Leitlinien zum multiplen Myelom und ihre aktuellen Anpassungen: Konsequenzen für die Bildgebung

Zusammenfassung

Hintergrund Seit 2014 haben sich die diagnostischen Kriterien für das multiple Myelom und seine nicht therapiepflichtigen Vorstufen geändert. Zudem wurden neue Empfehlungen zur Modalität der Bildgebung und zum Therapieansprechen vorgeschlagen. Dieser Übersichtsartikel soll einen Überblick über aktuelle Definitionen, diagnostische Optionen und neue, für den Radiologen relevante Empfehlungen zum Vorgehen bei Plasmazellerkrankungen bieten.

Methode Eine Pubmed-Suche bezüglich Leitlinien zum multiplen Myelom wurde durchgeführt und hinsichtlich der aktuellsten Veröffentlichungen internationaler Fachgesellschaften und Expertenreviews gefiltert. Die Empfehlungen der „International Myeloma Working Group“ (IMWG), des „National Comprehensive Cancer Networks“ (NCCN, USA), der Europäischen Gesellschaft für Medizinische Onkologie (ESMO) sowie des Europäischen Myelom-Netzwerks (EMN) wurden zusammengefasst.

Ergebnisse und Schlussfolgerung Der konventionelle Skelettstatus nach dem „Pariser Schema“ sollte zunehmend durch die Schnittbildgebung ersetzt werden. Zur Differenzierung eines durch Osteolysen oder Knochenmarkbeteiligung therapiepflichtigen multiplen Myeloms von seinen Vorstufen wird eine initiale Diagnostik mittels Ganzkörper-Niedrigdosis-CT und ggf. Ganzkörper-MRT empfohlen. 2 oder mehr fokale Myelom-verdächtige Herdbefunde zeigen nun auch bei intaktem mineralisiertem Knochen ein symptomatisches Myelom an. Zur Verlaufsbeurteilung gibt es bisher keine klare Empfehlung. Die Beurteilung eines fokalen Befalls vor und nach Therapie mittels ¹⁸F-FDG-PET/CT ist Bestandteil der neuen Guidelines zur Detektion einer minimalen Resterkrankung, die somit die Rolle der PET/CT neu definieren könnten.

Kernaussagen: 

• Die Ganzkörper-Niedrigdosis-CT wird als neuer Standard zur Detektion von Osteolysen durch internationale Fachgesellschaften befürwortet.

• Fokale Läsionen in der MRT zeigen auch bei intaktem mineralisiertem Knochen ein therapiepflichtiges Myelom an.

• Die IMWG empfiehlt mindestens eine Schnittbildgebung in der initialen Diagnostik: Ganzkörper-Niedrigdosis-CT, MRT oder PET/CT je nach Verfügbarkeit und Finanzierungsmöglichkeiten.

• Das diagnostische Potenzial der ¹⁸F-FDG-PET/CT beim Follow-Up wird i. R. der Definition einer minimalen Resterkrankung nach Therapie unterstrichen; die Umsetzung in Deutschland ist wegen ihres eingeschränkten Einsatzes in der Routine unsicher.

Zitierweise

• Mosebach J, Thierjung H, Schlemmer H et al. Multiple Myeloma Guidelines and Their Recent Updates: Implications for Imaging. Fortschr Röntgenstr 2019; 191: 998 – 1009

Key words

marrow - skeletal-appendicular - skeletal-axial - CT - PET-CT - MR imaging

Einleitung

Die Bildgebung spielt eine bedeutende Rolle in der Diagnosefindung und zur Verlaufsbeurteilung beim multiplen Myelom. Mit der Implementierung, technischen Verbesserungen und der zunehmenden Verfügbarkeit der Schnittbildgebung vollzog sich in den letzten Jahren ein Paradigmenwechsel. Die Vorteile der „modernen“ bildgebenden Verfahren, v. a. deren im Vergleich zum konventionellen Röntgen-Skelettstatus nach dem „Pariser Schema“ höhere Sensitivität und Spezifität, haben nun auch zu Änderungen der Leitlinien geführt.

Dieser Übersichtsartikel fasst die aktuellen Empfehlungen zur Bildgebung bei Plasmazellerkrankungen zusammen und soll dem Radiologen einen Überblick über das multiple Myelom und seine Vorstufen geben.

Grundlagen des multiplen Myeloms

Das multiple Myelom zeichnet sich durch die Proliferation atypischer Plasmazellen aus und kann zu einem messbaren Immunglobulin-Peak oder pathologischen Leichtketten im Serum oder Urin als diagnostischem Merkmal führen [1]. Chromosomale Aberrationen führen zu Veränderungen in der Expression von Proliferations-, proangiogenen und den Knochenstoffwechsel sowie das Zellüberleben-regulierenden Faktoren. Im Verlauf führen Veränderungen im Mikromilieu zur Entkopplung des Knochenstoffwechsels mit vermehrter Aktivität der Osteoklasten und Inhibierung der Osteoblasten [2]. Der erhöhte Knochenabbau und die Verdrängung des normalen blutbildenden Knochenmarks führen zu der klassischen Symptomen Anämie, Hyperkalzämie und Osteolysen. Die Produktion von Paraproteinen bedingt zudem eine Niereninsuffizienz (CRAB-Kriterien) [1].

