nicht beherrschbaren Hautproblemen indiziert [12].

Beurteilung und Behandlung einer Skoliose

Solange der Patient noch gehfähig ist, ist eine jährliche klinische Inspektion und Beurteilung der Wirbelsäulenhaltung ausreichend. Nach dem Verlust der Gehfähigkeit sollte diese Untersuchung alle 6 Monate erfolgen. Nach Verlust der Gehfähigkeit sollte eine a.–p. Röntgenaufnahme der Wirbelsäule angefertigt werden; falls eine beginnende Skoliose besteht, sollte diese Untersuchung in Abhängigkeit von der Skelettreife alle 6 – 12 Monate wiederholt werden. Bei Zunahme des Skoliosewinkels über 20 Grad sollte die Vorstellung bei einem in der Skoliosechirurgie erfahrenen Orthopäden erfolgen.

Cave

Therapeutisch sollte eine Korsettversorgung in allen Krankheitsstufen vermieden werden, da dies die Skolioseprogredienz nicht aufhält und die Atmung zusätzlich beeinträchtigen kann. Vor jeder operativen Intervention ist eine kardiologische und pulmologische Bestandsaufnahme erforderlich!

Bei präpubertären DMD-Jungen, die keine Behandlung mit Kortikosteroiden erhalten, sollte in der frühen Rollstuhlphase eine Wirbelsäulenoperation mit posteriorer Instrumentierung und Fusion erwogen werden, wenn ein Skoliosewinkel > 20 – 30 Grad überschritten wird. In der späteren Rollstuhlphase sollte diese Operation bei progredienter Skoliose durchgeführt werden, solange die Lungenfunktion stabil ist [12], [29], [30].

Bei der Beratung und Entscheidung zu einer operativen Behandlung der Skoliose sind neben der akuten pulmonalen und kardialen Belastung auch längerfristige Komplikationen wie Verschlechterung der Atemkapazität, Infektionen und Lockerung oder Bruch der Metallstäbe zu bedenken. Diese sind abzuwägen gegen den bei weiterer Progredienz zu erwartenden Verlust der Sitzfähigkeit und das schmerzhafte Impingement des Rippenbogens am Beckenkamm.

Respiratorische Versorgung

Fallbeispiel 4

Ein 18 Jahre alter junger Mann mit Duchenne-Muskeldystrophie ist aufgrund seiner fortgeschrittenen Tetraparese an den Rollstuhl gebunden und weitgehend von Alltagshilfen abhängig, kann aber noch mit der verbliebenen Restfunktion der Finger seinen Elektrorollstuhl steuern und mit geeigneten Hilfsmitteln seinen Computer bedienen.

In den letzten Jahren ist es trotz intensivierter physiotherapeutischer Atemtherapie vermehrt zu respiratorischen Infekten gekommen. Jetzt hat sich sein Allgemeinbefinden sehr verschlechtert, er klagt über Müdigkeit, depressive Verstimmungen, Schwindel und Konzentrationsschwäche. Die Polysomnografie deckt ein ausgeprägtes schlafgebundenes Hypoventilationssyndrom auf.

Die Einleitung einer nichtinvasiven Heimbeatmung über Maske während der Nachtstunden führt zu einer raschen Besserung seines Befindens, schon nach 3 Tagen kann er wieder die Lokalzeitung „von vorne bis hinten“ lesen. In den folgenden Jahren lebt er zu Hause unterstützt durch Pflege- und Integrationshelfer und organisiert die dazu nötigen sozialrechtlichen Belange selbstständig.

Merke

Bei Patienten mit DMD sollte wie bei anderen behinderten Menschen ein guter Impfschutz, insbesondere gegen Pneumokokken und Influenza empfohlen werden.

Solange Gehfähigkeit besteht, sind bei noch geringem Risiko spirometrische Untersuchungen und Polysomnografien nur bei verdächtigen Symptomen erforderlich. Ab der frühen Rollstuhlphase sollte die Atemfunktion alle 6 Monate mittels Messung von FVC, MIP/MEP, PCF, SpO₂ und petCO₂/ptcCO₂ überwacht werden. Eine Polysomnografie ist bei klinischen Hinweisen auf obstruktive Schlafapnoen oder andere schlafbezogene Atemstörungen erforderlich.

