Zinkmangel als Ursache eines „Dekubitus“ beim Frühgeborenen?

Schlüsselwörter

Frühgeborene - Zinkmangel - Ernährung - Dekubitus - Wundheilung

Key words

preterm infants - zinc deficiency - nutrition - decubital ulcer - wound healing

Einleitung

Zink ist ein für viele Körperfunktionen wichtiges Mineral, welches im Ernährungsbewusstsein oft etwas im Hintergrund steht. Schätzungen zufolge sind mehr als 25% der Weltbevölkerung von einem Zinkmangel bedroht. Im Körper eines erwachsenen Menschen befinden sich ca. 2–3 g Zink, wovon täglich ca. 1% ausgetauscht wird [1]. Während der Pränatal- und Wachstumsphase ist der Zinkbedarf bezogen auf das Körpergewicht deutlich erhöht, da Zink u. a. eine wichtige Rolle in der Genexpression, Replikation und Zellvermehrung spielt [2] [3]. Zink ist ferner ein wichtiger Bestandteil zahlreicher Enzyme, so der Alkalischen Phosphatase (AP), und wird hauptsächlich in Haut, Knochen und Haaren eingelagert. Bei Zinkmangel kann ein Teil des hier gespeicherten Zinks wieder mobilisiert werden, sodass sich der Serum-Zinkspiegel auch bei unzureichender Zinkzufuhr über die Nahrung oft noch im unteren Normbereich befindet [1].

Vom oral zugeführten Zink können üblicherweise nur 10–40% im Gastrointestinaltrakt resorbiert werden. Im Unterschied hierzu ist die Bioverfügbarkeit des Zinks aus der Muttermilch wesentlich höher, sie beträgt bis zu 80% [2]. Bei einem erhöhten Zinkbedarf aufgrund des starken Wachstums in der Neugeborenen- und Säuglingsperiode zeigt sich dies besonders bei nicht gestillten Säuglingen, die einen deutlich höheren Bedarf (bezogen auf die Allgemeinbevölkerung) in der Nahrung aufweisen. Es stellt sich die Frage, ob dieser Bedarf mit den verfügbaren Neu- bzw. Frühgeborenen-Nahrungen ausreichend gedeckt werden kann.

Fallbericht

Die Patientin wurde nach 25+5 Schwangerschaftswochen bei vorzeitigen Wehen sowie vorzeitigem hohem Blasensprung mit einem Geburtsgewicht von 980 g spontan geboren. Im Rahmen der Frühgeburtlichkeit und bei Nachweis von Ureaplasmen im mütterlichen Vaginalabstrich erfolgte eine Therapie mit Ampicillin und Gentamycin bis zum 10. sowie mit Clarithromycin bis zum 14. Lebenstag. Im Verlauf wurde eine Besiedlung mit 3 MRGN E. coli im Konjunktival-, Rachen- und Analabstrich nachgewiesen, eine parallel bestehende Konjunktivitis ließ sich mit Gentamycin-Augentropfen erfolgreich behandeln. Darüber hinaus traten keine größeren Frühgeburts-assoziierten Komplikationen auf. Der Nahrungsaufbau erfolgte auf mütterlichen Wunsch von Beginn an mit Formula-Nahrung, eine teilparenterale Ernährung erhielt die Patientin bis zum 11. Lebenstag.

Ab dem 14. Lebenstag zeigte sich erstmalig eine Hautläsion im perinealen und perianalen Bereich. Diese bestand aus zwei je etwa 5 mm im Durchmesser großen Hautdefekten bei ca. 3 und 9 Uhr in etwa 5 mm Abstand zum Anus, deren Größe und Färbung im Verlauf variierte ([Abb. 1a/b]). Die betroffenen Areale waren dabei stets scharf begrenzt und deutlich gerötet, zeitweise leicht bis stärker nässend, jedoch nicht blutig. Im Verlauf der stationären Behandlung blieben diese trotz intensiver Lokaltherapie mit u. a. Cavilon™ Gel, Zinkpaste, Bepanthen^® Wund- und Heilsalbe und schwarzem Tee weitgehend unverändert. Phasenweise zeigte sich eine leichte vorübergehende Besserung des Lokalbefundes, im Verlauf blieb dieser jedoch bestehen.

Abb. 1 Dekubitus-artige perineale und perianale Hautläsion bei einem weiblichen Frühgeborenen von 25+5 Schwangerschaftswochen im Alter von a 4 und b 5 Lebenswochen.

