Trastuzumab in der Behandlung schwangerer Mammakarzinompatientinnen – ein Literaturüberblick

Zusammenfassung

Das Mammakarzinom gehört zu den am häufigsten in der Schwangerschaft auftretenden Malignomen. Da Frauen zunehmend erst in fortgeschrittenem Alter gebären, ist anzunehmen, dass die Inzidenz schwangerschaftsassoziierter Mammakarzinome zukünftig weiter steigen wird. Aufgrund schwangerschaftsbedingter Veränderungen und zurückhaltender Diagnostik kommt es häufig dazu, dass diese Karzinome erst in fortgeschrittenen Stadien detektiert werden und somit meist einer systemischen adjuvanten Therapie bedürfen. Verfügbare Daten bezüglich des optimalen chemotherapeutischen Managements sind limitiert. Insbesondere zur Anwendung des Target-Agents Trastuzumab, welches in der Therapie des HER2-überexprimierenden Mammakarzinoms der nichtschwangeren Frau einen entscheidenden Beitrag zur Verbesserung der Prognose leisten konnte, fehlen dezidierte Informationen bezüglich des Wirk- und Sicherheitsprofils in der Schwangerschaft sowie auch hinsichtlich etwaiger Langzeiteffekte auf das Kind. Innerhalb der derzeitig verfügbaren Literatur konnten 38 Schwangerschaften unter Trastuzumab zur Therapie eines Mammakarzinoms analysiert werden. Es lassen sich hieraus Informationen gewinnen und Rückschlüsse ziehen, die zukünftig die Therapieoptionen der schwangeren Mammakarzinompatientin individualisieren und entscheidend verbessern können.

Schlüsselwörter

Schwangerschaft - Mammakarzinom - Trastuzumab - intrauterine Wachstumsretardierung - Chemotherapie

Einleitung

Der schwangerschaftsassoziierte Brustkrebs (PABC – pregnancy-associated breast cancer) tritt definitionsgemäß während der Schwangerschaft oder innerhalb eines Jahres nach der Geburt des Kindes auf [1]. Bezogen auf alle Brustkrebsdiagnosen entfallen in Europa weniger als 1% auf den Zeitraum der Schwangerschaft [2]. Dennoch ist das Mammakarzinom neben dem Karzinom der Zervix und Erkrankungen des hämatopoetischen Systems eine der am häufigsten auftretenden Malignitäten während dieser Zeit [1], [3], [4]. Ungefähr 25% aller in der Schwangerschaft auftretenden bösartigen Erkrankungen entfallen auf den Brustkrebs [5].

Die Inzidenz des PABC wird in Industrieländern mit Werten zwischen 1 : 1000 und 1 : 3000 Schwangerschaften angegeben, manche Autoren sprechen von 1 : 10 000 Schwangerschaften [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]. Innerhalb der letzten Jahrzehnte konnte eine stete Zunahme der Inzidenz verzeichnet werden. Zugrunde liegen dieser Entwicklung sowohl ein vermehrtes Auftreten maligner Erkrankungen im Allgemeinen als auch die Tatsache, dass sich Frauen in Industrieländern immer häufiger erst in fortgeschrittenem Alter für eine Schwangerschaft entscheiden und hierbei eine positive Korrelation mit der Inzidenz des Mammakarzinoms zu beachten ist [10], [13], [14], [15]. Das mittlere Alter der Frau bei Diagnosestellung liegt bei 33 Jahren, das mittlere gestationale Alter bei 21 Wochen [16].

Charakteristika des schwangerschaftsassoziierten Mammakarzinoms

Genetik

Ungefähr 5% aller Mammakarzinome können auf eine autosomal-dominant vererbte genetische Erkrankung zurückgeführt werden [17]. Für die vererbbare Variante des Mammakarzinoms sind vorrangig Mutationen in den Genen BRCA1 und BRCA2 (breast cancer 1 bzw. 2) bedeutend. Im Vergleich zu sporadisch auftretenden Malignomen werden diese in signifikant jüngerem Alter manifest [18]. Frauen mit schwangerschaftsassoziiertem Mammakarzinom tragen insgesamt betrachtet häufiger ebendiese genetischen Prädispositionen in sich als nichtschwangere Frauen aus Vergleichspopulationen [19].

