Akt Rheumatol 2019; 44(05): 352-359
DOI: 10.1055/a-0994-9786
Übersichtsarbeit
© Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Ist eine Hemmung der röntgenologischen Progression bei axialer Spondyloarthritis möglich?

Is a Retardation of Radiographic Progression in Axial Spondyloarthritis Possible?
Denis Poddubnyy
1  Medizinische Klinik für Gastroenterologie, Infektiologie und Rheumatologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Berlin
2  Epidemiologie, Deutsches Rheumaforschungszentrum, Berlin
,
Joachim Sieper
1  Medizinische Klinik für Gastroenterologie, Infektiologie und Rheumatologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Berlin
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Korrespondenzadresse

Prof. Dr. Denis Poddubnyy
Medizinische Klinik für Gastroenterologie,
Infektiologie und Rheumatologie
Campus Benjamin Franklin
Charité – Universitätsmedizin Berlin
Hindenburgdamm 30
12203 Berlin
Telefon: +49 30 450 514 582   

Publikationsverlauf

Publikationsdatum:
29. August 2019 (online)

 

Zusammenfassung

Strukturschäden bei der axialen Spondyloarthritis (axSpA) entstehen in der Regel zunächst in den Sakroiliakalgelenken und später in der Wirbelsäule. Während die Entwicklung von Strukturschäden an den Sakroiliakalgelenken v. a für die Diagnose und Klassifizierung relevant ist (nicht-röntgenologsiche vs. röntgenologische axSpA), haben Strukturschäden an der Wirbelsäule, die v. a auf den Prozess der Knochenneubildung (Entwicklung von Syndesmophyten mit knöcherner Ankylose) zurückzuführen sind – eine klare Relevanz für die langfristige Prognose bei der Erkrankung. Strukturschäden bei der axSpA werden in der Regel auf konventionellen Röntgenaufnahmen des Achsenskeletts beurteilt und daher häufig als röntgenologische Progression bezeichnet. In dieser Übersichtsarbeit werden die Möglichkeiten der Prävention und/oder Verzögerung der röntgenologischen Progression bei Patienten mit axSpA diskutiert.


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Abstract

Structural damage in axial spondyloarthritis (axSpA) develops usually first in the sacroiliac joints and later in the spine. While development of structural damage in the sacroiliac joints is mostly relevant for diagnosis and classification (non-radiographic vs. radiographic axSpA), structural damage in the spine – that is mostly attributable to the process of new bone formation (development of syndesmophytes resulting in bony ankylosis) – has a clear relevance for the long-term outcome of the disease. Structural damage in axSpA is usually assessed on plain radiographs and, therefore, is frequently referred to as radiographic progression. In this review, ways of prevention and/or retardation of radiographic progression in patients with axSpA will be discussed.


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Einleitung

Spondyloarthritiden (SpA) werden heutzutage primär in axiale (ax) und periphere SpA aufgeteilt. Je nach Ausmaß des röntgenologischen Nachweises von strukturellen Schäden am Knochen in den Sakroilakalgelenken und in der Wirbelsäule wird axSpA weiter in nicht-röntgenologische (nr-) oder röntgenologische (r-) axSpA unterteilt. Die letztere Form wird aus Tradition heraus auch heute noch als ankylosierende Spondylitis (AS) oder Morbus Bechterew bezeichnet.

Struktureller Schaden bei der axialen Spondyloarthritis (axSpA) entsteht in der Regel zunächst in den Sakroiliakalgelenken und später in der Wirbelsäule. Die Standardmethode zur Erfassung des Schadens ist nach wie vor das Röntgenbild, weshalb man die strukturelle Progression häufig als röntgenologische Progression bezeichnet. Während die Entwicklung von Strukturschäden an den Sakroiliakalgelenken v. a für die Diagnose und Klassifizierung relevant ist (nicht-röntgenologisch vs. röntgenologisch), ist der Strukturschaden in der Wirbelsäule für eine Langzeitprognose bei der axSpA relevant, da sie zusammen mit der Krankheitsaktivität das Ausmaß der Funktionseinschränkung bestimmen.

Strukturelle Schäden an der Wirbelsäule bei der axSpA sind v. a auf den Prozess der reaktiven Knochenneubildung (Entwicklung von Syndesmophyten mit knöcherner Ankylose) in den von der Entzündung betroffenen Bereichen zurückzuführen. In der aktuellen Arbeit werden Wege zur Prävention und/oder Verzögerung der strukturellen Schäden im Achsenskelett bei Patienten mit axSpA diskutiert.


