III Methodik
Grundlagen
Die Methodik zur Erstellung dieser Leitlinie wird durch die Vergabe der Stufenklassifikation
vorgegeben. Das AWMF-Regelwerk (Version 1.0) gibt entsprechende Regelungen vor. Es
wird zwischen der niedrigsten Stufe (S1), der mittleren Stufe (S2) und der höchsten
Stufe (S3) unterschieden. Die niedrigste Klasse definiert sich durch eine Zusammenstellung
von Handlungsempfehlungen, erstellt durch eine nicht repräsentative Expertengruppe.
Im Jahr 2004 wurde die Stufe S2 in die systematische Evidenzrecherche-basierte (S2e)
oder strukturelle konsensbasierte Unterstufe (S2k) gegliedert. In der höchsten Stufe
S3 vereinigen sich beide Verfahren.
Diese Leitlinie entspricht der Stufe: S2k
Empfehlungsgraduierung
Die Evidenzgraduierung nach systematischer Recherche, Selektion, Bewertung und Synthese
der Evidenzgrundlage und eine daraus resultierende Empfehlungsgraduierung einer Leitlinie
auf S2k-Niveau ist nicht vorgesehen. Es werden die einzelnen Statements und Empfehlungen
nur sprachlich – nicht symbolisch – unterschieden ([Tab. 3 ]).
Tab. 3 Graduierung von Empfehlungen (deutschsprachig).
Beschreibung der Verbindlichkeit
Ausdruck
starke Empfehlung mit hoher Verbindlichkeit
soll/soll nicht
einfache Empfehlung mit mittlerer Verbindlichkeit
sollte/sollte nicht
offene Empfehlung mit geringer Verbindlichkeit
kann/kann nicht
Statements
Sollten fachliche Aussagen nicht als Handlungsempfehlungen, sondern als einfache Darlegung
Bestandteil dieser Leitlinie sein, werden diese als „Statements“ bezeichnet. Bei diesen
Statements ist die Angabe von Evidenzgraden nicht möglich.
Konsensusfindung und Konsensusstärke
Im Rahmen einer strukturierten Konsenskonferenz nach dem NIH-Typ (S2k/S3-Niveau) stimmen
die berechtigten Teilnehmer der Sitzung die ausformulierten Statements und Empfehlungen
ab. Der Ablauf war wie folgt: Vorstellung der Empfehlung, inhaltliche Nachfragen,
Vorbringen von Änderungsvorschlägen, Abstimmung aller Änderungsvorschläge. Bei Nichterreichen
eines Konsensus (> 75% der Stimmen) Diskussion und erneute Abstimmung. Abschließend
wird abhängig von der Anzahl der Teilnehmer die Stärke des Konsensus ermittelt ([Tab. 4 ]).
Tab. 4 Einteilung zur Zustimmung der Konsensusbildung.
Symbolik
Konsensusstärke
prozentuale Übereinstimmung
+++
starker Konsens
Zustimmung von > 95% der Teilnehmer
++
Konsens
Zustimmung von > 75 – 95% der Teilnehmer
+
mehrheitliche Zustimmung
Zustimmung von > 50 – 75% der Teilnehmer
–
kein Konsens
Zustimmung von < 50% der Teilnehmer
Expertenkonsens
Wie der Name bereits ausdrückt, sind hier Konsensusentscheidungen speziell für Empfehlungen/Statements
ohne vorige systemische Literaturrecherche (S2k) oder aufgrund von fehlender Evidenzen
(S2e/S3) gemeint. Der zu benutzende Expertenkonsens (EK) ist gleichbedeutend mit den
Begrifflichkeiten aus anderen Leitlinien wie „Good Clinical Practice“ (GCP) oder „klinischer
Konsensuspunkt“ (KKP). Die Empfehlungsstärke graduiert sich gleichermaßen wie bereits
im Kapitel Empfehlungsgraduierung beschrieben ohne die Benutzung der aufgezeigten
Symbolik, sondern rein semantisch („soll“/„soll nicht“ bzw. „sollte“/„sollte nicht“
oder „kann“/„kann nicht“).
IV Leitlinie
1.1 Besondere Aspekte bei anamnestisch onkologischer Erkrankung im Kindes-, Jugend-
und Erwachsenenalter
Da im Z. n. einer onkologischen Erkrankung insbesondere auch ungeklärte Fragen in
Hinblick auf die zukünftige Fertilität bei anamnestisch an Krebs Erkrankten die Lebensqualität
signifikant beeinträchtigen können [6 ], ist eine fachkundige und ggf. interdisziplinäre Beratung zu fordern. Hierzu sollten
bei Bedarf auch Experten benachbarter Fachdisziplinen (z. B. Onkologen, Strahlentherapeuten,
Humangenetiker, etc.) – idealerweise vor Eintritt einer Schwangerschaft – herangezogen
werden.
Konsensbasierte Empfehlung 3.9.E51
Expertenkonsens
Konsensusstärke +++
Bei Patienten mit anamnestischer onkologischer Erkrankung und Kinderwunsch soll eine
interdisziplinäre Beratung erfolgen.
1.1.1 Bedeutung einer Schwangerschaft für die maligne Grunderkrankung
Der Allgemeinzustand der Patientin, die Lebenserwartung, die ggf. vorhandene Notwendigkeit
der Umstellung einer Erhaltungstherapie sowie die mögliche Beeinflussung der Prognose
der Grunderkrankung sollen durch eine ovarielle Stimulation und ggf. Schwangerschaft
in die Überlegungen ebenso einbezogen werden wie Stellungnahmen benachbarter Falldisziplinen
zu spezifischen onkologischen Erkrankungsformen.
Konsensbasierte Empfehlung 3.9.E52
Expertenkonsens
Konsensusstärke +++
Bei Patientinnen mit distant metastasierter onkologischer Erkrankung und Kinderwunsch
soll eine reproduktionsmedizinische Behandlung nur auf Basis einer interdisziplinären
Einzelfallentscheidung erfolgen.