Pathologie

Histopathologisch unterscheidet sich der PABC nicht wesentlich vom Brustkrebs der nichtschwangeren Frau. Es treten viele unterschiedliche Typen des Mammakarzinoms mit ähnlicher Häufigkeit sowohl bei schwangeren als auch bei nichtschwangeren Frauen auf [19], [20]. Mit 70 – 90% aller Fälle ist das invasiv-duktale Mammakarzinom der häufigste Typ, gefolgt vom invasiv-lobulären Karzinom. Inflammatorische Mammakarzinome treten hingegen eher selten auf [21], [22].

Metastasierungspotenzial

Der PABC metastasiert, genauso wie das Mammakarzinom der nichtschwangeren Frau auch, am häufigsten in Lunge, Leber und Skelettsystem [23]. Für Schwangere ist es im Vergleich zu nichtschwangeren Frauen aus Vergleichskollektiven jedoch 2,5-fach wahrscheinlicher in einem bereits metastasierten Stadium diagnostiziert zu werden [24].

Schwangerschaftsbedingte Veränderungen des Brustgewebes sowie zurückhaltende Anwendung diagnostischer Maßnahmen in der Schwangerschaft können Ursache für die häufige Diagnoseverzögerung sein, die in Folge das oft bereits fortgeschrittene Tumorstadium der Schwangeren bedingt [4], [12], [25].

Diagnostik

Am häufigsten präsentiert sich der PABC als schmerzloser Knoten in der Brust und wird von der Patientin selbst entdeckt [26]. Deshalb ist es wichtig, dass jeder auffällige Tastbefund in der Schwangerschaft, der länger als 2 bis 4 Wochen persistiert, mittels weiterer klinischer Untersuchung, Bildgebung und Gewebebiopsie abgeklärt wird [23]. In der Literatur finden sich durchschnittliche Angaben der Diagnoseverzögerung bei Schwangeren zwischen 2 und 15 Monaten [27].

Staging

Bildgebende Verfahren zum Staging des Mammakarzinoms während der Schwangerschaft sind dann indiziert, wenn sie nachfolgende therapeutische Strategien beeinflussen. Wird das Risiko für Metastasen als gering eingeschätzt, besteht grundsätzlich auch die Möglichkeit, Staginguntersuchungen erst nach der Entbindung durchzuführen und somit den Fetus keinen unnötigen Strahlenrisiken auszusetzen [4], [22].

Prognose

Die Prognose des schwangerschaftsassoziierten Mammakarzinoms hängt, genauso wie die des Mammakarzinoms der nichtschwangeren Frau, vor allem von der Tumorgröße, der Differenzierung und des Befalls axillärer Lymphknoten ab [28]. Die Fragestellung, ob die Schwangerschaft per se die Prognose der Patientinnen beeinflusst, wurde in den 80er- und 90er-Jahren des 20. Jahrhunderts kontrovers diskutiert. Heute wird überwiegend davon ausgegangen, dass die Schwangerschaft per se nicht als Indikator für eine schlechte Prognose angesehen werden sollte [2], [28], [29], [30].

Trastuzumab in der Mammakarzinomtherapie Schwangerer

Allgemeines

Von zunehmender Bedeutung in der Therapie maligner Erkrankungen im Allgemeinen sind Medikamente, die zielgerichtet auf molekularer Ebene an bestimmten Stellen der zellulären Signalkaskade angreifen. So spielen diese sogenannten Target-Agents auch in der Therapie des Mammakarzinoms eine immer größere Rolle. Der humane epidermale Wachstumsfaktorrezeptor HER2 (human epidermal growth factor receptor 2), welcher entscheidend Einfluss auf die Regulation des Zellwachstums sowie die Zelldifferenzierung nimmt, steht hier im Mittelpunkt der Betrachtungen. Er ist in etwa 20 – 30% aller Mammakarzinome überexprimiert [31]. Gegen diesen ist unter anderem der monoklonale Antikörper Trastuzumab gerichtet, welcher die Prognose HER2-positiver Tumoren bis dato bereits entscheidend verbessert hat und zu einem deutlichen Überlebensvorteil für von HER2-überexprimierenden Tumoren Betroffene geführt hat [32], [33].