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Sakroiliakalgelenke

Beurteilung der strukturellen Progression

Die röntgenologische Beurteilung von Sakroiliakalgelenken zur Erkennung der röntgenologischen Sakroiliitis war viele Jahre lang die einzige Möglichkeit, entzündliche bzw. postentzündliche Veränderungen (Erosionen, subchondrale Sklerosierung, Gelenkspalterweiterung oder -einengung) bei Patienten mit axSpA/AS vor der Entwicklung knöcherner Veränderungen in der Wirbelsäule darzustellen. Infolgedessen wurde die definitive röntgenologische Sakroiliitis (≥ Grad II beidseitig oder ≥ Grad III einseitig) in die modifizierten New Yorker Kriterien für AS (1984) [1] (Box. 1) als obligatorisches Kriterium zusätzlich zu den klinischen Kriterien aufgenommen. In den folgenden Jahren wurden diese Kriterien nicht nur zur Klassifizierung, sondern auch zur Diagnose von axSpA/AS herangezogen. Es war jedoch klar, dass sich im Röntgen sichtbare strukturelle Veränderungen in den Sakroiliakalgelenken erst nach Monaten bis Jahren entwickeln. Die frühzeitige Erkennung von axSpA wurde durch die Einführung der Magnetresonanztomografie (MRT) ermöglicht, die in der Lage ist, aktive Entzündungen (Osteitis oder Knochenmarködem) vor der Entwicklung von strukturellen Schäden darzustellen. Aber auch strukturelle (post)entzündliche Veränderungen können mittels MRT erfasst werden [2]. Die Standardsequenzen (T1 und T2-gewichtete Sequenzen) haben gewisse Einschränkungen bei der Detektion von Erosionen und Gelenkspaltveränderungen [3]. Mit der Einführung der sogenannten VIBE (Volumetric Interpolated Breath-hold Examination) Sequenz scheint dieses Problem weitestgehend gelöst zu sein [4].

Box 1

Röntgenologische Graduierung der Sakroiliitis [1].

Grad 0 normal

Grad 1 verdächtige Veränderungen

Grad 2 minimale Veränderungen, d. h. umschriebene Erosionen oder Sklerosierung ohne wesentliche Gelenkspalterweiterung oder -einengung

Grad 3 eindeutige Veränderungen (Erosionen, Sklerosierungen, Gelenkspalterweiterungen oder -einengungen, partielle Ankylose)

Grad 4 fortgeschrittene Veränderungen, totale Ankylosierung

Sakroiliakalgelenke haben eine komplexe 3-dimensionale Konfiguration mit großen individuellen anatomischen Variationen. Zudem lässt die verwendete Definition der röntgenologischen Sakroiliitis viel Raum für subjektive Interpretationen: Insbesondere der Unterschied zwischen möglichen (Grad I) und kleinen definitiven Anomalien (Grad II) ist schwer fassbar. Tatsächlich zeigten van Tubergen et al. (2003) die größte Variabilität (niedrigste Übereinstimmung) für Sakroiliitis Grad I und II [5]. Die gleiche Studie stellte nicht nur die Reliabilität sondern auch die Validität der Beurteilung der strukturellen Schädigung der Sakroiliakalgelenke auf einem Röntgenbild in Frage: Im Vergleich zur Computertomografie (die als „Goldstandard“ für die Bewertung von Strukturveränderungen gilt, aber wegen der hohen Strahlenexposition – zumindest im Falle einer konventionellen Technik – nicht als universelles bildgebendes Verfahren empfohlen wird) zeigten die Röntgenstrahlen eine Sensitivität von etwa 80% und eine Spezifität von etwa 70% für den Nachweis von strukturellen Veränderungen.

Es gibt scheinbar keine großen Unterschiede zwischen den konventionellen Beckenübersichtsaufnahmen und den gezielten Aufnahmen von Sakroiliakalgelenken (wie z. B. Aufnahme nach Ferguson), was die Beurteilbarkeit der Sakroiliitis betrifft [6]; erfahrungsgemäß kann man aber den Gelenkspalt bei der Ferguson-Aufnahme meist besser beurteilen, da beim konventionellen Bild der Spalt im oberen Drittel anatomiebedingt oft nicht einsehbar ist ([Abb. 1]).