Lungenblähungen mit einem geeigneten Gerät werden empfohlen, wenn die FVC unter 60% des Erwartungswertes sinkt. Bei Absinken des FVC < 50%, des PCF < 270 l/min oder des MEP < 60 cm H₂O wird die Versorgung mit einem Hustenassistenzgerät (assisted Cough) empfohlen.

Kardiologische Versorgung

Die Kardiomyopathie (KMP) bei DMD ist durch den Dystrophinmangel bedingt und stellt sich im Verlauf, vor allem bei langem Überleben, durch konsequentes respiratorisches Management bei praktisch jedem Patienten ein.

Cave

Eine Kardiomyopathie (KMP) stellt sich im Verlauf, vor allem bei langem Überleben, bei praktisch jedem DMD-Patienten ein. Auch bei Konduktorinnen ist in etwa 15% der Fälle mit der Entwicklung einer KMP zu rechnen, sodass auch diese Personengruppe regelmäßig kardiologisch vorgestellt werden sollte.

Die Herzfunktion der DMD-Jungen sollte bei Diagnosestellung und dann jährlich mit EKG und Echo-KG überwacht werden. Das kontrastmittelverstärkte Kardio-MRT zeigt die typischen regionalen Veränderungen des Myokards deutlich früher als der Ultraschall, wird aber nur empfohlen, wenn es altersabhängig ohne Analgosedierung durchführbar ist. In der Rollstuhlphase treten wegen drohender Rhythmusstörungen 24-Stunden-EKG-Untersuchungen hinzu. Bei pathologischen Befunden muss die Untersuchungsfrequenz auf 6-monatlich oder häufiger erhöht werden.

Bei pathologischen Befunden im Sinne einer Herzinsuffizienz wird dann den kardiologischen Standards entsprechend mit ACE-Hemmern, AC-R-Blockern, β-Blockern, Eplerenone und anderen Diuretika therapiert. Antiarrhythmika oder Schrittmacher sind bei sonst guter Lebensqualität evtl. zusätzlich erforderlich [12].

Fallbeispiel 5

Ein 16-jähriger Junge mit bekannter Becker-Muskeldystrophie leidet an einer milden dilatativen Kardiomyopathie, bezüglich seiner neuromuskulären Funktion ist er bis auf ebenfalls milde Kontrakturen selbstständig und nahezu voll belastbar. Während eines Aktivurlaubs kommt es unvorhergesehen zu einer drastischen Verschlechterung der Herzfunktion, die trotz Einsatz aller therapeutischen Möglichkeiten zur Bettlägerigkeit und Lebensbedrohung führt.

Nach wenigen Monaten Wartezeit findet sich für ihn ein Spenderherz, und nach erfolgreicher Transplantation kann er wieder ein selbstständiges Leben führen.

Bei Patienten mit Becker-MD und anderen Myopathien mit kardialer Beteiligung und noch guter muskulärer und respiratorischer Funktion hat sich bei terminaler Herzinsuffizienz auch die Anlage eines technischen Unterstützungssystems und schließlich die Durchführung einer Herztransplantation bewährt. Dies gilt aber nicht für DMD-Patienten im fortgeschrittenen Stadium aufgrund ihrer unzureichenden muskulären und respiratorischen Ressourcen [32].

Zusammenfassung der Standards

Trotz der im nächsten Abschnitt beschriebenen enormen Fortschritte der Therapieforschung sind die progressiven Muskeldystrophien und insbesondere der Typ Duchenne noch nicht heilbar oder auch nur in ihrem Verlauf wesentlich zu beeinflussen.

Merke

Damit behält die konsequente Umsetzung der beschriebenen und anderer Versorgungsstandards noch über lange Zeit die zentrale Bedeutung, um Funktion und Lebensqualität der Betroffenen in allen Krankheits- und Lebensphasen zu stabilisieren und zu verbessern.

