HELLP-Syndrom oder akute Schwangerschaftsfettleber: eine differenzialdiagnostische Herausforderung

Schlüsselwörter

HELLP-Syndrom - akute Schwangerschaftsfettleber - Swansea- Kriterien - Differenzialdiagnose - Therapie und Prognose

Einleitung

Zu den schwangerschaftsspezifischen Lebererkrankungen gehören die intrahepatische Schwangerschaftscholestase (ICP), das HELLP-Syndrom und die akute Schwangerschaftsfettleber (AFL). Am häufigsten ist die ICP mit einer geografisch abhängigen Prävalenz zwischen 0,3 und 5,6% [1], gefolgt vom HELLP-Syndrom mit 0,5 – 0,9% [2] und der AFL mit 0,005 – 0,01% [3].

Die ICP ist definiert als eine reversible Form einer verminderten Gallesekretion mit Cholestase. Das HELLP-Syndrom gilt als schwere Manifestationsform der Präeklampsie (keine eigenständige Erkrankung) mit typischer laborchemischer Trias aus Hämolyse, pathologisch erhöhten Transaminasen und Thrombozytopenie < 100 G/l [4]. Da in bis zu 15% der Fälle mit HELLP-Syndrom Hypertonie und Proteinurie fehlen [5], definiert die AWMF-Leitlinie 015/018 im Jahr 2019 [6] das HELLP-Syndrom als typischerweise in der Schwangerschaft auftretende Laborkonstellation, häufig assoziiert mit einer Präeklampsie. Die AFL ist charakterisiert durch eine akute Leberfunktionsstörung mit progredientem Übergang in ein fulminantes Leberversagen auf dem Boden einer ausgeprägten, zentrilobulären, mikrovesikulären Steatose [7].

Die ICP ist mit ihren Leitsymptomen quälender Juckreiz (vor allem an Händen und Fußsohlen) im späten II. und III. Trimenon sowie einer Erhöhung der Gallensäuren (≥ 11 µmol/l) meist problemlos vom HELLP-Syndrom und von der AFL abgrenzbar. Klinische und laborchemische Gemeinsamkeiten von HELLP-Syndrom und AFL können dagegen zu erheblichen differenzialdiagnostischen Schwierigkeiten mit Verzögerung der Diagnose führen. Da beide Erkrankungen akute, lebensbedrohliche Komplikationen der Schwangerschaft darstellen, ist eine rasche Diagnosestellung und unverzügliche Therapie von ausschlaggebender prognostischer Bedeutung. Daher soll im Folgenden auf Gemeinsamkeiten und Unterschiede dieser beiden Entitäten eingegangen werden.

Prädisponierende Faktoren

Ein spezifisches Risikoprofil gibt es für beide Erkrankungen nicht. Ob präexistente Lebererkrankungen das Risiko erhöhen, ist bisher nicht geklärt [5], [8].

Für das HELLP-Syndrom gilt vor allem ein HELLP-Syndrom in der vorangegangenen Schwangerschaft als prädisponierend [2], dies trifft für die AFL nicht zu (Einzelfälle, [9]).

Nach epidemiologischen Untersuchungen [10] stellt Nulliparität bei der AFL einen prädisponierenden Faktor dar, sie ist bei hypertensiven Schwangerschaftserkrankungen nur prädisponierend für Präeklampsie, nicht aber für das HELLP-Syndrom [11].

Mehrlingsschwangerschaften sind bei beiden Erkrankungen deutlich häufiger im Vergleich zu unkomplizierten Einlingsschwangerschaften: HELLP-Syndrom: 0,2% bei Einlingsschwangerschaft, 0,9 – 1,4% bei Gemini, 2,1 – 10,5% bei Drillingen, Anteil an allen HELLP-Syndromen: 10,3 – 15,5% (Übersicht bei [7]). Die Prävalenz von Gemini-Schwangerschaften ist bei AFL mit 7,1 – 28,6% ebenfalls deutlich erhöht [7], [10], [12].

Prädisponierend bei AFL ist das männliche Geschlecht des Feten, welches in 70% der Fälle nachgewiesen wurde [12].

Untergewicht (BMI < 20) gilt als prädisponierend für die AFL (Risiko um das 1,4-Fache erhöht, [10], [12]), während Übergewicht (BMI ≥ 30) eher prädisponierend für Präeklampsie/HELLP-Syndrom ist.

Bei der AFL liegt in 20 – 40% der Fälle konkomitierend eine Präeklampsie und bis zu 20% ein HELLP-Syndrom vor [13], [14].

In diesem Zusammenhang könnten gemeinsame autosomal-rezessive Defekte der mitochondrialen Fettsäureoxidation bei Mutter und Kind von Bedeutung sein, insbesondere eine Defizienz des mitochondrialen trifunktionellen Proteins (MTP) sowie deren Alpha-Untereinheit Long-chain 3 hydroxyacyl CoA dehydrogenase (LCHAD, Übersicht bei [15]). Bei ca. 20% der Fälle mit AFL wurde eine fetale LCHAD-Defizienz nachgewiesen [10], am häufigsten die Mutation 1528 G → C in Exon 15 [16]. LCHAD katalysiert den vorletzten Schritt der mitochondrialen Betaoxidation langkettiger Fettsäuren. Bei reduziertem maternalem und plazentarem Fettsäurekatabolismus kommt es zur Akkumulation von 3-Hydroxy-Fettsäure-Intermediärprodukten in der mütterlichen Zirkulation, die hepatotoxisch wirken; 50 – 70% der Mütter, deren Feten LCHAD-defizient sind, entwickeln eine mütterliche Lebererkrankung einschließlich AFL [17]. Kinder mit homozygoter LCHAD-Defizienz weisen eine Mortalität von 38% innerhalb von 3 Monaten nach Diagnosestellung infolge schwerer Hypoglykämien mit Leberversagen auf [18]. Die Untersuchung auf LCHAD-Defizienz ist Bestandteil des Neugeborenen-Screenings in Deutschland.