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Abb. 1 Konventionelle Beckenübersicht (A) und eine Beckenübersicht nach Ferguson von Patienten mit axialer SpA. a Subchondrale Sklerosierung (weiße Pfeile), Erosion (schwarzer Pfeil). Der Gelenkspalt auf der linken Seite kommt verwaschen zur Darstellung und wirkt erweitert, was allerdings aufgrund der anatomischen Überlagerung nicht sicher beurteilt werden kann. Das Bild entspricht einer röntgenologischen Sakroiliitis von Grad II beidseits. b Subchondrale Sklerosierung (weiße Pfeile) und Erosionen (schwarze Pfeile) mit Gelenkspalterweiterung rechts und Verschmälerung links. Der Gelekspallt kommt in der gesamten Länge gut zu Darstellung. Das Bild entspricht einer röntgenologischen Sakroiliitis von Grad III beidseits.

Trotzt der beschriebenen Limitationen bleibt eine Röntgenaufnahme der Sakroiliakalgelenke das erste empfohlene bildgebende Verfahren beim Verdacht auf axSpA [7] und wird im Rahmen von Kohortenstudien auch zu Beurteilung der strukturellen Progression in den Sakroiliakalgelenken herangezogen.


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Natürlicher Verlauf und klinische Relevanz der strukturellen Progression

Es gibt mehrere Studien, die versucht haben, die Schnelligkeit der röntgenologischen Progression in den Sakroiliakalgelenken und insbesondere die Progressionsrate von der nr- zur r-axSpA zu untersuchen [8].

Die Rochester Epidemiologie-Projektstudie, die 83 Patienten mit einer neuen Diagnose einer nr-axSpA untersuchten, die auch die ASAS-Kriterien erfüllten, berichtete über eine Progressionsrate von 19% (16 von 83 Patienten) nach 10,6 Jahren Beobachtung. Die mittlere Zeit bis zur Progression betrug 5,9 Jahre. Es war die erste Studie, die die Unterschiede in der Progressionsgeschwindigkeit zwischen Patienten, die die Anforderungen der klinischen und bildgebenden Arme von ASAS axSpA Kriterien erfüllen, präzise schätzte. Interessanterweise war das Fortschreiten zur r-axSpA bei Patienten, die den bildgebenden Arm der Kriterien erfüllten, signifikant häufiger und schneller (28%; Medianzeit bis Progression 4,8 Jahre) als bei Patienten, die den klinischen Arm der ASAS-Kriterien erfüllten (17%; Medianzeit bis Progression 6,8 Jahre); Hazard Ratio für Progression 3,50 (95% CI 1,15 bis 10,6) [9]. In der GESPIC-Kohorte (German Spondyloarthritis Inception Cohort) wurde bei 12% der Patienten mit nr-axSpA (n=95) eine röntgenologische Progression zu r-axSpA nach 2 Jahren festgestellt. Gleichzeitig erfüllten 3 von 115 Patienten (3%), die zunächst als r-axSpA/AS eingestuft wurden, nach 2 Jahren Beobachtung die modifizierten New York Kriterien für AS nicht mehr. Die röntgenologische Progression war bei Patienten mit erhöhtem C-reaktivem Protein (CRP) schneller [10]. Die DESIR (Devenir des Spondyloarthropaties Indifferérenciées Récentes) Kohorte umfasste 708 Patienten, deren neuaufgetretene entzündliche Rückenschmerzen durch Rheumatologen als „sehr suggestiv für SpA“ bewertet wurden. Insgesamt hatten 326 Patienten mit axialer SpA zum Zeitpunkt des Einschlusses keine definitive röntgenologische Sakroiliitis. Nach 2 Jahren Follow-up entwickelten 16 (4,9%) dieser Patienten eine definitive röntgenologische Sakroiliitis im Sinne von modifizierten New York Kriterien für AS. Gleichzeitig erfüllten 5,8% der Patienten mit der r-axSpA die modifizierten New York Kriterien im Jahr 2 nicht mehr, was die hohe Variabilität in der Interpretation von Röntgenaufnahmen von Sakroiliakalgelenken unterstreicht [11]. Die 5-Jahres-Datenanalyse zeigte eine Progressionsrate von 6,8% und eine Regressionsrate von 4,8% [12]. HLA-B27-Positivität, erhöhtes CRP und aktive Sakroiliitis bei der MRT waren die Hauptfaktoren, die mit einer Progression von der nr-axSpA zu r-axSpA in der DESIR-Kohorte assoziiert waren. Somit spielt entzündliche Aktivität eine große Rolle bei der Entwicklung von strukturellen Schäden an den Sakroiliakalgelenken. Es muss an dieser Stelle betont werden, dass Patienten mit dem höchsten Risiko einer Progression, die innerhalb der ersten Monate eine definitive röntgenologische Sakroiliitis entwickelten, in der Frühphase der Erkrankung nicht oder kaum erfasst werden können. Daten aus unserer Spondyloarthritis-Klinik zeigten, dass etwa 33% der axSpA Patienten mit einer Symptomdauer unter 1 Jahr zum Zeitpunkt der Diagnose bereits eine r-Form der axSpA hatten [13]. Somit liefert die mittlere Progressionsrate eher einen unterschätzten Wert der Progression, der individuell stark von den genannten Risikofaktoren abhängt.