Als weiterer Aspekt sollte das Risiko der ovariellen Metastasierung beachtet werden,
sofern prätherapeutisch kryokonserviertes Ovargewebe nach Abschluss der onkologischen
Behandlung transplantiert werden soll. Je nach zugrunde liegendem Tumortyp variiert
dieses Risiko erheblich ([Tab. 5 ]), sodass für einige Tumorentitäten wie Leukämien eine Transplantation zum jetzigen
Zeitpunkt nicht als sicher gelten kann [23 ]. Für Einzelheiten sei auf die AWMF-Leitlinie „Fertilitätserhalt bei onkologischen
Erkrankungen“ Registernummer 015-082 [22 ] verwiesen.
Konsensbasierte Empfehlung 3.9.E53
Expertenkonsens
Konsensusstärke +++
Bei Patienten mit anamnestischer onkologischer Erkrankung und nun vorgesehener Transplantation
von kryokonserviertem Ovargewebe soll eine histologische Untersuchung eines Teil des
Gewebes zum Ausschluss ovarieller Metastasen erfolgt sein. Zudem sollen die Patientinnen
vor einer Transplantation über das Risiko einer möglichen Metastasenübertragung und
damit Rezidivinduktion sowie die diesbezüglich begrenzte Datenlage ausführlich aufgeklärt
werden.
Konsensbasierte Empfehlung 3.9.E54
Expertenkonsens
Konsensusstärke +++
Eine autologe Ovartransplantation sollte nur bei bestehendem Kinderwunsch erfolgen.
Vor der Transplantation soll auch die andrologische Abklärung des Partners erfolgen.
Im Rahmen der Transplantation soll die Eileiterdurchgängigkeit überprüft werden. Die
Transplantation soll nach Möglichkeit auf der Seite eines durchgängigen Eileiters
erfolgen.
Tab. 5 Risiko einer ovariellen Metastasierung abhängig von der primären Tumorentität (modifiziert
[22 ]).
hohes Risiko
moderates Risiko
geringes Risiko
Leukämie
Neuroblastom
Burkitt-Lymphom
Ovarialtumoren
Mammakarzinom Stadium I – III
Infiltration duktaler Subtypen
Plattenepithelkarzinom der Zervix
Hodgkin-Lymphom
Osteosarkom
extragenitales Rhabdomyosarkom
Wilms-Tumor
Nach Transplantation des kryokonservierten Ovargewebes kommt es meist innerhalb der
ersten 2 – 4 Monate zu hormonellen Aktivitätszeichen. Um unnötige Belastungen der
Patientin zu vermeiden, sollte das folgende Vorgehen angewendet werden: Die Patientin
soll sich in den ersten 4 Monaten melden, wenn die Periodenblutung eintritt. Dann
sollte eine Hormonbestimmung (E2, LH, FSH, ggf. Progesteron, ggf. AMH) erfolgen. Ist
nach 4 Monaten keine Blutung eingetreten, sollte sich die Patientin in einem reproduktionsmedizinischen
Zentrum zur Untersuchung (s. o.) vorstellen. Ist eine Hormonaktivität erkennbar, kann
weitere 2 Monate abgewartet werden, ob es zum Eintritt einer Periodenblutung kommt.
Wenn nach 8 Monaten keine Aktivität erkennbar ist, sollte die Transplantation von
noch vorhandenem Ovarialgewebe erwogen werden [4 ].
1.1.2 Bedeutung einer malignen Grunderkrankung für eine mögliche Schwangerschaft
Konsensbasierte Empfehlung 3.9.E55
Expertenkonsens
Konsensusstärke +++
Bei Patienten mit Hinweis auf eine erbliche Krebsdisposition soll eine genetische
Beratung angeboten werden.
Konsensbasierte Empfehlung 3.9.E56
Expertenkonsens
Konsensusstärke ++
Bei Patientinnen mit anamnestischer onkologischer Erkrankung sollen krankheitsspezifische
Schwangerschaftsrisiken im Vorfeld besprochen werden.
1.2 Hämostaseologische Faktoren
Nicht nur die Schwangerschaft [32 ], sondern bereits auch eine ovarielle Stimulation [12 ] im Rahmen einer Kinderwunschbehandlung geht mit einer Aktivierung des weiblichen
Gerinnungssystems einher. Die dabei eintretenden Veränderungen von gesteigerter Gerinnung
und reduzierter Fibrinolyse sind prinzipiell mit einer Schwangerschaft vergleichbar
[9 ], [11 ], [26 ] und gehen mit einem erhöhten Thromboserisiko einher.
Prinzipiell ergeben sich in Bezug auf die Abklärung hämostaseologischer Faktoren 2
mögliche Indikationen: Vermeidung von Komplikationen sowie Erhöhung der Lebendgeburtenrate
(LGR). Zudem erscheint in Bezug auf die Vermeidung von Komplikationen bei der Patientin
von Bedeutung, ob bei ihr eine positive Eigen- oder Familienanamnese für VTE vorliegt
oder nicht.
1.2.1 Diagnostik
Konsensbasierte Empfehlung 3.10.E57
Expertenkonsens
Konsensusstärke +++
Bei asymptomatischen Patientinnen soll kein Screening auf Thrombophilien erfolgen.
Bei Patientinnen mit positiver Eigen- oder Familienanamnese für thromboembolische
Ereignisse sollte eine Thrombophilie-Abklärung zur Einschätzung des individuellen
Thrombose-Risikos erfolgen.
1.2.2 Therapie
Antikoagulation zur Thrombose-Prophylaxe
Konsensbasierte Empfehlung 3.10.E58
Expertenkonsens
Konsensusstärke +++
Bei asymptomatischen Frauen soll keine routinemäßige Antikoagulation im Rahmen einer
ART-Behandlung zur Prävention einer Thrombose erfolgen. Bei positiver Eigen- oder
Familienanamnese für Thrombophilien bzw. thrombembolischen Erkrankungen soll ein risikoadaptiertes
Management erfolgen.
Ein mögliches Vorgehen im Rahmen einer ovariellen Stimulationsbehandlung bei Thrombophilie-Nachweis
gibt [Tab. 6 ] wieder, die sich an die Betreuung von Schwangeren anlehnt. Insbesondere bei einer
stattgehabten Thrombose sollte eine interdisziplinäre Betreuung erfolgen.