Wegweisend für klinische Entscheidungen beim neu diagnostizierten Patienten mit einer Plasmazellerkrankung ist allerdings die Unterscheidung zwischen asymptomatischen und symptomatischen Stadien. Hierfür gelten die Kriterien der Internationalen Arbeitsgruppe zum multiplen Myelom (IWMG) in der zuletzt 2014 publizierten Fassung (Rajkumar 2014) [3]. Asymptomatische Vorstufen wie die monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) sowie das smoldering (schwelende) oder indolente multiple Myelom (SMM) können jeweils in ein therapiepflichtiges Stadium übergehen, wobei sich die MGUS durch die Höhe der monoklonalen Proteine im Serum und den Anteil atypischer Plasmazellen in der Knochenmarksbiopsie vom SMM unterscheidet [1] [4]. Insgesamt ist die MGUS in der klinisch gesunden Bevölkerung bei altersabhängig zunehmender Prävalenz sehr verbreitet (3 % bei Menschen ≥ 50 Jahren und 5 % bei ≥ 70 Jahren) [5]. Statistisch beträgt die Progressionsrate in ein symptomatisches MM bei der MGUS 1 %/Jahr, beim SMM 10 %/Jahr, aber die individuelle Zeit bis zur Progression ist in beiden Gruppen sehr variabel [6]. Jährlich erkranken ca. 5500 Menschen in Deutschland erstmals am multiplen Myelom [7].

Bedeutung der Bildgebung bei der Diagnosestellung

[Abb. 1] stellt zusammenfassend die aktuellen diagnostischen Kriterien der IMWG dar. Für den Radiologen relevant ist dabei die Schädigung des mineralisierten Knochens, wie sie im konventionellen Röntgen, der Computertomografie (CT) oder dem CT-Teil einer Positronen-Emissions-Computertomografie (PET/CT) als Osteolyse diagnostiziert werden kann. Eine Neuerung hierbei ist die Definition von Malignitätskriterien, die erstmals mehr als eine fokale Myelom-typische Läsion in der Magnetresonanztomografie (MRT) aufführen, und zwar auch bei intaktem mineralisiertem Knochen. Diese Läsionen sind durch eine umschriebene Hyperintensität in T2w-fettsuppremierten Sequenzen wie z. B. der TIRM (Turbo inversion recovery magnitude) mit korrespondierender fokaler T1w-Signalabsenkung charakterisiert ([Abb. 2a]) [8] [9]. Hillengass et al. konnten 2010 zeigen, dass ein fokaler Befall und insbesondere mehr als 1 fokale Läsion in der MRT bei bis dahin nicht therapiepflichtigen Patienten relevant für die progressionsfreie Überlebenszeit ist. Inzwischen haben viele Studien die prognostische Bedeutung dieser Herdbefunde im Knochenmark untersucht und bestätigen können, sodass eine Anpassung der Leitlinien erfolgte und der MRT nunmehr eine wichtige Rolle zukommt [10] [11] [12] [13]. Bildmorphologisch kann weder in CT, PET/CT oder MRT zwischen MGUS oder dem smoldering Myelom unterschieden werden – hierfür sind serologische und bioptische Daten erforderlich.

Abb. 1 Zusammenfassung der aktuellen diagnostischen Kriterien der internationalen Arbeitsgruppe zum multiplen Myelom: Mittels der Höhe monoklonaler Proteine im Serum oder Urin und dem Anteil maligner Plasmazellen im Knochenmark sowie nach dem Vorhandensein von Endorganschädigung oder Malignitätskriterien wird zwischen einem therapiepflichtigen multiplen Myelom und seinen nicht therapiepflichtigen Vorstufen unterschieden. Eine Endorganschädigung kann sich durch erhöhtes Kalzium im Blut („Hypercalcemia“), Funktionsstörungen der Niere („Renal insufficiency“), Blutarmut („Anemia“) und Knochenbeteiligung („Bone lesions“) manifestieren. Sie bilden das Akronym der CRAB-Kriterien. Die Aufgabe der radiologischen Diagnostik dabei ist die Detektion von Osteolysen oder fokalen Myelom-typischen Knochenmarksläsionen als Malignitätskriterium (in der Abb. fett unterlegt). Eine Sonderform stellt hierbei das solitäre Plasmozytom dar, als Erkrankung ohne bzw. mit minimaler systemischer Komponente. Die Wahrscheinlichkeiten der Progression in eine therapiepflichtige systemische Erkrankung sind jeweils angegeben.