Der Nachweis von strukturellen Veränderungen in den Sakroiliakalgelenken hat eine klare Bedeutung bei der Diagnose/Klassifikation, die funktionelle Relevanz (z. B. für die Wirbelsäulenbeweglichkeit) war dagegen immer als niedrig eingestuft. Es ist aber durchaus möglich, dass die minimale Beweglichkeit in den normalen Sakroiliakalgelenken doch eine gewisse Rolle bei der Biomechanik des Achsenskeletts spielt. Eine jüngste Analyse der GESPIC-Kohorte zeigte, dass eine Progression von Grad 0 beidseitig zu Grad IV beidseitig mit einer Verschlechterung vom Funktionsindex BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) und dem Wirbelsäulenbeweglichkeitsindex BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index) um jeweils ca. 1 Punkt (auf einer Skala von 0 bis 10) einhergeht, unabhängig von der Progression von Strukturschaden in der Wirbelsäule [14].


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Effekt der antientzündlichen Therapie

Es gibt keine kontrollierten klinischen Studien über die Auswirkungen der antientzündlichen Therapie auf den radiologischen Verlauf in den Sakroiliakalgelenken oder in der Wirbelsäule. Einige indirekte Hinweise erlauben jedoch eine grobe Abschätzung des Einflusses der Therapie auf den röntgenologischen Verlauf bei nr-axSpA.

NSAR

Eine Subanalyse der GESPIC-Kohorte zeigte keinen klaren und konsistenten Unterschied zwischen Patienten mit niedriger und hoher NSAID-Aufnahme bei nr-axSpA hinsichtlich des Fortschreitens der radiologischen Sakroiliitis: die Progression wurde bei 15,8% der Patienten mit hoher NSAID-Aufnahme und 17,5% mit niedriger NSAID-Aufnahme berichtet.


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TNF Inhibitoren

Nur wenige Studien untersuchten die Auswirkungen von Tumornekrosefaktor-Inhibitoren (TNFi) auf den röntgenologischen Verlauf von nr-axSpA. In der RAPID-axSpA-Studie, die sowohl nr- als auch r-axSpA rekrutiert hatte, wurde fast keine röntgenologische Progression nach 4 Jahren Behandlung mit Certolizumab pegol in den Sakroiliakalgelenken beobachtet: Nur 4,5% der Patienten entwickelten sich von nr-axSpA zu r-axSpA, während 4,3% von r-axSpA zu nr-axSpA reklassifiziert wurden [15].

Eine weitere kürzlich erschienene Publikation verglich die Rate der röntgenologischen Progression in den Sakroiliakalgelenken bei Patienten, die in die EMBARK-Studie einbezogen wurden und für 2 Jahre Etanercept erhielten, mit Patienten der DESIR-Kohorte, die die ASAS-Kriterien für axSpA erfüllten, aber auf der Grundlage eines zentralen Leseverfahrens keiner von ihnen die modifizierten New Yorker Kriterien erfüllte. Patienten, die Etanercept für 2 Jahre erhielten, zeigten wesentlich niedrigere Progression als die Patienten aus der DESIR-Kohorte, die keinen TNFi bekamen [16].

In der ESTHER Studie erhielten Patienten mit einer frühen (Krankheitsdauer < 5 Jahre) und aktiven axialen SpA (sowohl nr- als auch r-) eine Therapie mit Etanercept für bis zu 10 Jahre. Eine wesentliche Progression der röntgenologischen Sakroiliitis wurde lediglich in den ersten 2 Jahren beobachtet; in den Abschnitten Jahr 2- Jahr 4 und Jahr 4-Jahr 6 war die Progression nicht höher als der Messfehler [17]. Somit ist es sehr wahrscheinlich, dass eine effektive antientzündliche Therapie mit einem TNFi die Progression der strukturellen Veränderungen in den Sakroiliakalgelenken verhindern kann.

Zu den Interleukin-17 (IL-17) Inhibitoren liegen noch keine Daten in Bezug auf Sakroiliitis-Progression vor.