Konsensbasierte Empfehlung 3.10.E59
Expertenkonsens
Konsensusstärke +++
Zum alleinigen Zweck der Verbesserung der Schwangerschafts- und Lebendgeburtenrate
soll keine Antikoagulation erfolgen.
Tab. 6 Mögliches Vorgehen bei maternalem Thrombophilie-Nachweis (entnommen aus AWMF 2018,
adaptiert nach ACOG-Bulletin sowie der S3-Leitlinie Prophylaxe der venösen Thromboembolie
(VTE), AWMF Leitlinien-Register Nr. 003/001).
klinische Konstellation
mögliches Vorgehen
Nachweis einer mit niedrigem Risiko assoziierten Thrombophilie (heterozygote Faktor-V-Leiden-
oder Prothrombin-Mutation, Protein-C- oder -S-Mangel) ohne anamnestisches thrombembolisches
Ereignis (VTE)
klinische Überwachung oder Heparin-Gabe in prophylaktischer Dosierung (bei zusätzlichen
Risikofaktoren)
Nachweis einer mit niedrigem Risiko assoziierten Thrombophilie (heterozygote Faktor-V-Leiden-
oder Prothrombin-[G20210A-] Mutation, Protein-C- oder -S-Mangel) bei positiver Familienanamnese ohne eigenes anamnestisches
thrombembolisches Ereignis
klinische Überwachung oder Heparin-Gabe in prophylaktischer Dosierung bei zusätzlichen
Risikofaktoren
Nachweis einer mit niedrigem Risiko assoziierten Thrombophilie (heterozygote Faktor-V-Leiden
oder Prothrombin-[G20210A-] Mutation, Protein-C- oder -S-Mangel) mit einem anamnestischen thrombembolischen Ereignis
ohne laufende dauerhafte Antikoagulation
klinische Überwachung oder Heparin-Gabe in prophylaktischer Dosierung
Nachweis einer mit hohem Risiko assoziierten Thrombophilie (Antithrombin-Mangel; kombiniert
heterozygoter Status für eine Prothrombin-[G20210A-] und Faktor-V-Leiden-Mutation; homozygote Prothrombin- und Faktor-V-Leiden-Mutation)
ohne anamnestisches thrombembolisches Ereignis
Heparin-Gabe in prophylaktischer Dosierung
Nachweis einer mit hohem Risiko assoziierten Thrombophilie (Antithrombin-Mangel; kombinierter
heterozygoter Status für eine Prothrombin-[G20210A-] und Faktor-V-Leiden-Mutation; homozygote Prothrombin- und Faktor-V-Leiden-Mutation)
mit einem anamnestischen thromboembolischen Ereignis ohne laufende dauerhafte Antikoagulation
Heparin-Gabe in prophylaktischer, intermediärer oder adjustierter Dosierung
anamnestisch 2 oder mehr thromboembolische Ereignisse ohne dauerhafte Antikoagulation;
unabhängig vom Thrombophilie-Status
Heparin-Gabe in prophylaktischer oder therapeutischer Dosierung
anamnestisch 2 oder mehr thromboembolische Ereignisse mit dauerhafter Antikoagulation;
unabhängig vom Thrombophilie-Status
Heparin-Gabe in therapeutischer Dosierung
1.3 Andrologische Diagnostik und Therapie vor Methoden der assistierten Reproduktion
1.3.1 Andrologische Diagnostik
1.3.1.1 Indikation für eine andrologische Diagnostik
Eine andrologische Untersuchung hat die Identifizierung möglicher Ursachen einer Fertilitätsstörung
sowie Aussagen über deren Schweregrad und Therapierbarkeit zum Ziel ([Abb. 1 ]).
Abb. 1 Indikationen für eine andrologische Diagnostik. [rerif]
1.3.1.2 Leitlinien und nationale Regelungen
Die Inhalte der notwendigen klinisch-andrologischen Untersuchungen wurden weltweit
in den WHO-Manualen „WHO manual for the standardized investigation, diagnosis and
management of the infertile male“ [29 ] und „WHO manual for the standardized investigation and diagnosis of the infertile
couple“ präzisiert [30 ]. Darüber hinaus gibt es die internationale europäische Leitlinie „Male infertility“
der European Association of Urology (EAU) [17 ].
Konsensbasierte Empfehlung 3.11.E60
Expertenkonsens
Konsensusstärke +
Vor Anwendung von Methoden der assistierten Reproduktion soll der Mann von einem Andrologen
untersucht werden.
Konsensbasierte Empfehlung 3.11.E61
Expertenkonsens
Konsensusstärke +++
Die andrologischen Untersuchungen sollen Eigen-, Familien- und Paaranamnese einschließlich
einer Sexualanamnese, eine körperliche Untersuchung, Ejakulatanalyse sowie bei Bedarf
eine Sonografie der Skrotalorgane, hormonelle und zyto- bzw. molekulargenetische Untersuchungen
umfassen.
1.3.1.3 Lebensführung und männliche Fertilität
Übergewicht
Konsensbasierte Empfehlung 3.11.E62
Expertenkonsens
Konsensusstärke ++
Männern mit Adipositas sollte zu einer Gewichtsabnahme geraten werden.
Nikotin
Konsensbasierte Empfehlung 3.11.E63
Expertenkonsens
Konsensusstärke +++
Männern soll zum Nikotinverzicht geraten werden.
Alkohol
Alkohol kann über Einflüsse auf die Hypophysen/Gonaden-Achse und direkte Schädigungen
des Keimepithels und der Leydig-Zellen einen negativen Einfluss auf die Spermaqualität
haben [3 ]. Klare Angaben zu einer Dosis-Wirkungs-Abhängigkeit können nicht gemacht werden.
Konsensbasierte Empfehlung 3.11.E64
Expertenkonsens
Konsensusstärke +++
Bei Männern soll ein Drogenkonsum erfragt und zum Verzicht geraten werden.