Allein durch die Einführung und sorgfältige Umsetzung der nichtinvasiven Heimbeatmung wurde das Leben der jungen Erwachsenen mit DMD um 10 Jahre verlängert. Ähnliches dürfte mit der konsequenten und früh einsetzenden kardiologischen Therapie und den noch zu beschreibenden pathophysiologieorientierten Therapien zu erwarten sein [14], [33].

Ein weiteres Problem in der Umsetzung dieser international erstellten und zur globalen Anwendung gedachten Standards ist das Problem sehr unterschiedlicher und sehr häufig mangelnder ökonomischer, fachärztlicher und fachtherapeutischer Ressourcen in vielen Teilen der Welt. Nicht nur die hohen Medikamentenkosten, sondern auch die „noch überschaubaren“ Kosten für eine nichtinvasive Beatmung stellen in vielen Ländern unlösbare Probleme dar. Selbst wenn eine Hilfsorganisation für einen 15-jährigen DMD-Jungen aus einem armen Heimatland einen Elektrorollstuhl zur Ermöglichung der selbstbestimmten Mobilität zur Verfügung stellen würde, würde dieser nach Rückkehr in die Heimat bei fehlender Wartungsmöglichkeit sehr rasch funktionsuntüchtig werden. Vor wenigen Jahren zeigte die EU-gesponserte Survey-Studie CARE-NMD, wie unterschiedlich selbst unter europäischen Ländern die Umsetzung der fachärztlichen Betreuung sowie medikamentösen und apparativen Versorgung der Duchenne-Patienten ist [34].

Aktuelle klinische Studien

Wie schon in der Einleitung dargestellt, haben neben den Fortschritten der molekulargenetischen und molekularbiologischen Forschung verschiedene Faktoren zu einem enormen und höchst erfreulichen Zuwachs an präklinischen und schließlich auch klinischen Studien zur Therapie neuromuskulärer Erkrankungen geführt. Dies betrifft aufgrund ihres paradigmatischen Charakters, ihrer Häufigkeit und ihrer Schwere vor allem die Erkrankungen des Kindesalters Muskeldystrophie Duchenne und SMA-5q [7], [35]. Die Datenlage zu LGMD ist sehr viel dünner und ohne bisher im Alltag verwertbare Resultate [4], [15].

Die Forschungsansätze sind genetisch oder pathophysiologisch orientiert und lassen sich wie folgt klassifizieren:

• Gentherapie (Ersatz des defekten Gens, z. B. durch ein Mini-Gen)

• Zelltherapie (durch genetisch manipulierte Myoblasten/Stammzellen)

• mutationsspezifische Ansätze (Beeinflussung der Gentranslation)

  • Ausschneiden von Exonen (Exon-Skipping)

  • Überlesen von pathologischen Stoppcodons

• medikamentöse Therapien

  • antiinflammatorische Substanzen

  • Reduktion der Fibrose

  • Steigerung der Durchblutung

  • Steigerung von Muskelmasse und -qualität

  • Hochregulierung von Utrophin und anderen Dystrophin-assoziierten Proteinen

Im Folgenden werden nur solche Therapien ausführlicher besprochen, die zurzeit bereits eine (wenn unter Umständen auch nur beschränkte) Zulassung erhalten haben. Aus der Fülle der weiteren medikamentösen Therapieansätze sind in [Tab. 5] diejenigen aufgeführt, die sich im Stadium klinischer Erprobung befinden oder kürzlich befunden haben. Eine Übersicht, zusammengestellt von A. Aartsma-Rus, findet sich auch auf der Website www.TREAT-NMD.eu. Bezüglich der noch sehr viel größeren Zahl präklinischer, tierexperimenteller Studien kann nur auf die Originalliteratur verwiesen werden.

Tab. 5 Aktuelle klinische Studien bei Duchenne-Muskeldystrophie (DMD). Nach [7] und Zusammenstellung von Annemieke Aartsma-Rus auf der TREAT-NMD-Website (www.treat-nmd.eu); zusätzlich eingesehen www.clinicaltrials.gov, beides Stand März 2018.