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Wirbelsäule

Beurteilung der strukturellen Progression

Zur Beurteilung der strukturellen Progression in der Wirbelsäule werden die gleichen bildgebenden Verfahren herangezogen wie bei den Sakroiliakalgelenken.

Die Standardmethode zur Darstellung des Strukturschadens bleibt nach wie vor das Röntgenbild. Erosionen, Sklerose, Kastenwirbelbildung, Syndesmophyten und Ankylose, Veränderung in den Facettengelenken, Spondylodiszitis und Frakturen können mithilfe des Röntgenbildes erfasst werden. Das Kardinalzeichen der strukturellen Schädigung in der Wirbelsäule bei der axSpA ist die Knochenneubildung – Syndesmophyten, die zu einer knöchernen Ankylose der Wirbelsäule führen können ([Abb. 2]).

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Abb. 2 Röntgenaufnahmen der Halswirbelsäule a und der Lendenwirbelsäle b sowie eine MRT-Aufnahme der Lendenwirbelsäule (T1-gewichtet) von einem Patienten mit axialer SpA. a Einzelne Syndesmophyten (dünne Pfeile), überbrückende Syndesmophyten (dicke Pfeile). b Überbrückende Syndesmophyten (dicke Pfeile). c Lokale Verfettung vom Knochenmark (sog. fettige Degeneration, auch „fatty lesion“ oder „fatty metaplasia“ genannt) als Zeichen von Knochenreparatur nach vorangegangener Entzündung. Zu beachten ist, dass Syndesmophyten, die im Röntgenbild eindeutig sind, auf dem MRT Bild nur teilweise erkannt werden können, und dass Verfettung nicht an allen Ecken erkennbar ist, wo Knochenneubildungsprozesse stattfinden.

Der heutige „Goldstandard“ für die Beurteilung der röntgenologischen Progression in der Wirbelsäule im Rahmen von klinischen Studien ist der mSASSS (modified Stoke Ankylosing Spondylitis Spine Score) [18] – (Box. 2). Der Score berücksichtigt Veränderungen an vorderen Ecken von 24 Wirbelkörpern (hauptsächlich Hals- und Lendenwirbelsäule), hintere Abschnitte und die Brustwirbelsäule werden aufgrund der niedrigen Reliabilität nicht miteinbezogen. Es wurden einige Modifikationen von mSASSS vorgeschlagen, die die Sensitivität der Methode verbessern sollten [19] [20]. Nichts desto trotz ist der mSASSS nicht besonders sensitiv – man braucht wenigstens zwei Jahre, um messbare Veränderungen identifizieren zu können.

Box 2

Modifizierter Stoke Ankylosing Spondylitis Spinal Score (mSASSS) [18]

  • Vordere Ecken von 24 Wirbelkörpern (untere Ecke C2 – obere Ecke Th1 und untere Ecke Th12 – Obere Ecke S1) werden beurteilt:

    0: unauffällig

    1: minimale Veränderungen (Erosion, Sklerose – „glänzende Ecke“, Kastenwirbel)

    2: eindeutiger Syndesmophyt ohne Überbrückung

    3: überbrückender Syndesmophyt

  • Der Gesamtscore ist die Summe von einzelnen Scores und geht somit von 0 bis 72.

Die MRT liefert wertvolle Informationen über die aktive Entzündung in der Wirbelsäule, hat aber eine geringe Empfindlichkeit für die Erkennung von Knochenneubildung ([Abb. 2]). Frühere post-entzündliche strukturelle Veränderungen wie z. B. „fatty lesions“ können dagegen gut dargestellt werden.

Die CT schneidet als Methode zur Beurteilung der Strukturschäden an der Wirbelsäule (v. a. Syndesmophyten) im Vergleich zur konventionellen Radiografie wesentlich besser ab (insbesondere in Bezug auf die Sensitivität der Methode) [21] [22], aber höhere Bestrahlung und höhere Kosten schränken den Einsatz der Methode immer noch ein.