Konsensbasierte Empfehlung 3.11.E65
Expertenkonsens
Konsensusstärke +++
Ergeben sich bei der andrologischen Diagnostik in der Anamnese, bei der körperlichen
Untersuchung oder den Laboruntersuchungen Hinweise auf einen Anabolikakonsum, soll
eine weitere Abklärung erfolgen.
Ernährung und Spermaqualität
Die zur Verfügung stehenden Studien weisen auf die Notwendigkeit einer ausgewogenen
und gesunden Ernährung hin [19 ].
Nahrungsmittel, die reich sind an Omega-3-Fettsäuren, Antioxidanzien wie Vitamin E,
Vitamin C, Betacarotin, Selen, Zink, Cryptoxanthin oder Leukopin, anderen Vitaminen
wie Vitamin D oder Folsäure sowie ärmer sind an gesättigten Fettsäuren, scheinen mit
besserer Spermaqualität assoziiert zu sein. Ernährung, die auf Fisch, Seefrüchten,
Hühnchen, Getreide, Gemüse und Früchten, Milchprodukten mit niedrigem Fettanteil und
fettarmer Milch basiert, scheint mit besserer Spermaqualität assoziiert zu sein als
überwiegende Ernährung mit Fertigprodukten, Soja, Kartoffeln, Vollmilchprodukten,
Käse, Kaffee, Alkohol, gezuckerten Getränken und Süßigkeiten [31 ].
Eine evidenzbasierte, diätetische Empfehlung für Männer mit unerfülltem Kinderwunsch
ermöglichen die verfügbaren Studien nicht.
1.3.1.4 Klinische Untersuchung, apparative Diagnostik und Labordiagnostik in der
Andrologie
Relevanz der Diagnostik
Eine umfassende Abklärung wird gefordert bei Auffälligkeiten in der Anamnese, der
initialen körperlichen Untersuchung oder bei auffälligem Spermiogramm sowie bei idiopathischer
Infertilität des Paares oder bei persistierender Kinderlosigkeit trotz behandeltem
gynäkologischen Faktor. Der Evidenzlevel dieses Vorgehens wird mit „moderat“ angegeben.
Konsensbasierte Empfehlung 3.11.E66
Expertenkonsens
Konsensusstärke +++
Die Ejakulatuntersuchung soll nach den Vorgaben der WHO von 2010 erfolgen. Die Qualität
der Bestimmungen von Spermienkonzentration, -motilität und -morphologie soll durch
die regelmäßige Teilnahme an Programmen zur externen und internen Qualitätssicherung
überprüft und dokumentiert werden.
Mikrobiologische Untersuchungen
Konsensbasierte Empfehlung 3.11.E67
Expertenkonsens
Konsensusstärke +++
Eine mikrobiologische Untersuchung des Ejakulates soll erfolgen, wenn > 1 × 106 /ml Peroxidase-positive Zellen im Ejakulat nachweisbar sind.
Untersuchung des postorgastischen oder postejakulatorischen Urinsedimentes
Konsensbasierte Empfehlung 3.11.E68
Expertenkonsens
Konsensusstärke +++
Bei fehlender Ejakulation trotz Orgasmus oder deutlich vermindertem Ejakulatvolumen
und anamnestischen Hinweisen auf eine partielle oder komplette retrograde Ejakulation
soll eine Untersuchung des postejakulatorischen Urinsedimentes erfolgen. Probleme
bei der Gewinnung des Ejakulates sollen zuvor ausgeschlossen werden.
Endokrine Untersuchungen
Die Bedeutung der basalen Hormondiagnostik zur Fertilitätsbeurteilung liegt in ihrer
Aussagekraft bezüglich möglicher Ursachen für eine reduzierte Spermaqualität und ihrer
Behandlungsfähigkeit ([Abb. 2 ]).
Konsensbasierte Empfehlung 3.11.E69
Expertenkonsens
Konsensusstärke +++
Die endokrine Diagnostik von Männern mit ungewollter Kinderlosigkeit soll im Zusammenhang
mit Krankenvorgeschichte, körperlicher Untersuchung und der Ejakulatuntersuchung erfolgen.
Konsensbasierte Empfehlung 3.11.E70
Expertenkonsens
Konsensusstärke +++
Die endokrine Basisdiagnostik von Männern soll FSH und Testosteron umfassen; bei Auffälligkeiten
in der Basisdiagnostik werden weitere endokrinologische Untersuchungen notwendig.
Konsensbasierte Empfehlung 3.11.E71
Expertenkonsens
Konsensusstärke +++
Finden sich in der Krankenvorgeschichte oder bei der körperlichen Untersuchung Hinweise
auf einen Hypogonadismus, soll eine weitere diagnostische Abklärung erfolgen.
Abb. 2 Diagnostische Aussagekraft der endokrinen Basisuntersuchungen im Zusammenhang mit
weiteren diagnostischen Untersuchungen. [rerif]
Unter therapeutischen Gesichtspunkten ist der sekundäre Hypogonadismus von besonderer
Bedeutung. Durch eine hypothalamische Schädigung mit verminderter Sekretion von GnRH
und damit ausbleibender Stimulation der Hypophyse oder durch eine Funktionsstörung
der Hypophyse selbst unterbleibt als Folge niedriger Gonadotropine die Stimulation
der Hoden. Eine hypophysäre Schädigung liegt z. B. bei Hypophysentumoren wie Prolaktinomen
vor. Das Kallmann-Syndrom und der kongenitale hypogonadotrope Hypogonadismus sind
dagegen typische Beispiele für einen hypothalamischen Schaden. In diesen Fällen mit
erniedrigten Werten für LH und FSH kann es notwendig werden, eine gezielte Nachanamnese
zu erheben (Anwendung von Testosteronpräparaten oder Anabolika?). Zudem sollte das
Prolaktin bestimmt werden und bei erhöhten Werten eine weitere Diagnostik erfolgen
(z. B. bildgebende Diagnostik, Abklärung anderer Hypophysenhormone).