Trastuzumab ist seit August 2000 in Deutschland zur Therapie des HER2-überexprimierenden metastasierten Mammakarzinoms zugelassen, seit Mai 2006 auch zur (neo-)adjuvanten Behandlung bei HER2-überexprimierenden Tumoren im Anschluss an eine Operation und Standard-Chemotherapie sowie gegebenenfalls eine Radiotherapie [32], [34].

Der exakte molekulare Wirkmechanismus dieses humanen monoklonalen Antikörpers ist bis dato noch nicht umfänglich verstanden [35], [36], [37]. Es werden sowohl Wirkmechanismen auf extrazellulärer sowie auch auf intrazellulärer Ebene diskutiert. Auf extrazellulärer Ebene beruht die antineoplastische Wirkweise des Antikörpers nach derzeitiger Datenlage insbesondere auf zellvermittelter Zytotoxizität [38], [39]. Die intrazellulären Wirkmechanismen von Trastuzumab werden hingegen kontrovers beschrieben [31].

Ein weiterer monoklonaler Antikörper ist Pertuzumab, welcher zusammen mit Trastuzumab und Docetaxel in der First-Line-Therapie des inoperablen metastasierten Mammakarzinoms eingesetzt wird [40]. Er bindet HER2 an anderer Stelle als Trastuzumab und verhindert dadurch die Dimerisation von HER2 mit anderen Rezeptoren der HER-Familie [41]. Unterschiedliche Studien konnten bereits bei nichtschwangeren Frauen die Überlegenheit einer dualen HER2-Hemmung mit Trastuzumab und Pertuzumab im Vergleich zur alleinigen Anwendung eines der beiden Antikörper nachweisen [42], [43]. Zur Anwendung von Pertuzumab in der Schwangerschaft finden sich allerdings bislang noch keine Daten.

Im Allgemeinen erfolgt der Einsatz von Antikörpern bei Schwangeren sehr zurückhaltend. Dies liegt insbesondere an der derzeit limitierten Datenlage sowie auch an präklinischen Studien, die den Einsatz dieser Wirkstoffe bei Schwangeren kritisch erscheinen lassen [44]. So konnte zudem ein transplazentarer Transfer von Trastuzumab in früheren Studien nachgewiesen werden [9].

Indikationsstellung

Voraussetzung für eine HER2-Antikörpertherapie ist zunächst die qualitätsgesicherte Bestimmung des HER2-Status. Der Nachweis des HER2-Gens ist erforderlich und erfolgt mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) [34].

Eine (neo-)adjuvante Therapie mit Trastuzumab ist bei Patientinnen mit nodal-positiven Tumoren und nodal-negativen Tumoren ≥ 1 cm Durchmesser mit HER2-Überexpression grundsätzlich indiziert. Die Therapiedauer beträgt 1 Jahr und erfolgt meist simultan bzw. konsekutiv in Kombination mit einer Standardchemotherapie. So erhalten die Patientinnen in diesem Setting meist ein Anthrazyklin, gefolgt von einem Taxan in Kombination mit Trastuzumab. Auch bei Vorliegen kleinerer Tumoren mit einem Durchmesser < 1 cm und HER2-Überexpression können Patientinnen nach vorheriger Nutzen-Risiko-Abwägung von einer Therapie mit Trastuzumab profitieren. Patientinnen mit bereits metastasierten HER2-überexprimierenden Karzinomen sollten ebenfalls mit einer Antikörpertherapie behandelt werden [34]. Es konnte bei diesen Patientinnen ein längeres progressionsfreies Überleben sowie Gesamtüberleben unter Trastuzumab gezeigt werden [45]. Als Erstlinientherapie sollte im metastasierten Stadium eine duale HER2-Blockade in Kombination mit einem Taxan erfolgen.

Patientenkollektive

Mammakarzinompatientinnen, deren Tumoren eine HER2-Überexpression aufweisen, profitieren von gegen HER2 gerichteten Therapiestrategien [32], [33]. Bei Auswahl der von dieser Therapie profitierenden Patientenkollektive gilt es zu beachten, dass der HER2-Status zwischen dem Primärtumor sowie etwaigen Metastasen in bis zu 25% der Fälle unterschiedlich sein kann, weswegen auch im Verlauf auftretende Metastasen auf eine mögliche HER2-Positivität getestet werden sollten [46], [47].