Substanz	Sponsor	Phase I	Phase II	Phase III	Kommentar
Phase I = sehr kleine Fallzahl, „first-in-man“, Verträglichkeit, offen. Phase II = geringe Fallzahl, Verträglichkeit und Effekt, Dosierung, offen oder placebokontrolliert. Phase III: große Fallzahl, „Zulassungsstudie“, Effekt und Verträglichkeit, placebokontrolliert. Abkürzungen: +  Ergebnis positiv x  Ergebnis negativ *  s. Text laufend  Studie ist noch nicht abgeschlossen OLE  Fortsetzung mit offener Behandlung aller eingeschlossenen Patienten Prep  in Vorbereitung
Substanzen zur Beeinflussung der Gentranslation, mutationsspezifisch
Drisapersen	Prosensa/GSK	+	+	(+)	Erfolg (+ 30 m im 6MWT) in Teilgruppe Programm abgebrochen*
Eteplirsen	Sarepta	+	+		Erfolg (+ 60 m im 6MWT) bei n = 12 Zulassung USA*
Ataluren	PTC	+	(+)	(+)	Erfolg (+ 45 m im 6MWT) in Teilgruppe Zulassung in USA und EU*
Substanzen zur Verminderung der entzündlichen Reaktion
Vamorolone	Reveragene	+	IIa: +, OLE IIb: Prep		Phase IIb in Vorbereitung (EU)
Edasalonexent	Catabasis	+	+, OLE	Prep	Phase III in Vorbereitung
Cosnytropin	Mallinckrodt		Prep
Substanzen zur Verminderung der Fibrose
Idebenone	Santhera		+	+	signifikante Verminderung der Abnahme der Atemfunktion [44]
Halofuginone	Akashi		+	x	Programm wegen Nebenwirkung abgebrochen
FG319	FibroGen		laufend
Epicatechin	Cardero, UC-Davis		laufend
Substanzen zur Verbesserung der Muskeldurchblutung
Lisinopril	NCH Columbus/Ohio		laufend		Herzfunktion
Eplerenon	Ohio State University		+	laufend	Herzfunktion
Tadalafil	Eli Lilly			X	Programm wegen mangelnder Effizienz abgebrochen
Substanzen zur Verbesserung von Muskelmasse, Muskelqualität oder Kalziumhomöostase
PF06252616	Pfizer	+	laufend
Adnectin	BMS/Roche	+	laufend	laufend
ACE-031	Acceleron	+	x		abgebrochen wegen Blutungskomplikationen
Follistation gene transfer (AAV)	NCH Columbus/Ohio	+	laufend
Tamoxifen	University Basel		Prep		Phase II in Vorbereitung
Givinostat	Italpharmaco		+, OLE	laufend
Rycalls	Servier		Prep
Rimeporide	EspeRare	+	Prep
Substanzen zur Hochregulation von Utrophin oder anderen Dystrophin-assoziierten Proteinen
SMTC1100	Summit	+	laufend	Prep
rAAV-GALGT2	NCH Columbus/Ohio	laufend

Exon-Skipping

Dieses Therapieprinzip basiert auf der Leserastertheorie bei den Dystrophinopathien: Während eine Mutation, die das Leseraster unterbricht, zum Synthesestopp von Dystrophin und schweren Phänotyp führt, führt eine In-Frame-Mutation zu einem verkürzten, aber noch partiell funktionsfähigen Protein und dem leichteren Becker-Phänotyp. Durch geeignete Antisense-Oligonukleotide (AON) können im Rahmen des Translationsprozesses einzelne (oder mehrere) Exone von der mRNA-Synthese ausgeschlossen werden. Da die Abfolge des genetischen Codes bekannt ist, können diese Vorgänge so gesteuert werden, dass die neu entstandenen Endstücke der mRNA zusammenpassen und das Leseraster wiederhergestellt wird. Dies sollte zu einer verbesserten Expression von Dystrophin führen und (hoffentlich) aus einem DMD- einen leichter verlaufenden BMD-Phänotyp machen.