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Natürlicher Verlauf und klinische Relevanz der strukturellen Progression

Eine faire Schätzung der röntgenologischen Progressionsraten bei Patienten mit axSpA lieferten klinische Studien mit TNF-Inhibitoren und Beobachtungsstudien: Patienten, die mit Adalimumab, Etanercept, Golimumab oder Infliximab behandelt wurden, zeigten eine mittlere mSASSS-Verschlechterung von etwa 1 Punkt über 2 Jahre; eine etwa gleiche Progression hat man auch bei einer historischen Kontrolle (OASIS-Kohorte) beobachtet [23] [24] [25] [26]. In GESPIC wiesen Patienten mit der r-axSpA ebenfalls eine mittlere mSASSS Progression von etwa 1 Punkt über 2 Jahre auf; bei der nr-axSpA war die Progression wesentlich geringer [27]. Die mittlere mSASSS-Progression kann allerdings irreführend sein, denn es gibt Patienten, die über Jahre keine röntgenologische Progression zeigen und es gibt Patienten, die einen sehr schnellen Verlauf mit Entwicklung von Ankylosen innerhalb von 10–15 Jahren aufweisen [28] [29] [30]. Der stärkste Prädiktor der röntgenologischen Progression sind bereits vorhandene Syndesmophyten [27] [29] [31]. Entzündliche Aktivität (erhöhtes CRP, hoher Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score – ASDAS, aktive Entzündung in der MRT) sind ebenfalls mit dem Fortschreiten der strukturellen Schäden an der Wirbelsäule assoziiert [27] [32] [33]. Des Weiteren spielen Rauchen, männliches Geschlecht und HLA-B27-Positivität eine prädiktive Rolle [29] [34] [35]. In den letzten Jahren wurde intensiv nach Biomarkern gesucht, die in der Lage wären, die Hochrisikopatienten zu identifizieren. Der Zusatznutzen von bisher identifizierten Biomarker ist allerding relativ gering [36], sodass keiner der gefundenen Biomarker den Weg in die Klinik geschafft hat.

MRT-Studien in Kombination mit immunhistologischen Untersuchungen haben gezeigt, dass Entzündung im subchondralen Knochenmark zur Bildung von Reparaturgewebe (Granulationsgewebe) führen kann, wenn die Entzündung nicht frühzeitig und effektiv unterdrückt wird [37]. Aus Granulationsgewebe, das häufig als „fatty lesion“ im MRT zur Darstellung kommt ([Abb. 2]) entstehen dann Osteoblasten, die neuen Knochen bilden [37]. Neue „fatty lesions“ an Stellen, die zuvor von Entzündung betroffen waren, sind mit einer hohen Wahrscheinlichkeit mit einer Syndesmophytenneubildung assoziiert [38]. Daraus kann man einen logischen und behandlungsrelevanten Schluss ziehen: eine frühe und effektive Hemmung der Entzündung sollte in der Lage sein, die Entwicklung der strukturellen Schädigung in der Wirbelsäule bei der axSpA zu verhindern [39] [40].

Die fortgeschrittene Ankylose der Wirbelsäule ist das am meisten gefürchtete langfristige Outcome der axSpA/AS, obwohl dies heute im Vergleich zu früheren Jahrzehnten seltener vorkommt, entweder weil sich der natürliche Verlauf der Erkrankung verändert hat oder weil die Behandlung konsequenter ist [37]. In mehreren Arbeiten wurde versucht, das Ausmaß der Strukturschädigung in der Wirbelsäule (mSASSS Score bzw. Syndesmophyten) mit Funktionseinschränkungen zu korrelieren. Im Frühstadium der Erkrankung wird die funktionelle Beeinträchtigung durch entzündliche Aktivität dominiert, aber die Ankylose ist die vorherrschende Ursache bei fortgeschrittenen Fällen [41] [42]. Daten aus der GESPIC-Kohorte zeigten, dass ein Anstieg von 20 oder 12 mSASSS-Punkten im Laufe der Zeit für einen Anstieg von 1 BASFI- bzw. 1 BASMI-Punkt verantwortlich ist, unabhängig von der Krankheitsaktivität [43].


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Effekt der antientzündlichen Therapie

Es wird postuliert, dass eine therapeutische Prävention der Verknöcherung durch eine frühzeitige und dauerhafte Therapie der Entzündung oder durch eine direkte Wirkung auf Osteoblasten erreicht werden kann. Aktuell liegen uns Daten zu 3 Substanzklassen vor, die im Rahmen der Therapie der axSpA zugelassen sind.