Abb. 2 Definition des fokalen Befalls in der MRT in koronarer (cor) Schichtführung, exemplarisch anhand einer großen Läsion im Os sakrum: Typische Signalsteigerung in der TIRM a, deutliche Diffusionsstörung im b800-Bild b mit ADC-Absenkung c sowie kräftigem Kontrastmittel-Enhancement d. Nach Therapie Verkleinerung der Läsion mit Flüssigkeits-isointensem Signal a' mit T2-shine-through b', c' und deutlich regredientem KM-Enhancement d'. Ebenfalls Rückgang des diffusen Befalls.

Aktuelle Stadieneinteilung

Bereits 1975 haben Durie und Salmon anhand von Hb-, Serumkalziumwert, Knochenläsionen, M-Gradient und Nierenfunktion eine Stadieneinteilung vorgenommen, um die Tumorlast abzubilden, und fanden einen Zusammenhang mit Therapieansprechen und Überleben. Bildgebend ist laut Definition in Stadium I nicht mehr als 1 Osteolyse vorhanden und Stadium III wird durch multiple Osteolysen definiert [14]. 2003 wurde das „Durie & Salmon Plus“-Staging-System vorgestellt, welches eine Stadieneinteilung von geringer bis schwerer diffuser Erkrankung anhand der Anzahl fokaler Läsionen, basierend auf Ganzkörper (GK)-MRT oder PET/CT-Messungen, vorschlägt (IA: einzelnes Plasmozytom, IB: < 5 fokale Läsionen, II: 5–20 fokale Läsionen, III: > 20 fokale Läsionen) [15]. Anzumerken ist hierbei, dass insbesondere die Anzahl der Läsionen, die die einzelnen Stadien definieren sollen, nicht durch empirische Studien gedeckt sind und einer eher willkürlichen Festsetzung entspringen. Auch werden zusätzliche klinische oder Laborparameter im Unterschied zur „klassischen“ Durie & Salmon-Einteilung nicht berücksichtigt. Dementsprechend spielt dieses System in der Praxis zumindest in Deutschland kaum eine Rolle. Seit 2005 teilt das anerkannte internationale Staging-System (ISS) die Erkrankung in Abhängigkeit von β2-Mikroglobulin und Albumin im Serum in 3 Stadien (I: β2 < 3,5 mg/dl, Albumin > 35 g/l; III: β2 > 5,5 mg/l; II: weder I noch III) mit abnehmender Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit ein [4] [16]. Bildmorphologische Parameter fließen in das ISS nicht ein. Die Europäische Gesellschaft für Medizinische Onkologie (ESMO) präsentiert in ihren aktuellen Leitlinien eine Erweiterung des Staging-Systems zur verbesserten Risikostratifizierung (revised (R-) ISS). Dieses beinhaltet zusätzlich Informationen zur Zytogenetik aus Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung sowie zur Laktatdehydrogenase [4].

Paradigmenshift: Klare Empfehlung für die Niedrigdosis-CT

Der konventionelle Röntgen-Skelett-Status nach dem „Pariser Schema“ war lange Zeit „State of the art“ in der radiologischen Diagnostik des multiplen Myeloms [17]. Gemäß der neuen IMWG-Leitlinien allerdings ist für die Diagnose der Nachweis 1 oder mehrerer Osteolysen (> 5 mm) in der CT (ggf. auch in Niedrigdosis (ND) -Technik oder als Teil einer PET/CT) ausreichend, unabhängig davon, ob in der konventionellen Röntgenaufnahme eine korrespondierende Läsion zu detektieren ist (siehe [Abb. 3]). Ein erhöhter ¹⁸F-FDG-Uptake allein sowie eine Osteoporose oder Kompressionsfraktur ohne Nachweis einer Osteolyse sind im Gegensatz dazu nicht beweisend. Der Wegfall der Osteoporose als definierendes Kriterium ergibt sich aus der alters- und Menopausen-bedingten Häufigkeit in der Normalbevölkerung. In allen unklaren Fällen kann eine kurzfristige Verlaufskontrolle indiziert sein [3]. In den letzten Jahren wurden zahlreiche Untersuchungen mit dem Vergleich der verfügbaren Bildgebungsmodalitäten publiziert, die die erhöhte Sensitivität der Schnittbildung im Vergleich zum Skelett-Status bestätigen konnten [18] [19] [20] [21]. Eine 2017 veröffentlichte Studie der IMWG an einem internationalen Kollektiv konnte zeigen, dass ¼ der untersuchten Myelom-Patienten zwar einen negativen Skelett-Status hatten, jedoch in der ND-CT zusätzliche Osteolysen sichtbar wurden ([Abb. 3d]). In der gleichen Publikation wurde berichtet, dass 22 % der im Röntgen unauffälligen Patienten mit SMM bereits Osteolysen zeigten, die eine Therapiepflichtigkeit bedingt hätten [22]. Die ESMO (Europäische Gesellschaft für Medizinische Onkologie) – und EMN (Europäisches Myelom-Netzwerk)-Leitlinien befürworten daher die GK-Niedrigdosis-CT als neuen Standard zur Detektion relevanter Osteolysen. Dessen ungeachtet kann die konventionelle Projektionsradiografie nach dem „Pariser Schema“ weiterhin dort genutzt werden, wo die CT nicht verfügbar ist [4] [23]. Da aber die Betreuung von Myelom-Patienten in die Hände entsprechend spezialisierter Zentren oder Praxen gehört, sollte dies bereits heute eine Ausnahme sein. Multiple Läsionen < 5 mm sind naturgemäß schwer von Lücken im osteopenen Knochen zu unterscheiden, sodass deren Handhabung nicht geregelt ist.