Schwangerschaftsverläufe unter Trastuzumab

[Tab. 1] gibt einen Überblick über derzeit verfügbare Daten hinsichtlich des Einsatzes von Trastuzumab zur Behandlung von Mammakarzinomen in der Schwangerschaft. Diese beruhen zum jetzigen Zeitpunkt hauptsächlich auf Fallberichten, in welchen 22 Schwangerschaften, darunter eine Zwillingsschwangerschaft, beschrieben werden [Nr. 1 – 18, 20 – 23]. Zusätzliche Informationen konnten aus den Ergebnissen der internationalen, multizentrischen randomisierten Phase-III-Studie namens HERceptin Adjuvant (HERA) gewonnen werden. Sie untersuchte unter anderem das Outcome von 16 Kindern von Patientinnen, die während oder bis zu 3 Monate nach Trastuzumabgabe schwanger wurden [Nr. 19]. In den meisten Fällen wurde der Antikörper bei Patientinnen in bereits metastasierten Erkrankungsstadien verabreicht. Seltener erhielten Schwangere in frühen nicht metastasierten Stadien Trastuzumab. Unter den Fallberichten sind 14 Fälle der Exposition im 1. Trimenon bekannt [Nr. 2, 3, 6 – 12, 14, 16, 18, 22, 23], wobei der überwiegende Anteil der Mammakarzinompatientinnen unter Trastuzumabtherapie ungeplant schwanger wurde. Bei 4 Patientinnen wurde die Behandlung nach Bekanntwerden der Schwangerschaft eingestellt. 13 Patientinnen wurden nur mit Trastuzumab therapiert, wohingegen in den verbleibenden Fällen Zweier- oder Dreierkombinationsregimes mit Vinorelbin, Paclitaxel, Docetaxel, Tamoxifen, Goserelin und Carboplatin angewendet wurden. Eine Schwangere erhielt bei zerebralen Metastasen zusätzlich Dexamethason sowie eine kraniale Radiotherapie [Nr. 21]. Bei 13 der insgesamt 20 Schwangerschaften wurde ein Oligo- bzw. Anhydramnion festgestellt [Nr. 2, 4, 5, 8 – 10, 12, 15, 17, 18, 20, 22, 23], 8 Frauen wurden hierbei im 1. Trimenon behandelt, 7 erhielten Trastuzumab als Monotherapie. Zudem trat in 2 Fällen zusätzlich eine fetale intrauterine Wachstumsretardierung (IUWR) auf, in jeweils 1 Fall kam es zudem zu vorzeitiger Plazentalösung, vaginaler Blutung, vorzeitiger Ruptur der Eihäute oder fetaler renaler Insuffizienz. 15 Kinder wurden per Sectio entbunden, im Mittel in der 34. Gestationswoche. Bis auf eine Ausnahme [Nr. 11] lag ihr Geburtsgewicht unter 2700 g. In 10 Fällen kam es zu neonatalen Komplikationen, darunter waren 8 Kinder von Patientinnen, die in der Schwangerschaft ein Oligo- bzw. Anhydramnion entwickelten. Alle diese Kinder litten unter respiratorischen Komplikationen [Nr. 4, 9, 10, 12, 13, 15, 16, 18, 23]. Bei 3 Kindern kam es zeitgleich zu renalem Versagen [Nr. 4, 9, 12]. Vier Kinder verstarben innerhalb der ersten 4 Lebensmonate [Nr. 9, 10, 12, 15]. Die anderen Kinder zeigten bei Follow-up-Untersuchungen nach im Mittel 22 Monaten (2 – 84 Monate) eine normale Entwicklung. Eine ektope Schwangerschaft wurde elektiv beendet. Bei den 16 Patientinnen der HERA-Studie wurden keine Schwangerschaftskomplikationen oder Anomalien beobachtet [Nr. 19]. Dennoch wurden insgesamt 11 Aborte verzeichnet. Vier davon waren spontane Aborte, 7 wurden elektiv durchgeführt. Letztere wurden jedoch nicht auf Schwangerschaftskomplikationen, sondern auf gewisse Unsicherheiten und Ängste bezüglich der fetalen Trastuzumabexposition sowohl seitens der Patientinnen als auch der behandelnden Ärzte zurückgeführt [48]. Die 5 Lebendgeburten wogen im Mittel 3485 g und zeigten alle eine normale Entwicklung. Es gilt insgesamt zu beachten, dass manche aufgetretene Komplikationen auch auf die Frühgeburtlichkeit der Kinder als solche zurückzuführen und nicht alleinig der zytotoxischen Therapie zuzuschreiben sein könnten.