Von zwei Arbeitsgruppen wurden auf verschiedener chemischer Basis (2’OMePS- und PMO-) AONs für die klinische Testung bei DMD entwickelt. Da die größte Zahl (etwa 15%) der Patienten durch Skippen von Exon 51 „behandelbar“ wären, adressierten beide Gruppen zunächst dieses Exon. Intramuskuläre lokale Proof-of-Concept-Studien bei kleinen Gruppen erwachsener DMD-Patienten ergaben eine deutliche Vermehrung der Dystrophinexpression. Die klinische Weiterentwicklung wurde jeweils von größeren pharmazeutischen Firmen übernommen.

In den folgenden Studien mit systemischer Verabreichung wurden aus pharmakologischen Gründen 2’OMePS-AON (Drisapersen) mehrfach wöchentlich subkutan und PMO-AON (Eteplirsen) wöchentlich intravenös injiziert. Hauptzielkriterium war jeweils die Gehstrecke, die von den Patienten in 6 Minuten zurückgelegt werden kann (6 Minutes Walking Test, 6MWT). Offene Behandlungen zeigten mit beiden Substanzen eine Stabilisierung der 6MWT-Strecke über ein Jahr [36], [37].

Drisapersen zeigte in einer randomisierten Phase-II-Studie mit kontinuierlicher, intermittierender oder Placebobehandlung (je 15 – 20 Patienten) eine Überlegenheit der kontinuierlichen Behandlung mit einem Plus an 6MWT-Gehstrecke bei Studienende von 30 m [38].

In einer umfangreicheren Phase-III-Studie (6 mg/kgKG Drisapersen versus Placebo, n = 186) führte die Substanz in der Gesamtheit der Patienten aber nicht zu einem signifikanten Behandlungserfolg, sodass das Entwicklungsprogramm von der Firma abgebrochen wurde. Bei 80 dieser Kinder, die bei Studienbeginn noch zwischen 300 und 400 m im 6MWT zurücklegen konnten, fand sich in einer Post-hoc-Analyse nach 48 Wochen allerdings ein Vorsprung der Verumgruppe von 35,4 m (p = 0,039) [39].

Mit dem intravenösen Eteplirsen wurde eine placebokontrollierte Phase-II-Studie mit initial 12 Patienten durchgeführt, in der die Placebogruppe nach 24 Wochen ebenfalls langfristig mit Verum weiterbehandelt wurde. Zwei Patienten der Verumgruppe verloren nach etwa 24 Wochen ihre Gehfähigkeit und wurden aus der weiteren funktionellen Analyse ausgeschlossen. An dieser kleinen Zahl von Fällen zeigten die Autoren, dass die Behandlung zum einen zu einer signifikanten Zunahme von Dystrophin in den Kontrollbiopsien führte und dass zum anderen die Verumgruppe (n = 4) über 24 Wochen einen um 67,3 m geringeren Verlust an 6MWT-Gehstrecke erlitt als die Kontrollgruppe (p = 0,001) [40], [41]. Mit diesen Daten erreichte der Hersteller in den USA, unterstützt durch starke Patientenverbände, eine beschleunigte Zulassung zur Behandlung von Patienten mit DMD, die durch Ausschalten von Exon 51 behandelbar sind.

Merke

Die europäische Zulassungsbehörde EMA ist dieser Politik bisher nicht gefolgt, sodass die Substanz in Europa nicht zugelassen und verfügbar ist.

Aufgrund der sehr schwachen Datenlage erscheint es uns auch nicht gerechtfertigt, diese extrem teure Therapie über die Auslandsapotheke zu verordnen. Weitere Studien werden zurzeit zum Skippen anderer Exone durchgeführt, wobei als Kontrollgruppe nicht eine Placebogruppe, sondern die „nicht skippbaren“ Patienten mitgeführt werden [2].