NSAR

NSAR stellen immer noch die Erstlinientherapie bei der medikamentösen Behandlung von axialer SpA mit guter Wirksamkeit gegen Schmerzen und Steifigkeit dar. NSAR könnten aber auch einen hemmenden Effekt auf die Knochenbildung haben, indem sie die Prostaglandinproduktion hemmen. Tatsächlich zeigte eine frühere Studie, dass bei AS-Patienten, die kontinuierlich (tägliche Einnahme) mit einem NSAR (überwiegend mit Celecoxib) über 2 Jahre behandelt wurden, die röntgenologische Progression in der Wirbelsäule wesentlich geringer war im Vergleich zu Patienten, die NSAR bei Bedarf eingenommen hatten [44]. Auch Daten aus einer Beobachtungsstudie (GESPIC) zeigten einen hemmenden NSAR-Effekt auf die röntgenologische Progression in der Wirbelsäule bei axSpA Patienten [45]. Leider konnten diese Ergebnisse in einer späteren prospektiven Studie (ENRADAS), in der Diclofenac als Hauptstudienmedikament gewählt wurde, nicht bestätigt werden [46]. Diese Daten haben die Frage aufgeworfen, ob die Hemmung der Knochenneubildung eine Celecoxib-spezifische Wirkung sein könnte. Eine weitere wichtige und ungelöste Frage ist, ob eine Kombination eines TNF-Blockers mit einem NSAR effektiver sein könnte als eine Monotherapie mit TNF-Blocker bei der Hemmung von Strukturschäden an der Wirbelsäule. Eine multizentrische randomisierte Studie, die derzeit in Deutschland durchgeführt wird, vergleicht die Monotherapie mit einem TNF-Blocker (Golimumab) mit einer Kombination aus TNF-Blocker und kontinuierlicher Behandlung mit einem NSAIR (Golimumab plus Celecoxib) und sollte diese beiden Fragen beantworten [47] (ClinicalTrials.gov ID: NCT02758782).


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TNF Inhibitoren

TNF Inhibitoren werden in der Regel bei Patienten mit aktiver axSpA eingesetzt, wenn das klinische Ansprechen auf NSAR nicht ausreichend ist. Wie bereits erwähnt, unterschied sich in den ersten Studien mit TNF-Inhibitoren bei AS die 2-jährige mSASSS-Progressionsrate bei Patienten, die mit dieser Medikamentenklasse behandelt wurden, nicht signifikant von einer historischen Kontrollgruppe, die nicht mit TNF-Blockern behandelt worden war [23] [24] [25]. In einer der jüngsten Studie, in der Patienten mit axialer SpA über 4 Jahre mit dem TNF-Inhibitor Certolizumab behandelt wurden, war die röntgenologische Progression in der Wirbelsäule in den ersten 2 Jahren ähnlich wie bei Patienten ohne anti-TNF-Therapie, aber eine signifikante Reduktion der Progression wurde zwischen Jahr 2 und 4 gezeigt [15]. Diese Daten wurden in mehreren Beobachtungsstudien bestätigt, aus denen hervorgeht, dass mindestens 4 Jahre Behandlung mit einem TNF-Blocker bei eher fortgeschrittenen Erkrankungen erforderlich sind, um das Fortschreiten von Strukturschäden an der Wirbelsäule zu reduzieren [48] [49] [50]. Darüber hinaus war die Einleitung der anti-TNF-Behandlung innerhalb der ersten 10 Jahre der Erkrankung mit einer geringeren röntgenologischen Progression in der Wirbelsäule im Vergleich zu einem späteren Behandlungsbeginn assoziiert [50]. Schließlich war die röntgenologische Progression in der Wirbelsäule signifikant niedriger, wenn der ASDAS-Status einer inaktiven Erkrankung (d. h. Remission) während der anti-TNF-Therapie erreicht wurde [49]. Die letztgenannte Beobachtung ist besonders wichtig im Hinblick auf die „Treat-to-Target“ Empfehlungen, die die Remission als Hauptziel der Behandlung bei axialer SpA erklärt [51]. Eine Bestätigung dieser Assoziation, die symptomatische und strukturelle Ergebnisse der entzündungshemmenden Therapie in einer prospektiven Studie verbindet, liegt allerdings bisher noch nicht vor.


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IL-17 Inhibitoren

Aktuell wird aktiv diskutiert, ob IL-17 Inhibitoren – die zweite aktuell zugelassene Gruppe von biologischen krankheitsmodifizierenden Medikamenten bei der axSpA – einen stärkeren Einfluss auf die röntgenologische Progression in der Wirbelsäule durch eine direkte Hemmung der Osteoblastenaktivität haben könnte im Vergleich mit TNF Inhibitoren, die keinen direkten Effekt auf Osteoblasten haben.