Der GnRH-Test (LHRH-Test) bzw. GnRH-Pumpen-Test dient der Unterscheidung zwischen
hypothalamisch oder hypophysär bedingten, verminderten Gonadotropin-Konzentrationen
im Serum. Steigen die Gonadotropine nach externer GnRH-Stimulation an, liegt ein hypothalamischer
Schaden vor; bleibt der Anstieg der Gonadotropin-Konzentrationen im Serum nach externer
GnRH-Stimulation aus, ist die Störung in der Hypophyse lokalisiert.
Humangenetische Diagnostik
Siehe Kapitel Genetische Faktoren.
Diagnostische Hodenbiopsie
Besteht bei einem oligozoospermen Patienten aufgrund der Hodensonografie die Diagnose
einer Mikrolithiasis und/oder der V. a. auf eine Hodenpathologie, so kann eine diagnostische
Hodenbiopsie indiziert sein, insbesondere wenn weitere Risikofaktoren (Hodenhochstand,
Hodentumor) vorliegen [34 ]. Vor allem infertile Männer haben eine signifikant höhere Inzidenz für das Auftreten
von Keimzelltumoren im Vergleich zur männlichen Bevölkerung [5 ], [28 ]. Auch diagnostische Hodenbiopsien sollten immer multilokulär erfolgen, um die diagnostische
Sicherheit zu erhöhen [13 ], [18 ]. Für die Beurteilung der Spermatogenese stehen verschiedene Scoresysteme zur Verfügung
[7 ].
Konsensbasierte Empfehlung 3.11.E72
Expertenkonsens
Konsensusstärke +++
Rein diagnostische Hodenbiopsien sollen ohne eine vermutete Hodenpathologie nicht
durchgeführt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 3.11.E73
Expertenkonsens
Konsensusstärke +++
Bei Entnahme von Hodengewebe für eine testikuläre Spermienextraktion soll gleichzeitig
eine histologische Biopsie erfolgen, um Rückschlüsse auf die Ursache der Azoospermie/Spermatogenesestörung
gewinnen und ggf. eine testikuläre Keimzellneoplasie in situ (GCNIS) erkennen zu können.
1.3.2 Ursachen und mögliche Therapieansätze männlicher Fertilitätsstörungen
Konsensbasierte Empfehlung 3.11.E74
Expertenkonsens
Konsensusstärke +++
Behandelbare Störungen sollen therapiert werden, bevor die Indikation für eine ART
gestellt wird. Bei der Indikationsstellung zur Behandlung andrologischer Faktoren
sollen gynäkologische Befunde berücksichtigt werden ([Abb. 3 ]).
Abb. 3 Therapeutischer Algorithmus in der Andrologie. [rerif]
Konsensbasierte Empfehlung 3.11.E75
Expertenkonsens
Konsensusstärke +++
Bei Vorliegen eines sekundären Hypogonadismus mit Azoospermie soll vor Durchführung
einer Hodenbiopsie mit TESE/ICSI oder der ICSI bei einer Kryptozoospermie oder schweren
Oligozoospermie der Versuch einer kausalen Therapie erfolgen, falls nicht gynäkologische
Befunde ein anderes zeitliches Vorgehen erfordern.
Konsensbasierte Empfehlung 3.11.E76
Expertenkonsens
Konsensusstärke +++
Die operative Therapie der Azoospermie soll sich an der Ursache orientieren und unterscheidet
obstruktive von nicht obstruktiven Formen.
Konsensbasierte Empfehlung 3.11.E77
Expertenkonsens
Konsensusstärke +++
Rekonstruktive mikrochirurgische Verfahren und operative Techniken der Spermiengewinnung
sollen in Abhängigkeit von der Ursache einer Verschlussazoospermie dem Patienten angeboten
werden. Der rekonstruktiven Chirurgie sollte hier Vorrang vor den reinen Entnahmetechniken
eingeräumt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 3.11.E78
Expertenkonsens
Konsensusstärke ++
Die nicht obstruktive Azoospermie soll vor Anwendung operativer Spermiengewinnungstechniken
nach Differenzialdiagnostik genetisch abgeklärt werden, da sich hieraus Konsequenzen
für die Erfolgschancen der operativen Therapie ergeben können (siehe Kap. 3.12.1.1).
Konsensbasierte Empfehlung 3.11.E79
Expertenkonsens
Konsensusstärke +++
Operative Spermiengewinnungsverfahren sollen mit der Möglichkeit der Krykonservierung
von Spermien kombiniert werden.
Konsensbasierte Empfehlung 3.11.E80
Expertenkonsens
Konsensusstärke +++
Endokrine Störungen, die mit einer Azoospermie einhergehen, sollen – sofern das Krankheitsbild
dies zulässt – zunächst behandelt werden, bevor operative Spermiengewinnungsverfahren
durchgeführt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 3.11.E81
Expertenkonsens
Konsensusstärke +++
Bei der nicht obstruktiven Azoospermie soll die Hodengewebsentnahme zur TESE multifokal
oder mikrochirurgisch assistiert durchgeführt werden.
Infektionen und Entzündungen des Genitaltraktes
Bei der Diagnostik urogenitaler Infektionen von ungewollt kinderlosen Männern vor
einer ART sind 2 Aspekte zu berücksichtigen:
Einfluss von Infektionen auf die Spermaqualität und Fertilität des Mannes
Übertragung der Infektion auf die Partnerin
Kontamination von Nährmedien und Eizellen während der Durchführung einer ART
Konsensbasierte Empfehlung 3.11.E82
Expertenkonsens
Konsensusstärke ++
Relevante bakterielle Infektionen der Samenwege sollen antibiotisch (ggf. auch als
Paartherapie) behandelt werden.
1.3.2.1 Immunologische Infertilität
Konsensbasierte Empfehlung 3.11.E83
Expertenkonsens
Konsensusstärke +++
Bei Nachweis von Spermienautoantikörpern im Ejakulat und damit eines immunologischen
Sterilitätsfaktors kann die Indikation für die Durchführung von Methoden der ART bestehen.