Tab. 1 Trastuzumab zur Therapie des PABC, Übersicht internationaler Fallberichte.

Nr.	Referenz	n	Therapieregime	Trimester der Exposition	Rezeptoren/ Metastasierung	Schwangerschaftskomplikationen/ Anomalien	Entbindung	Geburtsgewicht	neonataler Status/Komplikationen	Follow-up Kinder
EF: Ejektionsfraktion; IUWR: intrauterine Wachstumsrestriktion; J: Jahre; Mo: Monate; MOV: Multiorganversagen; NA: nicht angegeben; NE: normale Entwicklung; NRV: neonatales respiratorisches Versagen; P: Perzentile; RT: Radiotherapie; Sectio: Sectio caesarea; W: Gestationswoche
1	[75]	1	Trastuzumab + Vinorelbin	3	ER−/PR−/HER2+, metastasiert	keine	vaginal, W 34	2270 g (20. P)	keine	6 Mo: NE
2	[76]	1	Trastuzumab	Präkonzeption, 1, 2	NA, metastasiert	Anhydramnion (W 23)	vaginal, W 37,5	2960 g (40. P)	keine	6 Mo: NE
3	[77]	1	Trastuzumab	Präkonzeption, 1	NA, metastasiert	keine	vaginal, NA	NA	keine	NA
4	[78]	1	Trastuzumab + Paclitaxel	2, 3	ER−/PR+/HER2+, metastasiert	Anhydramnion, IUWR	Sectio, W 32	1460 g (10. P)	Bakteriämie, transientes NRV, transientes renales Versagen	3 Mo: NE
5	[68]	1	Trastuzumab + Docetaxel	2, 3	NA, metastasiert	Anhydramnion (W 30), IUWR	Sectio, W 36	2230 g	keine	NA
6	[79]	1	Trastuzumab	Präkonzeption, 1, 2	ER−/PR−/HER2+, metastasiert	keine	Sectio, W 37	2600 g (10. P)	keine	2 Mo: NE
7	[80]	1	Trastuzumab	Präkonzeption, 1	ER−/PR−/HER2+, metastasiert	ektope Schwangerschaft, elektiver Abort	–	–	–	–
8	[73]	1	Trastuzumab	Präkonzeption, 1, 2, 3	ER−/PR−/HER2+, metastasiert	Oligohydramnion	NA, W 32	1810 g	keine	60 Mo: NE
9	[81]	1	Trastuzumab	Präkonzeption, 1, 2	NA, metastasiert	Oligohydramnion, vorzeitige Plazentalösung	Sectio, W 27	NA	verminderte renale Perfusion, renale Dys-/Hypoplasie, NRV	4 Mo: Tod
10	[82]	1	Trastuzumab	Präkonzeption, 1, 2, 3	ER+/PR−/HER2+, metastasiert	Oligohydramnion, vaginale Blutung	Sectio, W 27	1015 g (57. P)	NRV, Capillary Leak Syndrome, nekrotisierende Enterokolitis	21. Woche: Tod durch MOV
11	[83]	1	Trastuzumab	Präkonzeption	ER−/PR−/HER2+, metastasiert	keine	Sectio, W 39	3550 g	keine	14 Mo: NE
12	[84]	1	Trastuzumab + Tamoxifen (+ Methadon)	Präkonzeption, 1, 2	ER+/HER2+, NA	Anhydramnion, vorzeitige Ruptur der Eihäute	Sectio, W 31 Zwillinge	A: 1590 g B: 1705 g	A: NRV, renales Versagen B: transientes NRV	A: 3 Mo: Tod durch respiratorisches Versagen
13	[85]	1	Trastuzumab	2	ER−/PR−/HER2+, metastasiert	keine	Sectio, W 29	1220 g	NRV	36 Mo: NE
14	[85]	1	Trastuzumab	Präkonzeption, 1	ER−/PR−/HER2+, nicht metastasiert	2 Gestationssäcke, nur in einem ein lebender Fetus	vaginal, W 39	2940 g	keine	24 Mo: NE
15	[86]	1	Trastuzumab + Tamoxifen + Goserelin	2	ER+/PR−/HER2+, NA	Anhydramnion	Sectio, W 37	2690 g	schwere pulmonale Hypoplasie, Atelektasen	40 min: Tod
16	[87]	1	Trastuzumab	Präkonzeption, 1, 2	ER−/PR−/HER2+, metastasiert	Mutter: Abfall der kardialen EF auf bis zu 40%	vaginal, W 37	3200 g	milde transiente Tachypnoe	NA
17	[88]	1	Trastuzumab + Carboplatin + Docetaxel	2, 3	ER+/PR+/HER2+, nicht metastasiert	Anhydramnion, fetale renale Insuffizienz (W 21), IUWR	Sectio, W 34	NA	keine	NA: NE
18	[89]	1	Trastuzumab (+ Dexamethason)	Präkonzeption, 1, 2, 3	ER−/PR−/HER2+, metastasiert	Oligohydramnion	vaginal, W 37	3060 g	transiente Tachypnoe	28 Mo: NE
19	[48]	16	Trastuzumab	Schwangerschaften, die während oder bis zu 3 Monaten nach Trastuzumabgabe auftraten	HER2+, nicht metastasiert	keine	11 Aborte (4 spontan, 7 elektiv), 5 Lebendgeburten: NA, W 40 im Mittel	3485 g im Mittel	keine	NA, NE
20	[90]	1	Trastuzumab + Vinorelbin	3	ER−/PR−/HER2+, metastasiert	Anhydramnion	Sectio, W 33	1990 g	keine	13 Mo: NE
21	[91]	1	Trastuzumab + Paclitaxel + Dexamethason + RT	2, 3	ER−/PR−/HER2+, metastasiert	keine	Sectio, W 38	NA	keine	6 Mo: NE
22	[92]	1	Trastuzumab	1, 2	NA, metastasiert	Oligohydramnion (W 24)	Sectio, W 36	NA	keine	3 J: NE
23	[93]	1	Trastuzumab	1, 2	ER−/PR−/HER2+, nicht metastasiert	Anhydramnion (W 28)	Sectio, W 32	1655 g	NRV, pulmonaler Infekt	7 J: NE