Abb. 3 Multifokaler kleinfleckiger Befall des Schädels: Klassischer „Schrotschuss-Schädel“ in der lateralen Röntgenaufnahme a, mit korrespondierenden Osteolysen in der CT (sagittale Rekonstruktion, b). Erhöhte Sensitivität der CT: Die Osteolyse im Os ilium und ischiadicum rechts ist in der Initialbefundung der Röntgen-Beckenübersichtsaufnahme a. p. nicht detektiert worden c, in der axialen CT sieht man bereits die Destruktion der Kortikalis d.

In unserem Institut erhalten die Patienten mit V. a. Plasmazellerkrankung standardmäßig eine Niedrigdosis-CT (45 mAs, 100 kV, Sn140), die den gesamten Körper abdeckt, in einfacher Lagerung mit vor dem Körper angelegten Armen, wobei die Hände z. B. ein Tuch oder ein Kunststoffkissen greifen – hierdurch wird vermieden, dass Arme und Wirbelsäule auf einer Linie liegen und die Beurteilung der Wirbelsäule durch Aufhärtungsartefakte erschwert wird. Aus den Quellbildern (1 mm) werden axiale Serien sowohl im Knochen- als auch Weichteilkernel zur Beurteilung des Knochenmarks generiert. Zusätzlich werden koronare und sagittale Rekonstruktionen für die bessere Beurteilung der Markräume der langen Röhrenknochen und des Wirbelsäulengefüges berechnet.

Die Experten des NCCN („National Comprehensive Cancer Network“, USA) empfehlen zur Diagnosestellung den konventionellen Röntgenstatus oder eine Niedrigdosis-CT. Unter bestimmten Umständen, z. B. bei Symptomen oder wenn der Röntgenstatus und die CT keinen Befund zeigen, können GK-MRT oder PET/CT indiziert sein [24]. Prognostische Bedeutung wird der PET/CT nach Therapie eingeräumt [25]. Es soll erwähnt sein, dass diese Aussagen und die Stellung der PET/CT in den USA den Besonderheiten der gesundheitlichen Versorgung der USA geschuldet sind und nicht auf Deutschland übertragen werden sollten.

Eine deutsche Leitlinie ist bei der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e. V. angemeldet; die Leitliniengruppe hat im Mai 2018 ihre Arbeit aufgenommen. Große Hoffnungen liegen hierbei zudem auf der Bewertung der MRT, auch hinsichtlich der zukünftigen Regelung der Kostenübernahme durch die Krankenkassen.

Stellung der MRT

In der MRT können fokale und diffuse Infiltrationsmuster des multiplen Myeloms nachgewiesen werden ([Abb. 4]), die Hinweise auf die Tumormasse geben und mit zytogenetischen Risikofaktoren assoziiert sein können [26] [27]. Über T1w- und T2TIRM-Signalalterationen werden von normalem Knochenmark ([Abb. 4a]) mit steigender diffuser Infiltration ein Salz & Pfeffer-Muster ([Abb. 4b]), ein moderater ([Abb. 4c]) und ausgeprägter Befall ([Abb. 4d]) unterschieden. Die Schädigung des mineralisierten Knochens korreliert dabei oft nicht mit der Ausprägung des in der MRT sichtbaren Knochenmarkbefalls. Wie oben bereits diskutiert, spricht die Studienlage für eine prognostische Relevanz eines fokalen Befalls, sodass die betreffenden Patienten mit nachgewiesenem höherem Risikoprofil nun eher behandelt werden können. Die MRT wird daher von Experten in der initialen Diagnostik bei V. a. smoldering Myelom empfohlen [28]. Zum vollständigen Staging ist, wenn möglich, eine Ganzkörper-MRT einer Wirbelsäulen-MRT vorzuziehen, um relevante extraaxiale Läsionen nicht zu übersehen [29]. Wir empfehlen die Akquisition einer koronaren T1w sowie koronaren T2-TIRM/STIR, jeweils vom Kopf bis unterhalb der Knie, die überlappend je nach Größe des Patienten in z. B. 6 Blöcken akquiriert und anschließend zusammengefügt („composed“) werden. Zusätzlich sollte eine T1w der Wirbelsäule sagittal zum Protokoll gehören. Die diffusionsgewichtete Bildgebung kann die Befundung vor allem im Verlauf unterstützen und ist in unserem Institut bereits viele Jahre etabliert (b = 50 und b = 800 s/mm²). Protokollvorschläge inklusive Sequenzparameter sind unter www.dkfz.de/en/radiologie/research/Imaging_in_monoclonal_plasma_cell_disorders einzusehen. Bei Verdacht auf intraspinale Beteiligung oder eine Gefährdung des Rückenmarks sind ergänzende Sequenzen in axialer Schnittführung empfehlenswert.