Aufgrund der vorbeschriebenen Wundheilungsstörung erfolgten eine immunologische Abklärung sowie eine Bestimmung des Zinkspiegels im Plasma. Hier zeigten sich neben einer geringfügigen Neutropenie (0,99 Mrd/l neutrophile Granulozyten bei einer Gesamtleukozytenzahl von 5,7 Mrd/l) eine deutliche Verminderung der zytotoxischen T-Zellen (467/µl; Referenzbereich 800–2000/µl) sowie der natürlichen Killerzellen (144/µl; Referenzbereich 300–700/µl) und im Granulozytenfunktionstest eine leichte Verminderung der Chemotaxis. Außerdem ließ sich eine Hypogammaglobulinämie nachweisen (IgG 0,7 g/l; Referenzbereich 6,6–17,5 g/l) bei normwertigem IgM und IgA. Die Bestimmung des Zinkspiegels ergab einen Wert von 512 µg/l (Referenzbereich für Neugeborene 647–1400 µg/l [4], für Frühgeborene 610–950 µg/l [5]). Die Alkalische Phosphatase (AP) betrug 273 U/l.

Aufgrund des verminderten Zinkspiegels wurde eine orale Zinksubstitution mit 3 ×2 mg Zink pro Tag begonnen [6]. Die Patientin konnte kurz darauf entlassen werden. Drei Wochen nach Therapiebeginn erfolgte eine erneute Vorstellung im Rahmen einer geplanten stationären Impfung. Dabei stellte sich der lokale Hautbefund vollständig abgeheilt dar; lediglich minimale Hauteinziehungen von weniger als 0,5 mm waren noch sichtbar. Laut Aussage der Mutter waren die Defekte bereits eine Woche nach Therapiebeginn abgeheilt.

Etwa 6 Wochen nach Beginn der Zink-Supplementierung erfolgte eine erneute Messung des Zink-Spiegels im Serum. Hier zeigte sich ein mit 907 µg/l altersentsprechend normwertiger Befund. Bei weiterhin auffällig niedrigen Gammaglobulinen erfolgte eine Immunglobulin-Gabe sowie eine Laborkontrolle bei der Mutter des Kindes bezüglich des Zinkspiegels, der Lymphozyten-Subpopulationen und der Immunglobuline. Es fanden sich neben einem niedrig-normalen Zinkspiegel von 757 µg/l (Referenzbereich 700–1500 µg/l) ebenfalls eine reduzierte Zahl natürlicher Killerzellen von 135/µl (Referenzbereich 200–400/µl) sowie ein verminderter Anteil aktivierter T-Zellen (2%; Referenzbereich 8–15%); die mütterlichen Immunglobuline lagen hingegen im Normbereich.

Diskussion

Die vorgestellte Patientin wurde von Geburt an mit Frühgeborenen-Nahrung altersentsprechend ernährt. Zu Beginn der Zinksubstitution betrug die Trinkmenge ca. 400 ml pro Tag, was laut Herstellerangaben zu einer mit der Nahrung zugeführten Zinkmenge von ca. 4 mg pro Tag führte ([Tab. 1]). Dies hätte bezogen auf das aktuelle Körpergewicht von 2750 g einer täglichen Zinkzufuhr von ca. 1,5 mg/kg entsprochen und damit den Zinkbedarf von 0,5–0,8 mg/kg/Tag [6] nominell decken sollen. Zu beachten ist jedoch, dass die Resorption von Zink durch viele Nahrungsbestandteile gemindert werden kann, unter anderem durch Eisen und Calcium [1]. Entsprechend den Empfehlungen für Frühgeborene bekam auch dieses Kind eine tägliche Eisensubstitution von 3 ×4,5 mg Eisen(II)/Tag. Bei ausschließlicher Milch-Ernährung ist zudem die Calciumzufuhr im Gegensatz zur Durchschnittsbevölkerung aller Altersgruppen naturgemäß erhöht. Unterstellt man also, wie weiter oben beschrieben, eine Resorption von lediglich 10–40% der zugeführten Zinkmenge von 4 mg/Tag (entsprechend 0,4–1,6 mg/Tag), so hat die effektive Zufuhr nurmehr 0,15–0,58 mg/kg pro Tag betragen. Damit konnte der Zinkbedarf vermutlich nicht ausreichend gedeckt werden, zumal aus den vorgenannten Gründen nicht davon auszugehen ist, dass die maximale Resorptionsrate von 40% erreicht wurde. Durch die überbrückende teilparenterale Ernährung waren ebenfalls nur 0,1 mg/kg pro Tag über 8 Tage, also insgesamt 0,8 mg/kg – wenn auch intravenös – zugeführt worden.

Tab. 1 Zinkgehalt in Frauenmilch und verschiedenen Formula-Nahrungen. Trotz des geringeren Zinkgehalts ist die Bioverfügbarkeit in Frauenmilch dank der günstigeren Resorption erheblich höher.