Einfluss des Therapiebeginns

Die Datenlage bezüglich des maternalen Outcomes bei Mammakarzinomen in der Schwangerschaft ist insgesamt nicht sehr umfangreich. In den meisten Studien wurden hauptsächlich der Behandlungserfolg sowie die Langzeitprognosen der betroffenen Kinder untersucht. Es lässt sich jedoch festhalten, dass derzeit überwiegender Konsensus darüber besteht, dass eine Schwangerschaft per se nicht als Indikator für eine schlechtere Prognose des Mammakarzinoms angesehen werden sollte. Es konnte in mehreren Studien gezeigt werden, dass schwangere Brustkrebspatientinnen im Vergleich zu nichtschwangeren Frauen gleichen Alters und Tumorstadiums eine ähnliche Prognose haben [2], [28], [29], [30]. Sie werden lediglich verglichen mit Nichtschwangeren überproportional häufig erst in einem fortgeschrittenen Tumorstadium diagnostiziert, weshalb das Outcome dieser Patientinnen insgesamt häufig schlechter zu sein scheint [21], [49].

Davon ausgehend, kann also argumentiert werden, dass ein Therapieaufschub bei schwangeren Patientinnen vergleichbare negative Auswirkungen zur Folge haben dürfte wie bei nichtschwangeren Patientinnen auch. Es besteht Konsensus darüber, dass eine bestehende Schwangerschaft im Allgemeinen nicht ursächlich für einen Aufschub einer indizierten antineoplastischen Therapie sein sollte [50]. Vielmehr scheint die unverzügliche Einleitung einer stadien- und tumorgerechten Therapie nach Diagnosestellung entscheidend für das Outcome der Mütter und in Folge auch indirekt der Kinder zu sein. So sollten Modifikationen der empfohlenen Therapie zum Schutz des ungeborenen Kindes nach Möglichkeit geringgehalten werden.