Abb. 4 Befallsmuster in der MRT bei diffuser Infiltration des Knochenmarks nach Baur et al. (Röfo, 1996 [33]) jeweils anhand von Ausschnitten der sagittalen (sag) T1w-TSE der Wirbelsäule und der koronaren (cor) T2-TIRM-Sequenz (Kopf bis proximaler Unterschenkel): a normales Knochenmarksignal; b Salz-und-Pfeffer Muster mit fleckigen Signal-Inhomogenitäten in der T1w ohne wesentliche Signalsteigerung in der T2TIRM b' als mögliches Korrelat eines geringen Befalls; c eher flächenhafte T1w-Signalminderung, jedoch noch hyperintens zur Bandscheibe mit Signalanhebung in der TIRM, definiert einen moderaten diffusen Befall c'; d Ein ausgeprägter Befall („severe“) stellt sich mit T1w- Signalminderung und deutlicher Signalsteigerung in der TIRM dar d'. Die T1w-Signalabsenkung e ohne Signalsteigerung in der TIRM e' ist in diesem Fall morphologisches Korrelat eines Patienten mit zellreichem Knochenmark bei myelodysplastischem Syndrom.

Die EMN empfiehlt die Durchführung der MRT allerdings nur bei asymptomatischen Patienten ohne Nachweis einer Osteolyse in der CT. Je nach Verfügbarkeit und Finanzierungsmöglichkeiten kann ebenfalls die ¹⁸F-FDG-PET/CT zur Beurteilung von Knochenläsionen angewendet werden [4].

Ein diffuser Knochenmarkbefall ohne zusätzliche fokale Läsionen zeigt zwar ein erhöhtes Progressionsrisiko an, bleibt aber bis auf weiteres keine eigenständige Therapieindikation. Allerdings wird bei diffusem Befallsmuster, einer solitären fokalen Läsion oder bei unklaren Befunden eine kurzfristige Verlaufskontrolle nach 3 bis 6 Monaten empfohlen [3] [30] [31]. Bei Progression in der MRT gilt der Patient als symptomatisch. Bei Patienten mit V. a. ein solitäres Plasmozytom sollte ein zusätzlicher Befall an anderer Stelle mit allen verfügbaren Methoden einschließlich der MRT ausgeschlossen werden [32].

Eine standardisierte systematische Befundung ist noch in der Entwicklung und sollte zur besseren Vergleichbarkeit angestrebt werden. Führt man sich vor Augen, wie vielfältig die Befallsmuster, die Morphologie einzelner Läsionen und ggf. die resultierenden Komplikationen sind, wird offenkundig, wie ehrgeizig dieses Unterfangen ist. Der Aufwand hierfür wird den Einsatz interaktiv zu bedienender Software unabdingbar machen.

Oder doch lieber eine PET/CT?

Der große Vorteil der PET/CT ist die Verknüpfung der anatomischen Information mit funktioneller Information. Bisher klinisch und in Studien etabliert ist die Verwendung von ¹⁸F-FDG als radioaktiv markiertem Tracer. Die Sensitivität der Untersuchung ist deutlich besser als die des konventionellen Skelett-Status [33]. Die Befürworter argumentieren mit einem gewissen Recht, dass die ¹⁸F-FDG-PET vorzugsweise Läsionen hoher Aktivität und Zelldichte und somit großer klinischer Relevanz aufdeckt. Ob sie hingegen anstelle statt in Ergänzung von CT oder MRT erfolgen sollte, mag bezweifelt werden, denn gegenüber diffusen Befallsmustern ist sie wenig sensitiv. Die CT-Komponente der PET/CT sollte als diagnostisches GK-Skelett-Protokoll (einschließlich der erforderlichen multiplanaren Rekonstruktionen) durchgeführt werden, sodass eine gesonderte Skelett-CT entfallen kann.