1.3.3 Diagnostische und therapeutische Aspekte vor einer assistierten reproduktionsmedizinischen
Behandlung aus reproduktionsbiologischer Sicht
1.3.3.1 Aussagekraft des DNA-Fragmentationsassays
Konsensbasiertes Statement 3.11.S1
Expertenkonsens
Konsensusstärke +++
Obwohl die Bestimmung von SDFs in Spermatozoen das Potenzial eines nützlichen klinischen
Biomarkers aufweist, bleibt der abschließend prädiktive Wert dieser Tests im Rahmen
der IVF- und/oder ICSI-Behandlung noch ungewiss. Dennoch kann in Ergänzung zum Standardspermiogramm
die Hinzunahme von Untersuchungen hinsichtlich der DNA-Integrität zu einer umfassenderen
Diagnose der reproduktiven Gesundheit des Mannes beitragen.
1.3.3.2 Aussagekraft eines Probeanreicherungsverfahrens
Konsensbasiertes Statement 3.11.S2
Expertenkonsens
Konsensusstärke +++
Ein Probeanreicherungsverfahren kann Rückschlüsse auf das Verhalten einer Ejakulatprobe
im weiblichen Genitaltrakt liefern.
Konsensbasierte Empfehlung 3.11.E84
Expertenkonsens
Konsensusstärke +++
Vor jeder ART soll ein Probeanreicherungsverfahren zur besseren Einschätzung der notwendigen
Therapie durchgeführt werden.
1.3.3.3 Vorgehen bei immotilen Spermien
Konsensbasiertes Statement 3.11.S3
Expertenkonsens
Konsensusstärke +++
Es ist sinnvoll, den Anteil an vitalen, aber immotilen Spermien vorab zu bestimmen.
Dies kann als diagnostische Analyse für weitere Therapieoptionen dienen, z. B. einer
TESE vor Therapie oder dem Einsatz von nicht verbrauchenden Vitalitätstests am Tag
der ICSI.
Konsensbasierte Empfehlung 3.11.E85
Expertenkonsens
Konsensusstärke +++
Bei Immotilität von Spermien sollte vor einer ART ein diagnostischer Vitalitätstest
zur Ermittlung der Anzahl vitaler, aber immotiler Spermien durchgeführt werden.
1.4 Genetische Faktoren
1.4.1 Diagnostik genetischer Faktoren
Genetische Ursachen (Chromosomenveränderungen und monogene Störungen) sind für etwa
10 – 20% der männlichen und 5 – 10% der weiblichen In- oder Subfertilität verantwortlich.
Im Vorfeld einer ART sollte z. B. im Rahmen einer genetischen Beratung eine genaue
Eigen- und Familienanamnese mit Blick auf mögliche erbliche Belastungen erhoben werden.
Insbesondere soll eine mögliche familiäre Häufung von fraglich genetischen Entwicklungsstörungen,
Infertilität oder hormonellen Störungen berücksichtigt werden. Bei Hinweisen auf eine
genetische Grunderkrankung in der Familie ist es in der Regel notwendig, bei einer
betroffenen Person eine molekulargenetische Abklärung vorzunehmen, bevor Risikopersonen
getestet werden können. Ein Algorithmus für die genetische Diagnostik von Paaren vor
assistierter Reproduktion ist in [Abb. 4 ] dargestellt.
Konsensbasierte Empfehlung 3.12.E86
Expertenkonsens
Konsensusstärke +++
Bei dem Kinderwunschpaar soll eine genaue Eigen- und Familienanamnese mit Blick auf
mögliche genetische Belastungen erhoben werden. Vor einer genetischen Diagnostik soll
eine genetische Beratung durch hierfür qualifizierte Ärzte gemäß nationaler Regelungen
erfolgen.
Abb. 4 Algorithmus für die genetische Diagnostik von Paaren vor assistierter Reproduktion.
[rerif]
1.4.1.1 Genetische Faktoren beim Mann
Bei bekannter nicht genetischer Ursache für die Spermatogenesestörung (Z. n. Chemotherapie,
Einnahme von anabolen Steroiden) ist nach WHO-Leitlinie keine genetische Testung erforderlich
[3 ].
Für die weitere genetische Diagnostik ist es bedeutsam, eine nicht obstruktive Azoospermie
bzw. Oligozoospermie von einer obstruktiven Azoospermie zu unterscheiden:
a. Nicht obstruktive Spermatogenesestörung
i. Mikrodeletionen des Y-Chromosoms
Mikrodeletionen des Y-Chromosoms stellen die zweithäufigste genetische Ursache einer
Spermatogenesestörung dar und haben eine Bedeutung für die Erfolgschancen einer Hodenbiopsie.
Y-Mikrodeletionen werden in Deutschland bzw. Österreich bei weniger als 2% der infertilen
Männer nachgewiesen. AZFc-Deletionen machen mit etwa 80% die große Mehrzahl und einen
variablen Phänotyp aus. Bei Männern mit Deletionen von AZFa (0,5 – 4%), AZFb (1 – 5%)
sowie AZFbc (1 – 3%) kommt es meist zum Sertoli-Cell-Only-Syndrom. Die Wahrscheinlichkeit,
dass in diesen Fällen bei Hodenbiopsien Spermien gewonnen werden können, wird als
außerordentlich gering eingeschätzt [20 ].
Konsensbasierte Empfehlung 3.12.E87
Expertenkonsens
Konsensusstärke +++
Bei nicht obstruktiver Azoospermie soll und bei schwerer Oligozoospermie (< 5 Mio./ml)
sollte nach Ausschluss anderer Ursachen eine Analyse im Hinblick auf AZF-Mikrodeletionen
(AZFa, b, c) erfolgen.
ii. Chromosomenveränderungen
Neben Geschlechtschromosomenfehlverteilungen können auch balancierte Chromosomenumbauten
zu einer Spermatogenesestörung führen. Dementsprechend ist der Anteil der Männer,
die – abgesehen von einer Fertilitätsstörung – gesund sind und eine Chromosomenveränderung
tragen, erhöht.