Jedoch ist an dieser Stelle auch festzuhalten, dass es sich in den meisten Fällen um individuelle Einzelfallentscheidungen handelt und auch die Wünsche der werdenden Mutter in den Entscheidungsprozess einzubeziehen sind [51]. Eine HER2-Hemmung mit Trastuzumab verbessert sowohl das progressionsfreie Überleben als auch das Gesamtüberleben sowohl bei nichtmetastasierten HER2-positiven Karzinomen als auch bei bereits metastasierten Stadien, weshalb insgesamt davon ausgegangen werden darf, dass ein Therapieaufschub bei Schwangeren, ebenso wie bei nichtschwangeren Frauen mit vergleichbaren Tumorcharakteristika, negative Auswirkungen auf diese Parameter haben dürfte [45], [52], [53].

Potenzieller Einfluss auf das Kind

Die Konzentration eines Fremdstoffes, der von der Mutter auf das Kind übergeht, hängt überwiegend vom plazentaren Transfer und zu geringeren Anteilen auch vom plazentaren sowie fetalen Stoffwechsel selbst ab. Der transplazentare Arzneistoffwechsel wird von vielen Faktoren beeinflusst. Einerseits spielen biochemische Stoffeigenschaften wie zum Beispiel der Grad der Ionisation, die Lipophilie, der Grad der Proteinbindung sowie das Molekulargewicht eine entscheidende Rolle. Andererseits sind es auf die Plazenta bezogene Eigenschaften, wie der Blutfluss, Stoffkonzentrationsgradienten über der Membran, pH-Differenzen, eine zunehmende Austauschfläche mit fortschreitender Schwangerschaft oder sich entwickelnde arzneimittelmetabolisierende Enzyme, die den Transfer bestimmen [54].

Die meisten Wirkstoffe überwinden die Plazentaschranke auf dem Wege der passiven Diffusion. In diesem Fall stellen besonders die plazentare Durchblutung, der pH-Unterschied zwischen mütterlichem und kindlichem Blut sowie die biochemischen Stoffeigenschaften und der jeweilige Grad der Proteinbindung die für den Stoffaustausch bestimmenden bzw. limitierenden Faktoren dar [55], [56]. Die erleichterte Diffusion sowie die Endozytose sind seltenere Wege des transplazentaren Arzneimitteltransfers [57]. Auch ein parazellulärer Stoffaustausch vor allem hydrophiler und geladener Stoffe über bestimmte Kanalproteine ist möglich [58], [59], [60].

Über die genannten Mechanismen erreichen die meisten Medikamente auf der kindlichen Seite der Plazenta Konzentrationen zwischen 20 und 80% der mütterlichen Konzentration [61], [62]. Jedoch nimmt die Dicke des Synzytiotrophoblasten mit fortschreitender Schwangerschaft zunehmend ab und auch die dahinter folgenden Zytotrophoblast-, Stroma- und Endothelzellen werden dünner und durchlässiger, weswegen der Stoffaustausch zwischen Mutter und Kind zunehmend erleichtert wird [63].

Bei Trastuzumab handelt es sich um einen humanisierten monoklonalen IgGk1-Antikörper [64]. Da Immunglobuline große hydrophile Moleküle mit einem Molekulargewicht von etwa 150 kD sind, überwinden sie Zellmembranen über aktiven Transport durch Kanalproteine [65]. Der transplazentare Transport von IgG erfolgt letztlich über mindestens 2 Membranen, die des Synzytiotrophoblasten sowie des fetalen kapillären Endotheliums [63], [66].