Ein systematischer Review zur aktuellen Studienlage zum Vergleich von GK-MRT und PET/CT kommt zu dem Ergebnis, dass die MRT sensitiver, aber weniger spezifisch hinsichtlich der Detektion von Läsionen ist [34]. Eine therapieinduzierte Response ist jedoch mit der PET/CT früher erkennbar als in der MRT. Bei letzterer können persistierende Läsionen schwer zu beurteilen sein, besonders da erfolgreich therapierte Herde bei konstanter Größe eine starke Zunahme der Signalintensität auf T2w- und diffusionsgewichteten Aufnahmen zeigen können [35] [36]. Mehrere Studien unterstreichen die prognostische Bedeutung PET-positiver Läsionen sowohl in der Initialdiagnostik als auch im Rezidiv [37] [38]. Der routinemäßige Einsatz der PET/CT bei allen neu diagnostizierten Patienten ist allerdings nicht etabliert und auch derzeit in der Versorgung in Deutschland für die Verlaufskontrolle nicht zugelassen. Allerdings können die diagnostischen Zusatzinformationen sinnvoll sein, z. B. bei extramedullärem Befall und hypo- oder asekretorischen Erkrankungsformen, bei denen das Therapiemonitoring nicht anhand serologischer Parameter gewährleistet werden kann [39] [40]. Die IMWG empfiehlt die PET/CT, wenn der Skelett-Status negativ und die MRT nicht verfügbar ist [41].

Beurteilung des Therapieansprechens

Für die Verlaufskontrolle und Therapiebeurteilung gibt es keine eindeutigen Handlungsanweisungen. Ein Rezidiv in Form von neuen oder größenprogredienten Läsionen kann mittels Skelett-Status, MRT oder (PET/)CT erfasst werden [42]. In der Verlaufsbeurteilung des fokalen Befalls eignen sich serielle GK-Niedrigdosis-CT-Untersuchungen [43]. Die native GK-MRT kann, wo verfügbar, für die Beurteilung des Therapieansprechens verwendet werden [39], wenngleich die IMWG aufgrund vieler falsch positiver Befunde bisher mit ihren Empfehlungen eher zurückhaltend ist [32]. Die morphologischen Änderungen beim Ansprechen auf eine Therapie unterscheiden sich grundlegend von denen bei Knochenmetastasen solider Tumoren. So zählt eine knöcherne Durchbauung einer Osteolyse auch nach erfolgreicher Behandlung zu den Ausnahmen; eher sieht man eine schärfere Begrenzung oder eine Rand-Sklerosierung, die in der MRT signalarm imponiert. In der CT nimmt der Inhalt einer Osteolyse, zunächst in der Regel muskelisodens, infolge einer Therapie messbar ab und nimmt wasser- oder sogar fettäquivalente Dichtewerte an. Bei sehr großen Osteolysen beobachtet man oft ein sog. „Halo-Phänomen“ ([Abb. 5]): Eine Retraktion des Weichteilanteils der Läsion mit der Ausbildung eines fettäquivalenten Saums zwischen ihm und dem neu ausgebildeten sklerotischen Randsaum. Die MRT zeigt teils eine Angleichung der Signalintensität an das umgebende Knochenmark, teils eine starke Zunahme in T2w-STIR/TIRM oder diffusionsgewichteten Sequenzen, ggf. begleitet von einer Zunahme des Diffusionskoeffizienten ADC ([Abb. 2b, c]). In mehrdeutigen Fällen ist eine Klärung der Vitalität der Läsion nur mithilfe von Gd-haltigen Kontrastmitteln möglich, die ansonsten bei der Diagnostik des Myeloms nicht routinemäßig verwendet werden ([Abb. 2d]). Die Anwendung dynamischer kontrastmittelgestützter Sequenzen kann durch qualitative Kurvenauswertung sowie Bestimmung und Vergleich quantitativer Parameter zusätzliche Informationen bezüglich Vitalität und Therapieansprechen geben [44]. Gerade auch im Lichte der aktuellen Debatte um die Notwendigkeit und mögliche Risiken ist die Verwendung Gd-haltiger MR-Kontrastmittel außerhalb von Studien jeweils individuell zu diskutieren. In diesem Zusammenhang wird das Potenzial der diffusionsgewichteten Bildgebung sehr positiv bewertet. Signalunterschiede zwischen gesundem und befallenem Knochenmark ([Abb. 6a]) können die Sensitivität der MRT ohne KM-Gabe noch verbessern [44]. Die Normalisierung bei Therapieansprechen kann ebenfalls die Verlaufsbeurteilung unterstützen ([Abb. 6b]) [39] [45] [46]. Am einfachsten schließlich ist die Beurteilung des diffusen Markraumbefalls bei erhaltener Spongiosa bzw. bei Herden in den fetthaltigen Markräumen langer Röhrenknochen. Bei ersterem normalisiert sich die Signalintensität in T1w, STIR/TIRM und diffusionsgewichteten Sequenzen, letztere nehmen an Größe ab oder bilden sich vollständig zurück. Zeichen eines fehlenden Ansprechens bzw. einer Progression sind das Ausbleiben einer der beschriebenen Reaktionen und natürlich eine Zunahme an Dichte, Größe oder Unschärfe der Begrenzung. Anhand quantitativer ADC-Karten kann die diffuse Infiltration besser objektiviert werden; zugleich haben sie zu einem besseren Verständnis von therapieinduzierten Veränderungen beigetragen [47].