Überlesen von Stoppcodons

Bei 10 – 15% der DMD-Patienten führt eine Punktmutation zu einem pathologischen Stoppcodon, welches die Dystrophinsynthese beendet und kein funktionsfähiges Protein zulässt.

Aminoglykoside haben die Eigenschaft, bei der mRNA-Synthese solche Stoppcodons zu überbrücken, haben sich aber bei kleinen Serien und auch wegen der bekannten Ototoxizität klinisch nicht bewährt.

Ataluren wurde einem ausführlichen Entwicklungsprogramm unterworfen. Die Substanz wird täglich als Tablette eingenommen und erwies sich als gut verträglich. In einer 3-armigen Studie (n = 172) mit Placebo, niedriger (40 mg/kg) und hoher (80 mg/kg) Dosierung führte die niedrige Dosis nach 48 Wochen zu leicht, jedoch nichtsignifikant besseren Ergebnissen im 6MWT (Unterschied 31,3 m, post hoc p = 0,056), die hohe Dosis war unwirksam. Bei ausschließlicher Auswertung der Patientengruppe, die beim Studienbeginn nur noch 350 m oder weniger 6MWT-Gehstrecke erreicht hatte, schnitt die 40 mg/kg-Verumgruppe jedoch deutlich besser ab (Unterschied 68,2 m, p = 0,005) [42].

Die Untersuchung wurde als Phase-III-Studie mit 114 Patienten unter Placebo und 114 Patienten unter 40 mg/kg/d Ataluren wiederholt. In der präspezifizierten Analyse verschiedener Patientengruppen fand sich erneut, dass die Gesamtheit der Patienten nach 48 Wochen keinen signifikanten Benefit zeigte. Die Gruppe, die bei Einschluss noch mehr als 400 m beim 6MWT gehen konnte, hatte sich in beiden Gruppen nicht verschlechtert, während die Gruppe, die bei Einschluss weniger als 300 m gehfähig war, ohne Unterschiede zwischen Ataluren und Placebo dramatisch an Gehstrecke verlor. Nur in der Gruppe von 99 Kindern, die bei Einschluss im 6MWT zwischen 300 und 400 m weit gehen konnten, fand sich unter Ataluren nach 1 Jahr ein um 42,9 m (p = 0,007) geringerer Gehverlust als in der Placebogruppe [43].

Merke

Mit diesen Ergebnissen erteilten die FDA für die USA und die EMA für Europa eine bedingte Zulassung zur Behandlung von Jungen mit Duchenne-Muskeldystrophie mit nachgewiesener Stoppmutation und noch bestehender Gehfähigkeit. Es wurde die Auflage weiterer bestätigender Studien gemacht.

Zusammenfassung

Diagnose und Differenzialdiagnose einer Muskeldystrophie (MD) fußen auf dem klinischen Bild, dem Alter und dem Geschlecht des Patienten sowie ggf. der Familienanamnese. Eine erhöhte Serum-CK, ein myopathisches EMG und eine pathologische Bildgebung der Muskulatur (Ultraschall, MRT) können die Diagnose unterstützen.

Im nächsten Schritt folgt heute die molekulargenetische Diagnostik: Beim männlichen Geschlecht ist in der Kindheit am häufigsten mit einer Duchenne- und bei Erwachsenen mit einer Becker-MD zu rechnen. Die hierbei in der Mehrzahl der Fälle vorliegenden großen Mutationen im Dystrophin-Gen können mittels MLPA oder Array-CGH-Untersuchung leicht nachgewiesen werden. Bei den sehr viel selteneren übrigen Muskeldystrophien können spezifische Phänotypen auf zu untersuchende Kandidaten-Gene hinweisen, ansonsten ist eine breiter angelegte Panel-Diagnostik zu empfehlen. Muskelbiopsien sind in schwierigen Fällen weiter erforderlich.