Nahrung	Zinkgehalt [mg/100 ml]
Frauenmilch1	0,3
Formulanahrung (Frühgeborene)2	1,1
Formulanahrung (Übergang)3	0,9–1,0
Formulanahrung (Reifgeborene)4	0,7
Anreicherungspulver für Frauenmilch5	1,0–1,3

¹ Durchschnittswert aus mehreren Quellen [11] [12] [13] [14] [15] [16]; Laktationsdauer 5–84 Tage; ² z. B. Humana 0-VBL, Milupa Aptamil Prematil; ³ z. B. Humana 0, Milupa Aptamil PDF; ⁴ z. B. Humana 1; ⁵ z. B. Milupa Aptamil FMS, Nestlé Beba FM85 (Angaben pro 100 ml angereicherter Frauenmilch)

Im letzten Trimenon der Schwangerschaft werden die hepatischen Zinkspeicher gefüllt, sodass nach der Geburt von diesen gezehrt werden kann [7]. Bei Frühgeborenen entfällt diese Zink-„Mitgift“, sodass allein deshalb (und vielleicht besonders dann, wenn – wie im vorliegenden Fall – schon die Mutter einen niedrigen Zinkspiegel aufweist) ein im Vergleich zu Reifgeborenen deutlich höherer Zinkbedarf vorliegt ([Tab. 2]). Hinzu kommt, dass die Wachstumsgeschwindigkeit erhöht und die intestinale Resorption unreifebedingt erniedrigt sind [7] [8].

Tab. 2 Empfohlene Zinkzufuhr bei Früh- und Reifgeborenen sowie Säuglingen im Vergleich zu Erwachsenen nach unterschiedlichen Quellen. Je höher die Wachstumsrate, desto höher die erforderliche Tageszufuhr pro kg Körpergewicht.

Altersgruppe	Empfohlene Zinkzufuhr	Quelle
Frühgeborene	450–500 µg/kg/Tag	[8]
	500–800 µg/kg/Tag	[9]
Reifgeborene	300 µg/kg/Tag	[9]
Säuglinge	250 µg/kg/Tag	[8]
	224–252 µg/kg/Tag	[2]
Erwachsene (70 kg)	29–43 µg/kg/Tag	[1]

Bezüglich der Resorption gibt es außerdem sehr große Unterschiede, was die Quelle des Zinks betrifft. So konnte gezeigt werden, dass es vollgestillten Säuglingen möglich ist, eine Resorptionsrate von bis zu 80% des in der Muttermilch verfügbaren Zinks zu erreichen. Selbst Erwachsene scheinen bis zu 40% des in Frauenmilch enthaltenen Zinks aufnehmen zu können [2]. Bei Kuhmilch- oder auch Soja-basierter Milchersatznahrung lag die Resorptionsrate dagegen lediglich bei 15–30%. Inwieweit dies auf Säuglinge übertragbar ist, wurde leider nicht untersucht, ein Zusammenhang ist jedoch denkbar [2].

Vor diesem Hintergrund ist bei Frühgeborenen mit schlecht oder nicht heilenden Hautdefekten, welche sich gegenüber lokalen antiseptischen und systemischen antibiotischen Therapien als refraktär erweisen, an einen möglichen Zinkmangel zu denken, auch wenn (noch) nicht das Vollbild einer Zinkmangeldermatitis (Acrodermatitis enteropathica) [9] vorliegt. Letztere umfasst mit Haarausfall, einer Beeinträchtigung der neurokognitiven Leistungsfähigkeit und einer reduzierten Nervenleitfähigkeit weitere dermatologische sowie neurologische Symptome, die erst bei einer ausgeprägten Mangelsituation in Erscheinung treten und zudem bei Neugeborenen bzw. Säuglingen nur schwer beurteilbar sind.

Wichtig ist dabei, auf die altersentsprechenden Normbereiche zu achten (die allerdings nicht leicht zu finden sind und über die offenbar auch keine abschließende Einigkeit besteht). So wurden auch im hier geschilderten Fall trotz mehrfacher Hinweise auf die Unreife des Kindes in den Laborbefunden wiederholt Referenzwerte für reifgeborene Kinder im ersten Lebensjahr angegeben, ohne dass dies entsprechend kenntlich gemacht wurde. Hiernach hätte die Patientin eine Übersubstitution erhalten, wohingegen sie erst mit dem letztlich erreichten Zinkspiegel von 907 µg/l im altersentsprechenden Normbereich lag (Referenzbereich 550–1120 µg/l nach [10]).