Die Wahrscheinlichkeit von Chromosomenaberrationen bei Männern in Kinderwunschbehandlung
steigt bei abnehmender Spermienzahl an ([Tab. 7 ]), ist aber bereits bei unauffälligem Spermiogramm gegenüber der Normalbevölkerung
erhöht. Dies wird als Subfertilitätsfaktor gedeutet.
Konsensbasierte Empfehlung 3.12.E88
Expertenkonsens
Konsensusstärke +++
Bei nicht obstruktiver Azoospermie oder schwerer Oligozoospermie (< 5 Mio/ml) soll
nach Ausschluss anderer Ursachen eine Chromosomenanalyse erfolgen.
Tab. 7 Anteil von auffälligen Chromosomenanalysen bei Männern mit unterschiedlichen Spermiogrammbefunden
[14 ].
Spermiogrammbefund
Anteil von Patienten mit Chromosomenveränderungen in Prozent (Konfidenzintervall)
Azoospermie (n = 1599)
15,4 (13,6 – 17,2%)
Oligozoospermie < 1 Mio./ml (n = 539)
3,0 (1,5 – 4,4%)
Oligozoospermie > 1 – 5 Mio./ml (n = 475)
2,1 (0,8 – 3,4%)
Oligozoospermie > 5 – 10 Mio./ml (n = 879)
3,5 (2,3 – 4,7%)
Oligozoospermie > 10 – 20 Mio./ml (n = 808)
1,1 (0,4 – 1,8%)
Normozoospermie > 20 Mio./ml (n = 729)
2,9 (1,7 – 4,1%)
Normalbevölkerung
0,3 – 0,5%
iii. Monogene Spermatogenesestörungen
Da die Ursache nicht obstruktiver Spermatogenesestörungen bei über 80% der betroffenen
Männer bisher nicht bekannt ist, wird intensiv nach neuen Kandidatengenen gesucht.
Bei dem Angebot von genetischen Analysen zu monogenen Spermatogenesestörungen ist
zu berücksichtigen, dass nachgewiesene Störungen bislang keinen Einfluss auf das Verfahren
oder den Ausgang der ART haben. Die Beurteilung kann sich in der Zukunft ändern, wenn
sich in Abhängigkeit von der genetischen Ursache gezielte Behandlungen ergeben. Weitere
wissenschaftliche Studien sind erforderlich, um die Bedeutung einzelner genetischer
Mutationen für die Spermiogenese besser einordnen zu können.
Konsensbasierte Empfehlung 3.12.E89
Expertenkonsens
Konsensusstärke +++
Bei Verdacht auf eine seltene monogene Spermatogenesestörung kann eine genetische
Analyse angeboten werden.
iv. Obstruktive Azoospermie
Grundlage für diese Diagnose ist eine intakte Spermatogenese im Hodengewebe, die gute
Erfolgschancen für eine ART im Rahmen einer TESE/ICSI beinhaltet. Etwa 2% der Männer
mit einer Azoospermie haben eine Fehlanlage der Derivate des Wolffʼschen Gangs, meist
in Form einer CBAVD, seltener durch eine CUAVD oder eine bilaterale Nebenhodenobstruktion.
Bei etwa 80% der Patienten mit CBAVD wird mindestens eine CFTR -Mutation gefunden und als Ursache eine sog. CF-assoziierte Erkrankung angenommen.
Konsensbasierte Empfehlung 3.12.E90
Expertenkonsens
Konsensusstärke +++
Bei Verdacht auf eine obstruktive Azoospermie soll nach Ausschluss anderer Ursachen
eine Analyse des CFTR-Gens erfolgen. Diese soll alle relevanten pathogenen Mutationen
inkl. des TG-T-Repeats in Intron 8 erfassen; falls damit nur eine heterozygote Mutation
gefunden wird, soll eine vollständige Sequenzierung erfolgen.
Konsensbasierte Empfehlung 3.12.E91
Expertenkonsens
Konsensusstärke +++
Sofern bei einer obstruktiven Azoospermie die CFTR -Analyse einen unauffälligen Befund erbracht hat, sollte eine Analyse des ADGRG2 -Gens erfolgen.
b. Endokrine Störungen
Bei endokrinen Auffälligkeiten kommt der Differenzierung zwischen einem hypo- oder
hypergonadotropen Hypogonadismus für die Genetik eine wichtige Rolle zu.
i. Hypergonadotroper Hypogonadismus
Eine primäre testikuläre Funktionsstörung findet sich vor allem beim Klinefelter-Syndrom,
welches mit fast 14% bei Männern mit Azoospermie die häufigste genetische Ursache
der männlichen Infertilität darstellt. Bei 80% liegt ein Karyotyp 47,XXY vor, bei
ca. 20% bestehen höhergradige Aneuploidien, Mosaike mit 46,XX/47XXY oder strukturell
veränderte X-Chromosomen [33 ].
Konsensbasierte Empfehlung 3.12.E92
Expertenkonsens
Konsensusstärke +++
Bei Männern mit hypergonadotropem Hypogonadismus soll nach Ausschluss anderer Ursachen
eine Chromosomenanalyse durchgeführt werden.
ii. Hypogonadotroper Hypogonadismus
Ein kongenitaler hypogonadotroper Hypogonadismus (CHH) ist mit etwa 1 zu 4000 – 10 000
Männern etwa 3- bis 5-fach häufiger als bei Frauen [10 ]. Zahlreiche Gene kommen als Ursache in Betracht, die in der Summe etwa 40 – 50%
der Fälle erklären [8 ] und von denen das X-chromosomale KAL1-Gen mit etwa 10% die wichtigste Rolle spielt.
Konsensbasierte Empfehlung 3.12.E93
Expertenkonsens
Konsensusstärke +++
Bei Männern mit einem kongenitalen hypogonadotropen Hypogonadismus (CHH) kann nach
Ausschluss exogener Ursachen eine genetische Analyse der CHH-Gene durchgeführt werden.