Bis die aktuelle oder zukünftige Therapieforschung eine grundsätzliche Änderung des klinischen, progressiven Verlaufes ermöglicht, muss zum Erhalt von Funktion und Teilhabe eine konsequente Umsetzung physiotherapeutischer, rehabilitativer und orthopädischer Behandlungsprinzipien erfolgen, wie sie in internationalen Leitlinien und Versorgungsstandards niedergelegt worden sind. Besonders ist die bei vielen MD-Typen vorliegende Beteiligung des respiratorischen Systems und des Herzens zu beachten, die bei bekannter Risikokonstellation prospektive Überwachungsmaßnahmen und ggf. zeitgerechte Therapieangebote erfordern.

Für die schwer verlaufende Duchenne-MD (DMD) des Kindesalters, in geringerem Umfang auch für die milderen Typen der MD hat in den letzten Jahren eine intensive medikamentöse Therapieforschung eingesetzt, die bereits vielfach das Stadium tierexperimenteller Untersuchungen verlassen und zu ersten klinischen Studien beim Menschen geführt hat. Dabei werden sehr verschiedene therapeutische Wege verfolgt.

• Bereits bewährt hat sich die Behandlung der Muskeldystrophie Duchenne mit Kortikosteroiden, wobei etliche Fragen der optimalen Dosierung noch offen sind.

• Idebenon führte in adäquaten Studien zu einer Milderung der Abnahme der Atemkapazität bei Duchenne-MD, hat aber noch keine behördliche Zulassung erreicht.

• Ataluren führt zum „Überlesen“ von Stoppcodons, die bei 10 – 15% der Kinder mit DMD ursächlich sind. Hiermit konnte bei einer Subgruppe von Patienten, die bei Studieneinschluss in 6 Minuten noch 300 – 400 Meter gehend zurücklegen konnten, eine um 43 Meter geringere Abnahme dieser Gehleistung erreicht werden als unter Placebo. Die Substanz wurde damit zur Behandlung von gehfähigen Knaben mit Stoppmutation zugelassen.

• Eteplirsen zum Ausschalten von Exon 51 des Dystrophin-Gens führte in einer sehr kleinen Studie mit nur 12 Patienten zu einem biochemischen und klinischen Benefit. Dies gab Anlass zu einer beschleunigten Zulassung in den USA, die aber nicht auf Europa ausgeweitet wurde. Weitere, umfangreichere Studien sind hier abzuwarten.

Kernaussagen

• Die Diagnose einer Muskeldystrophie (MD) beruht weiterhin zunächst auf klinischem Bild, Alter, Geschlecht und Familienanamnese. Serum-Kreatinkinase, EMG und Bildgebung des Muskels können hilfreich sein.

• Die Muskeldystrophien Duchenne und Becker sind beim männlichen Geschlecht in allen Altersstufen die bei Weitem häufigsten Typen. Deshalb sollte bei passendem Phänotyp eine MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) oder Array-CGH (comparative genomic Hybridization) des Dystrophin-Gens veranlasst werden.

• Bei negativem Befund und abhängig vom Phänotyp ist die genetische Diagnostik anschließend zu erweitern und ggf. eine Muskelbiopsie indiziert.

• Patienten mit MD müssen in Abhängigkeit von Schwere und Verlauf der Erkrankung konsequent mit Physiotherapie, Ergotherapie sowie orthopädisch behandelt und mit Hilfsmitteln versorgt werden. Entsprechende Standards sind publiziert worden.

• Die genetische Diagnose führt zu dem Wissen, welche Patienten durch eine zum Teil rasche respiratorische oder kardiale Verschlechterung bedroht sind. Diese benötigen ein prospektives Monitoring und eine zeitgerechte Therapie.

• Zahlreiche laufende Therapiestudien lassen für die Zukunft deutliche Fortschritte in der Behandlung der MD erhoffen. Die bislang erzielten Effekte sind aber noch verhältnismäßig gering, betreffen nur einzelne Patientengruppen oder sind im Fall der Kortikosteroide mit ernsten Nebenwirkungen behaftet.

Wissenschaftlich verantwortlich gemäß Zertifizierungsbestimmungen

Wissenschaftlich verantwortlich gemäß Zertifizierungsbestimmungen für diesen Beitrag ist Prof. Dr. med. Rudolf Korinthenberg, Freiburg.

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