Einen indirekten Hinweis auf einen Zinkmangel kann auch eine niedrige Alkalische Phosphatase (AP) geben, die zu den wichtigsten Zink-abhängigen Enzymen zählt (und einen relativen Vitamin D-Mangel deshalb auch nur dann anzeigen kann, wenn ausreichend Zink vorhanden ist!). Hier war die AP mit 237 U/l zwar nominell normwertig, aber für die Verhältnisse von sehr kleinen Frühgeborenen doch vergleichsweise niedrig; im Verlauf stieg sie auf 446 U/l (nach ca. 3-monatiger Substitutionsbehandlung) an.

Eine weitere wichtige Differenzialdiagnose bei schlecht heilenden Hautläsionen (ähnlich wie bei nicht abfallenden Nabelresten) sind Defekte des Immunsystems. Im vorliegenden Fall bestanden zwar gewisse immunologische Auffälligkeiten bei Kind und Mutter, die jedoch für die – auf eine Zink-Substitution prompt ansprechenden – Hautdefekte nicht ursächlich gewesen sein dürften. Bei ernsthaft verminderter humoraler Abwehr wären pulmonale Symptome zu erwarten gewesen, die die Patientin jedoch trotz ihrer Frühgeburtlichkeit zu keinem Zeitpunkt zeigte. Eine Neutropenie, die prinzipiell ursächlich für Wundheilungsstörungen sein könnte, war im vorliegenden Fall nur grenzwertig ausgeprägt und bestand – über die Heilung der Hautdefekte hinaus – noch für einige Monate fort, ohne dass weitere klinische Symptome aufgetreten wären.

• Literatur

• 1 Maret W, Sandstead HH. Zinc requirements and the risks and benefits of zinc supplementation. J Trace Elem Med Biol 2006; 20: 3-18
• 2 World Health Organization . Trace elements in human nutrition and health. WHO; Geneva: 1996. chapt 5, Zinc 72-104
• 3 Caulfield L, Black RE. Zinc deficiency. In Ezzati M, Lopez AD. et al. eds Comparative quantification of health risks: global and regional burden of disease attributable to selected major risk factors. vol 1 WHO; Geneva: 2014. chapt 5 257-279
• 4 Lockitch G, Halstead AC, Wadsworth L. et al. Age- and sex-specific pediatric reference intervals and correlations for zinc, copper, selenium, iron, Vitamins A and E and related proteins. Clin Chem 1988; 34: 1625-1628
• 5 Marriott LD, Foote KD, Kimber AC. et al. Zinc, copper, selenium and manganese blood levels in preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2007; 92: F494-F497
• 6 Höger H. Kinderdermatologie. 3. Aufl. Schattauer; Stuttgart: 2011. S 89-92
• 7 Benedix F, Hermann U, Brod C. et al. Transiente Zinkmangeldermatitis des Frühgeborenen. Hautarzt 2008; 59: 563-566
• 8 Jochum F, Krohn K, Kohl K. et al. (DEGM Steering Committee) Parenterale Ernährung in der Kinder- und Jugendmedizin. Aktuelle Ernährungsmedizin 2014; 39: e99-e147
• 9 Maier RF, Obladen M, Stiller B. Neugeborenenintensivmedizin. 7. Aufl. Springer; Berlin: 2006. S 60:
• 10 Rükgauer M, Klein J, Kruse-Jarres JD. Reference values for the trace elements copper, manganese, selenium, and zinc in serum/plasma of children, adolescents, and adults. J Trace Elements Med Biol 1997; 11: 92-98
• 11 Choi YK, Kim JM, Lee JE. et al. Association of maternal diet with zinc, copper, and iron concentrations in transitional human milk produced by Korean mothers. Clin Nutr Res 2016; 5: 15-25
• 12 Picciano MF, Guthrie HA. Copper, iron and zinc contents of mature human milk. Am J Clin Nutr 1976; 29: 242-254
• 13 Khaghani S, Ezzatpanah H, Mazhari N. et al. Zinc and copper concentrations in human milk and infant formulas. Iran J Pediatr 2010; 20: 53-57
• 14 Feeley RM, Eitenmiller RR, Jones JB. et al. Copper, iron, and zinc contents of human milk at early stages of lactation. Am J Clin Nutr 1983; 37: 443-448
• 15 Arnaud J, Favier A. Copper, iron, manganese and zinc contents in human colostrum and transitory milk of French women. Sci Total Environ 1995; 159: 9-15
• 16 Leotsinidis M, Alexopoulos A, Kostopoulou-Farri E. Toxic and essential trace elements in human milk from Greek lactating women: association with dietary habits and other factors. Chemosphere 2005; 61: 238-247