Die Wirkung von IL-17 – einem proentzündlichen Zytokin – auf den Knochen kann in erster Linie als destruktiv angesehen werden. Unter bestimmten Umständen kann IL-17 aber auch eine stimulierende Wirkung auf Osteoblasten haben [52]. Ob ein solcher Effekt eine Rolle bei der axialen SpA spielt und ob die IL-17-Hemmung neben der Wirkung auf entzündliche Aktivität auch die Knochenneubildung verzögern kann, muss weiter untersucht werden. Die Therapie mit dem IL-17-Inhibitor Secukinumab bei Patienten mit r-axSpA über insgesamt 4 Jahre führte zu einer etwas langsameren röntgenologischen Progression in der Wirbelsäule im indirekten Vergleich zu älteren Studien mit TNF-Blockern [53] [54]. Auch im Vergleich zu historischen Daten (NSAR behandelte Patienten aus der oben erwähnten ENRADAS-Studie) zeigte Secukinumab einen nicht signifikanten Trend zu einer geringeren Progression über 2 Jahre [55]. Eine aktuelle Head-to-Head-Studie, bei der Secukinumab mit Adalimumab in Bezug auf die Hemmung der röntgenologischen Progression in der Wirbelsäule über einen Zeitraum von 2 Jahren verglichen wird, sollte Klarheit darüber schaffen, ob es einen klinisch bedeutsamen Effekt auf die röntgenologische Progression in der Wirbelsäule gibt, der speziell mit der IL-17-Blockade verbunden ist (ClinicalTrials.gov ID: NCT03259074).


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Schlussfolgerung

Die entzündliche Aktivität und die Progression der strukturellen Veränderungen in den Sakroiliakalgelenken und in der Wirbelsäule hängen bei der axSpA eng zusammen.

Daher ist die frühzeitige, effektive und langfristige Suppression der Entzündung zurzeit die beste Möglichkeit, um längerfristig Ankylose zu verhindern. Ob einzelne Medikamente oder bestimmte Strategien einen stärkeren Effekt auf die röntgenologische Progression haben ist aktuell nicht ausreichend belegt und wird in entsprechenden Studien untersucht.


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Interessenskonflikt

DP: Forschungsförderung durch: AbbVie, MSD, Novartis, Pfizer; Referenten-/Beratertätigkeit für: AbbVie, BMS, Celgene, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer, Roche, UCB.

JS: Forschungsförderung durch: AbbVie, BMS, MSD, Novartis, Pfizer, Roche; Referenten- /Beratertätigkeit für: AbbVie, Janssen, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer, Roche, UCB.


Korrespondenzadresse

Prof. Dr. Denis Poddubnyy
Medizinische Klinik für Gastroenterologie,
Infektiologie und Rheumatologie
Campus Benjamin Franklin
Charité – Universitätsmedizin Berlin
Hindenburgdamm 30
12203 Berlin
Telefon: +49 30 450 514 582   


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Abb. 1 Konventionelle Beckenübersicht (A) und eine Beckenübersicht nach Ferguson von Patienten mit axialer SpA. a Subchondrale Sklerosierung (weiße Pfeile), Erosion (schwarzer Pfeil). Der Gelenkspalt auf der linken Seite kommt verwaschen zur Darstellung und wirkt erweitert, was allerdings aufgrund der anatomischen Überlagerung nicht sicher beurteilt werden kann. Das Bild entspricht einer röntgenologischen Sakroiliitis von Grad II beidseits. b Subchondrale Sklerosierung (weiße Pfeile) und Erosionen (schwarze Pfeile) mit Gelenkspalterweiterung rechts und Verschmälerung links. Der Gelekspallt kommt in der gesamten Länge gut zu Darstellung. Das Bild entspricht einer röntgenologischen Sakroiliitis von Grad III beidseits.
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Abb. 2 Röntgenaufnahmen der Halswirbelsäule a und der Lendenwirbelsäle b sowie eine MRT-Aufnahme der Lendenwirbelsäule (T1-gewichtet) von einem Patienten mit axialer SpA. a Einzelne Syndesmophyten (dünne Pfeile), überbrückende Syndesmophyten (dicke Pfeile). b Überbrückende Syndesmophyten (dicke Pfeile). c Lokale Verfettung vom Knochenmark (sog. fettige Degeneration, auch „fatty lesion“ oder „fatty metaplasia“ genannt) als Zeichen von Knochenreparatur nach vorangegangener Entzündung. Zu beachten ist, dass Syndesmophyten, die im Röntgenbild eindeutig sind, auf dem MRT Bild nur teilweise erkannt werden können, und dass Verfettung nicht an allen Ecken erkennbar ist, wo Knochenneubildungsprozesse stattfinden.