1.4.1.2 Genetische Faktoren bei der Frau
Ovulatorische Dysfunktion
Bei etwa 40% der Frauen mit Fertilitätsstörung besteht eine Oligo- bzw. Amenorrhö
(ovulatorische Dysfunktion) [24 ]. Der entscheidende Faktor – auch für den Erfolg einer ART mit eigenen Oozyten –
stellt das mütterliche Alter dar, während primär genetische Ursachen vergleichsweise
selten sind. Ab einem Alter von 40 – 45 Jahren ist die große Mehrzahl der Oozyten
aneuploid, sodass nur noch ein kleiner Prozentsatz sich erfolgreich zur Blastozyste
entwickelt und implantiert [1 ], [15 ].
a. Hypergonadotroper Hypogonadismus
Bei 10 – 13% der betroffenen Frauen liegt eine Gonosomenaberration mit einer 45,X-,
oder 47,XXX-Zelllinie oder einem strukturell veränderten X-Chromosom vor, sodass eine
Chromosomenanalyse indiziert ist, sofern keine anderen Ursachen in Betracht kommen
[27 ].
Konsensbasierte Empfehlung 3.12.E94
Expertenkonsens
Konsensusstärke +++
Bei Frauen mit hypergonadotropem Hypogonadismus soll nach Ausschluss anderer Ursachen
eine Chromosomenanalyse durchgeführt werden.
Prämutationen im FMR1 -Gen (CGG-Repeatzahlen von 55 – 200) führen gehäuft zu einer primären oder sekundären
Ovarialinsuffizienz und haben bei der Weitergabe an Kinder eine hohe Wahrscheinlichkeit,
zu einer Vollmutation zu expandieren. FMR1 -Vollmutationen (CGG-Repeatzahl über 200) verursachen vor allem im männlichen Geschlecht
eine geistige Behinderung (Fragiles-X-Syndrom, Fra[X]-Syndrom); sie sind nicht mit
einer Ovarialinsuffizienz assoziiert. Kaukasische Frauen mit primärer Ovarialinsuffizienz
weisen zu etwa 2% bei Fällen ohne familiäre Häufung und zu 10 – 15% bei familiärer
Häufung eine Prämutation im FMR1 -Gen auf [25 ], die aufgrund des damit verbundenen Risikos für ein Kind mit einem Fragilen-X-Syndrom
bedeutsam für die weitere Familienplanung ist.
Konsensbasierte Empfehlung 3.12.E95
Expertenkonsens
Konsensusstärke +++
Bei primärer oder prämaturer Ovarialinsuffizienz soll nach Ausschluss anderer Ursachen
eine genetische Analyse der CGG-Wiederholungen im FMR1 -Gen durchgeführt werden.
b. Hypogonadotroper Hypogonadismus
Ein kongenitaler hypogonadotroper Hypogonadismus (CHH) ist mit einer Häufigkeit von
etwa 1 zu 30 000 – 40 000 Frauen sehr selten. Es wird formal der normosmische hypogonadotrope
Hypogonadismus (nHH) vom Kallmann-Syndrom (KS) unterschieden, bei dem der Geruchssinn
herabgesetzt ist, die Übergänge sind jedoch fließend. Inzwischen sind 35 – 40% der
molekularen Ursachen des kongenitalen hypogonadotropen Hypogonadismus bekannt und
auf Mutationen in mindestens 20 Genen zurückzuführen [21 ]. Die exogene Zufuhr von Geschlechtshormonen, Gonadotropinen bzw. GnRH-Analoga stellt
für alle bekannten Störungen die einzige Therapieoption dar [8 ].
Konsensbasierte Empfehlung 3.12.E96
Expertenkonsens
Konsensusstärke +++
Bei Frauen mit kongenitalem hypogonadotropem Hypogonadismus (CHH) kann nach Ausschluss
exogener Ursachen eine genetische Analyse der CHH-Gene durchgeführt werden.
c. Hyperandrogenämie
Die wichtigste genetische Grunderkrankung, die zu einer Hyperandrogenämie führt, ist
das AGS. Die häufigste Form ist der 21-Hydroxylase-Mangel bedingt durch autosomal-rezessive
Mutationen im CYP21A2 -Gen. Die endokrine Betreuung richtet sich nach dem zugrunde liegenden Enzymdefekt
und der Pathogenität der nachgewiesenen Mutationen. Die pränatale Therapie zur Vermeidung
einer Virilisierung bei weiblichen Feten mit einem AGS-Risiko auf der Grundlage eines
21-Hydroxylase-Mangels wird zum Zeitpunkt der Leitlinienerstellung als experimentell
eingestuft und sollte deshalb im Einzelfall sorgfältig abgewogen werden [2 ].
Konsensbasierte Empfehlung 3.12.E97
Expertenkonsens
Konsensusstärke ++
Bei Verdacht auf ein adrenogenitales Syndrom soll eine genetische Diagnostik durchgeführt
werden.
Balancierte Chromosomenveränderungen
Strukturelle Chromosomenaberrationen stellen auch bei Frauen eine relevante Ursache
für einen unerfüllten Kinderwunsch dar, ohne dass sich bei gynäkologischen Untersuchungen
Auffälligkeiten ergeben. In einer französischen Studie zeigten die Partnerinnen von
infertilen Männern einen vergleichbar erhöhten Anteil an balancierten Translokationen
(Faktor 4,5) bzw. Inversionen (Faktor 16) wie die untersuchten Männer (n = 3208 Patienten)
[16 ]. Der Prozentsatz an Frauen mit Chromosomenveränderungen war hierbei invers mit der
Spermiogrammpathologie des Partners korreliert.
Konsensbasierte Empfehlung 3.12.E98
Expertenkonsens
Konsensusstärke +
Nach Ausschluss anderer Ursachen für die Infertilität sollte eine Chromosomenanalyse
beider Partner durchgeführt werden.
1.4.2 Therapie genetischer Faktoren
Konsensbasierte Empfehlung 3.12.E99
Expertenkonsens
Konsensusstärke +++
Bei Nachweis einer strukturellen Chromosomenveränderung bei einem Partner soll das
Paar über die Möglichkeiten einer Polkörper- und Präimplantationsdiagnostik sowie
der vorgeburtlichen Diagnostik (invasive und nicht invasive Pränataldiagnostik) informiert
werden.