Abb. 5 Eine große Osteolyse im rechten Schenkelhals („Pfeil“, a axiale CT) zeigt 5 Monate nach Therapieende ein „Halo-Phänomen", einen Fettsaum nach Retraktion des Weichteilanteils der Läsion an der Innenseite der Sklerose-Zone als Zeichen des Therapieansprechens („Pfeile“ b), Vergrößerung in koronarer Schnittführung c.

Abb. 6 Response-Beurteilung mittels diffusionsgewichteter MRT: Abbildung multipler suspekter, hyperintenser Herdbefunde im Becken bei b800 in axialer Schnittführung a mit Auflösung nach Therapie b.

Aufgrund neuer Therapieoptionen wurden auch die Response-Kriterien durch die IMWG angepasst. Zur Einteilung anhand des Nachweises von monoklonalem Protein und aberranten Plasmazellen in CR (Komplettremission), VGPR (very good partial response), PR (partial response) und PD (Progress) kommt ergänzend die Beurteilung der minimalen Resterkrankung (MRD) hinzu. Hierbei kommen neue technische Methoden wie „Next Generation“-Durchflusszytometrie und „Next-Generation-Sequencing“ zum Einsatz. So beschreibt eine Kategorie z. B. die Kombination einer negativen Bildgebung, in diesem Fall der PET/CT, mit einem MRD-negativem Befund entweder in der Durchflusszytometrie oder der Sequenzierung („Imaging + MRD-negativ“). Hierfür sollen alle Läsionen mit initial erhöhtem Tracer-Uptake entweder verschwunden oder der messbare SUV (Standardized Uptake Value) kleiner als der Wert des mediastinalen Blutpools oder des umgebenden Gewebes sein ([Abb. 7]) [48] [49]. Die IMWG wählt aufgrund der aktuellen Studienlage hier die Verlaufsbeurteilung mittels ¹⁸F-FDG-PET/CT, weil ein Monitoring der Krankheitsaktivität über die Änderung des FDG-Uptakes analog dem Response-Assessment beim Lymphom leichter möglich ist als anhand der Morphologie der Osteolysen (s. o.) [49] [50]. Aufgrund der Versorgungssituation in Deutschland ist diese Neuerung zwar derzeit noch problematisch, da in den meisten Fällen keine Baseline-Untersuchungen vorliegen werden, sie hat aber das Potenzial, die Diagnostik entsprechend zu reformieren, da die ¹⁸F-FDG-PET/CT künftig eine größere Rolle im Management des multiplen Myeloms spielen wird. Bislang haben die Informationen zur MRD noch keinen Einfluss auf die Therapieindikation, werden aber im Rahmen klinischer Studien untersucht [4].

Abb. 7 Response-Beurteilung mittels PET: Maximum-Intensitäts-Projektion einer ¹⁸F-FDG-PET/CT in sagittaler Rekonstruktion mit dem Nachweis multipler Herde („Pfeile“) vor Therapie a, bildmorphologisches Therapieansprechen 3 Monate nach autologer Stammzelltransplantation und vor Erhaltungstherapie b.

Klinische Grenzfälle und „Pitfalls“

Die Beurteilung und klare Diagnosestellung können in einigen Fällen erschwert sein. Die Osteoporose mit Fraktur gilt zwar nicht mehr als krankheitsdefinierend, aber eine inhomogene, „fleckige“ Erscheinungsform einer Osteoporose kann durchaus kleine Osteolysen vortäuschen ([Abb. 8]). Ob eine Osteopenie ursächlich durch das Myelom bedingt wird, ist mit der Bildgebung häufig nicht zu beurteilen, jedoch kann eine weichteildichte Infiltration gegenüber führend fettigem Knochenmark zwischen den Trabekeln auch in der CT gesehen werden, wenn diese infolge eines sehr weitmaschigen Trabekelwerks „durchscheint“. Auch die Abgrenzung von z. B. degenerativen Zysten zu Osteolysen ist wichtig. Der Vergleich mit Voraufnahmen und das Vorliegen eines Sklerosesaums bei Zysten kann zur Unterscheidung beitragen.

Abb. 8 Unterscheidung zwischen Osteoporose und multiplem Myelom: Niedrigdosis-Ganzkörper-CT in sagittaler Rekonstruktion mit a osteopener Knochenstruktur bei seniler Osteoporose und b mutmaßlich durch das Myelom bedingter Knochenstruktur-Rarefizierung mit multiplen Osteolysen (Pfeile markieren Läsionen der Wirbelsäule und des Sternums).

