Camidge DR.
et al.
Brigatinib versus Crizotinib in ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer.
N Engl J Med 2018;
379: 2027-2039
Brigatinib als ALK-Inhibitor der nächsten Generation zielt auf viele verschiedene
ALK-Mutationen ab, richtet sich zudem gegen Rearrangements von ROS1 und ist wirksam gegen Zelllinien, die Mutationen des Gens für den epidermalen Wachstumsfaktor
(EGFR) aufweisen. Trotz einiger positiver Daten für Brigatinib aus vorherigen Studien
ist dessen Effektivität bei ALK-Inhibitor-naiven Patienten bisher jedoch nicht geklärt.
Die Autoren dieser Studie berichten die Daten der ersten planmäßigen Interimsanalyse
des „ALK in Lung Caner Trial of Brigatinib in 1st Line (ALTA-1 L)“. In dieser Phase-3-Studie
werden Effektivität und Sicherheit von Brigatinib und Crizotinib bei erwachsenen Patienten
mit ALK-positivem NSCLC verglichen, die zuvor nicht mit einem ALK-Inhibitor behandelt
worden waren. Auch Patienten mit asymptomatischen, bisher nicht therapierten ZNS-Metastasen
nahmen teil.
Für diese randomisierte, multizentrische Open-label-Studie wurden 2016 und 2017 insgesamt
275 Patienten rekrutiert. Die Autoren stratifizierten sie je nach Vorhandensein von
Hirnmetastasen sowie komplettem Durchlauf einer Chemotherapie bei fortgeschrittenem
NSCLC vor Beginn dieser Studie (ja/nein). Randomisiert erhielten 137 Patienten Brigatinib
in einer Dosis von 180 mg/Tag (die ersten 7 Tage nur 90 mg) und 138 Patienten Crizotinib
in einer Dosis von 2 × täglich 250 mg. Als primärer Endpunkt war das progressionsfreie
Überleben definiert. Diese erste Interimsanalyse fand statt, nachdem etwa die Hälfte
der erwarteten 198 Ereignisse (Tod oder Progression) eingetreten waren; dies traf
nach einem medianen Follow-up von 11 Monaten unter Brigatinib und 9,3 Monaten unter
Crizotinib zu.
Die Effektivität wurde anhand der Intention-to-treat-Population errechnet. Das geschätzte
progressionsfreie Überleben nach 12 Monaten betrug in der Brigatinib-Gruppe 67 % gegenüber
43 % in der Crizotinib-Gruppe. Daraus ergab sich eine Hazard Ratio für Tod oder Progression
von 0,49 (95 % Konfidenzintervall 0,33 – 0,74, p < 0,001). Unter den sekundären Endpunkten
ergaben sich (Brigatinib versus Crizotinib):
Im Verlauf der Studie hatten 41 Patienten unter Brigatinib und 78 Patienten unter
Crizotinib die Therapie abgebrochen. Der häufigste Grund dafür waren Krankheitsprogression
(22 bzw. 61 Patienten). Wie im Studienprotokoll vorgesehen, durften Patienten aus
der Crizotinib-Gruppe bei Progression in den anderen Therapiearm wechseln, was 35
Patienten taten. Zum Zeitpunkt der Analyse nahmen 95 Patienten Brigatinib, 59 Crizotinib.
In Bezug auf die Intention-to-treat-Population betrug das 1-Jahres-Gesamtüberleben
85 % (Brigatinib) versus 86 %.
An unerwünschten Wirkungen kam es am häufigsten zu gastrointestinalen Beschwerden
sowie erhöhten Werten für Kreatinkinase sowie Alaninaminotransferase. Ausgeprägte
Beschwerden (Grad 3 – 5) traten bei 61 % der Patienten in der Brigatinib-Gruppe auf
und bei 55 % der anderen. Insgesamt entsprachen die beobachteten Daten zur Sicherheit
denen aus früheren Studien.
In dieser ersten Analyse ergab sich ein um 51 % niedrigeres Risiko für eine Progression
des NSCLC oder Tod unter Brigatinib versus Crizotinib. Insbesondere profitierten die
Patienten mit Hirnmetastasen zu Studienbeginn. Die Autoren heben hervor, dass die
Krankheitsprogression durch verblindete unabhängige Experten beurteilt wurde. Das
Gesamtüberleben werde beeinflusst durch das erlaubte crossover der Patienten. Die
Studie wurde designt vom Sponsor, dem Hersteller von Brigatinib.
Dr. med. Susanne Meinrenken, Bremen