HER2-Rezeptoren wurden in plazentarem Gewebe in der fortgeschrittenen Schwangerschaft sowie auch in fetalem Nierengewebe nachgewiesen. Wie bereits oben beschrieben wird vermutet, dass die Interaktion von Trastuzumab mit diesen Rezeptoren hinsichtlich des gehäuften Auftretens von Oligo- bzw. Anhydramnien unter Therapie eine entscheidende Rolle spielt [67]. Sowohl der Applikationszeitpunkt des Antikörpers als auch die Therapiedauer scheinen hierbei einen Einfluss zu haben. Insgesamt wird ein toxischer Effekt des Wirkstoffes auf fetale Nierenzellen als ursächlich für die Abnahme der Amnionflüssigkeit angesehen. Interessant ist, dass die Menge der Amnionflüssigkeit nach Absetzen des Antikörpers wieder zunimmt, es sich also um einen reversiblen Effekt handelt. Wachstumsfaktorrezeptoren der HER2-Familie, die, wie bereits erwähnt, in menschlichen Nephrozyten während der Fetalzeit vermehrt exprimiert werden, induzieren DNA-Synthesevorgänge und fördern die Zellteilung. Auch in experimentellen Studien konnte gezeigt werden, dass eine Blockade dieser Rezeptoren zu verringerter Teilungsaktivität der nephrogenen Zellen führte [68], [69], [70]. Dass Trastuzumab eine Schädigung fetaler Nierenzellen, nicht jedoch maternaler Nierenzellen bzw. adulter Nierenzellen hervorruft, liegt hierbei sehr wahrscheinlich an der unterschiedlichen Proteinstruktur des Wachstumsfaktorrezeptors. So liegt dieser in fetalen Nierenzellen als Heterodimer vor, während er bei Erwachsenen in Form eines Homodimers ausgebildet ist [71].

Des Weiteren ist Trastuzumab auch an der fetalen neuronalen sowie myokardialen Entwicklung beteiligt. Bislang ist unter Trastuzumab jedoch noch kein Fall einer kindlichen Schädigung des Nervensystems oder des Herzens berichtet worden [72].

Schlussfolgerung

Es wurden zahlreiche Anwendungen von Trastuzumab dokumentiert und die entsprechenden Fälle publiziert. Es zeigten sich einige komplikationsarme Schwangerschaften, aber auch teilweise deutliche Nebenwirkungen, sodass zunächst eine allgemeine Empfehlung zur Anwendung in der Schwangerschaft noch nicht gegeben werden kann. Es sollte daher im Einzelfall durch ein Expertenteam entschieden werden, ob eine Trastuzumabtherapie angezeigt ist.

So kommt es unter Therapie vergleichsweise häufig zur Ausbildung eines Oligo- bzw. Anhydramnions. Interessanterweise nimmt die Menge der Amnionflüssigkeit nach Absetzen des Antikörpers aber wieder zu. Dieser Effekt scheint also reversibel zu sein. Daher wird ein toxischer Effekt auf kindliche Nierenzellen vermutet [68]. Bisher konnte noch nicht eindeutig geklärt werden, über welchen molekularen Mechanismus Trastuzumab eine Verminderung der Amnionflüssigkeit bewirkt, jedoch existieren Hypothesen, die sich auf eine Beteiligung epidermaler Wachstumsfaktorrezeptoren in fetalem Gewebe beziehen [73].

Wachstumsfaktoren der HER2-Familie werden in menschlichen Nephrozyten während der Fetalzeit vermehrt exprimiert. Sie induzieren dort DNA-Synthesevorgänge und fördern die Zellteilung. In experimentellen Studien konnte gezeigt werden, dass eine Blockade dieser Rezeptoren zu verringerter Teilungsaktivität der nephrogenen Zellen führte. Ähnliches könnte eine Rolle bei der HER2-Blockade durch Trastuzumab spielen [69], [70]. Des Weiteren ist HER2 auch an der fetalen neuronalen sowie myokardialen Entwicklung beteiligt. Bislang ist unter Trastuzumab noch kein Fall einer kindlichen Schädigung des Nervensystems oder des Herzens bekannt geworden, jedoch sollte dieses potenzielle Risiko nicht außer Acht gelassen werden. Besonders bei Verabreichung von Anthrazyklinen und anschließender Gabe von Trastuzumab ist Vorsicht bezüglich etwaiger kardiotoxischer Nebenwirkungen geboten [74].

Conflict of Interest/Interessenkonflikt

The authors declare that they have no conflict of interest./Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Danksagung

Das Placenta-Labor hat eine Forschungsförderung der Wilhelm-Sander-Stiftung zum Thema Mamma-Karzinom in der Schwangerschaft erhalten (Projektnummer 2014.152.1). Karolin Fröhlich wurde durch ein Ph. D.-Stipendium des Evangelischen Bildungswerks Villigst gefördert. Udo R. Markert erhält eine Forschungsförderung durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG, MA 1550/12-1).

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