Ein hyperzelluläres Knochenmark kann bei jüngeren Patienten (< 50 Jahren) sowohl einer Manifestation des Myeloms als auch eines physiologischen hämatopoetischen Knochenmarks entsprechen. Eine CT kann die Markrauminfiltration bestätigen und ggf. eine Arrosion der inneren Kortikalis („Scallopping“) aufzeigen, was für eine maligne Genese sprechen würde. Dieselbe Problematik kann sich nach Therapie in Form von einem „Rebound“ durch Re-Population roten Knochenmarks zeigen, insbesondere wenn Wachstumsfaktoren eingesetzt wurden. Da eine Therapieindikation selbstverständlich nicht nur auf der Bildgebung basiert, müssen die Befunde in Zusammenschau mit den klinischen und serologischen Parametern bewertet werden. In allen Fällen ist es daher hilfreich, ausreichende Informationen zu Nebenerkrankungen (z. B. myelodysplastisches Syndrom, [Abb. 4e]) oder Therapie zu akquirieren.

Unklar bleibt bislang auch, wie Läsionen nach Therapie zu bewerten sind oder in welchem zeitlichen Rahmen eine Heilung erfolgt. Therapierte Herdbefunde zeigen in der Diffusions-MRT oftmals einen T2-„shine-through“-Effekt im Sinne einer starken Zunahme der T2-Signalintensität (s. o. [Abb. 2]).

In [Tab. 1] sind abschließend die Fragestellungen als Checkliste zusammengefasst, die nach einer CT bzw. MRT-Untersuchung eines Patienten mit multiplem Myelom durch den Radiologen zu beantworten sind.

Tab. 1 Checkliste für die Befundung von CT und MRT bei Patienten mit multiplem Myelom.

CT	MRT
Beurteilung der Knochenfeinstruktur ([Abb. 3], [5], [8]) Osteolyse Osteopenie (pathologische) Fraktur Lagekontrolle einliegender Fremdmaterialien (Osteosynthese, Stabilisierung etc.) Lockerungszeichen?	Fokales Befallsmuster ([Abb. 2]) > 1 fokale T1w- hypointense und T2TIRM- hyperintense Läsion im Knochenmark Markraumbefall der langen Röhrenknochen → Abgrenzung eines therapiepflichtigen Myeloms von seinen Vorstufen MGUS/SMM Unifokalität versus Multifokalität → ggf. entscheidend, ob eine lokale Therapie sinnvoll ist (solitäres Plasmozytom) spinale Beteiligung ([Abb. 9c]) → je nach Symptomen ggf. Notfallindikation (Radiatio) Abb. 9 Extraossärer und Kortikalis-überschreitender Myelom-Befall: In der T2w-TIRM in koronarer Schnittführung hyperintense Weichteilraumforderung des rechten Oberschenkels a und paravertebral rechts b, zusätzlich fokale Läsionen im Becken und einer Rippe („Pfeile“). Spinaler Notfall bei Infiltration des Spinalkanals und Affektion von Rückenmark und Nervenwurzeln links thorakal (c, T2w axial).
	Beurteilung des diffusen Befalls ([Abb. 4]) normales Knochenmarksignal Salz-und-Pfeffer-Muster moderater Befall ausgeprägter Befall („severe“)
Extraossärer Befall Weichteilherde Lymphome	Extraossärer Befall ([Abb. 9a, b]) → prognostisch ungünstig
Stabilitätsgefährdung? ([Abb. 5]) → ggf. orthopädisches Konsil	Fokale Läsion mit Kontakt zur Kortikalis oder V. a. Stabilitätsgefährdung? → CT in Full-Dose-Protokoll zur Beurteilung der korrespondierenden Osteolyse
Morphologische Zeichen der Response nach Therapie ([Abb. 5])	Morphologische Zeichen der Response nach Therapie ([Abb. 2])

Fazit der internationalen Leitlinien

• Die Ganzkörper-Niedrigdosis-CT wird als neuer Standard in der initialen Diagnostik zur Detektion von Osteolysen anstelle des Röntgen-Skelett-Status nach dem „Pariser Schema“ durch ESMO und EMN empfohlen.

• Die Detektion von fokalen Läsionen bei intaktem mineralisiertem Knochen mittels nativer Ganzkörper-MRT ist aus Expertensicht therapieentscheidend (Indikation in Leitlinien bisher nur unter bestimmten Bedingungen, z. B. bei negativem CT-Befund, in Abhängigkeit der Verfügbarkeit).

• Der ¹⁸F-FDG-PET/CT wird durch die Definition einer minimalen Resterkrankung nach Therapie eine größere Rolle zukommen.

• Mit Spannung werden die deutschen Leitlinien hierzu erwartet, die sich im Moment in der Vorbereitung befinden. Da in Deutschland die GK-MRT und PET/CT außerhalb von Studienzentren keine Routine-Untersuchungen darstellen, sind für die Umsetzung in der Breite dringend Anstrengungen für eine Vergütung erforderlich.

Conflict of Interest

The authors declare that they have no conflict of interest.

• References

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