Es besteht aber auch eine Assoziation zur Präeklampsie und zum HELLP-Syndrom. Heterozygote Mütter von LCHAD-defizienten Kindern haben ein Risiko von 77%, eine AFL oder ein HELLP-Syndrom zu entwickeln [19].

Klinische Symptome, Komplikationen und Verlauf

Beide Komplikationen manifestieren sich vorwiegend zwischen der 28. – 36. SSW (HELLP-Syndrom im Median in der 34. SSW; [5], AFL im Median in der 36. SSW; [10], [12]), selten vor der 22. SSW. Das HELLP-Syndrom tritt in 7 – 30% der Fälle bis 48 (72) Stunden post partum auf [20], die Diagnose AFL wurde in der bisher größten prospektiven Studie in 15 von 57 Fällen postnatal gestellt [10].

Für das HELLP-Syndrom gilt die klassische laborchemische Trias aus Hämolyse, erhöhten Transaminasen und Thrombozytopenie < 100 G/l als diagnostisch beweisend. Die Diagnose AFL wird heute (früher: Leberbiopsie) anhand klinischer Symptome und laborchemischer Befunde gestellt. Eine diagnostische Orientierung liefern die Swansea-Kriterien [21], die in [Tab. 1] dargestellt sind. Nach Ausschluss anderer Leberfunktionsstörungen (vor allem HELLP-Syndrom) müssen mindestens 6 dieser Kriterien erfüllt sein. In einer Studie mit 24 Patientinnen betrug die Sensitivität dieser Methode 100%, die Spezifität 57%, der positive prädiktive Wert 85% und der negative prädiktive Wert 100% [22]. Allerdings werden die Swansea-Kriterien kontrovers diskutiert [10], [12], [15]. Bisher fehlen überzeugende Beweise dafür, dass durch die Berücksichtigung dieser Kriterien die Diagnose AFL früher gestellt wird [15]; ca. 40% der Schwangeren mit AFL (später bestätigt durch Leberbiopsie) entsprechend den Swansea-Kriterien erfüllten auch die Kriterien des HELLP-Syndroms [22].

Tab. 1 Swansea-Kriterien zur Diagnose einer akuten Schwangerschaftsfettleber [21].

Klinik	1. Übelkeit, Erbrechen 2. abdominale Schmerzen 3. Polydipsie/Polyurie 4. Enzephalopathie	Ausschlussdiagnose (z. B. HELLP-Syndrom): mind. 6 Kriterien sollten erfüllt sein!
Ultraschall	5. Aszites oder „helle“ Leber
Labor	6. Serumkreatinin ↑ (> 150 µmol/l) 7. Leukozytose > 11 000/µl 8. Transaminasen ↑ (> 42 U/l) 9. Bilirubin ↑ (> 14 µmol/l) 10. Hypoglykämie (< 4 mmol/l) 11. Harnsäure ↑ (> 340 µmol/l) 12. Ammoniak ↑ (> 47 µmol/l) 13. Koagulopathie (PT > 14 s oder aPTT > 34 s) 14. Leberbiopsie: mikrovesikuläre Verfettung

Die gemeinsamen klinischen Symptome zu Beginn beider Erkrankungen wie allgemeines Krankheitsgefühl, Übelkeit, Erbrechen und Abdominalschmerzen sind eher unspezifisch. Beim HELLP-Syndrom gelten die rechtsseitigen Oberbauchschmerzen/Schmerzen im Epigastrium als klinisch wegweisend, der Adominalschmerz bei AFL ist ohne eindeutige Lokalisation ([Tab. 2]). Polydipsie/Polyurie fehlen beim HELLP-Syndrom, welches in Abhängigkeit vom Schweregrad eher eine Oligurie im Rahmen einer Nierenfunktionsstörung aufweist. Hypertonie und Proteinurie sind bei der AFL mit 20 – 40% seltener als beim HELLP-Syndrom mit 85% (Übersicht bei [7]), bei dem in 12 – 18% der Fälle keine Hypertonie, in 14% keine Proteinurie und bei bis zu 15% der Schwangeren keine Hypertonie und Proteinurie nachzuweisen sind [2], [5].

Tab. 2 Vergleich der Inzidenzen klinischer Symptome und Komplikationen bei akuter Schwangerschaftsfettleber und HELLP-Syndrom (Bereiche ermittelt aus Einzelstudien: Daten aus [7] und [23]).

Kriterien	akute Schwangerschaftsfettleber	HELLP-Syndrom
DIG: disseminierte intravasale Gerinnung
allgemeines Unwohlsein	78%	100%
Übelkeit/Erbrechen	50 – 82%	29 – 84%
Abdominalschmerzen	32 – 70%	40 – 90%
Polydipsie/Polyurie	11 – 82%	–
Ikterus/dunkler Urin	29 – 100%	5%
Enzephalopathie	9 – 91%	neurolog. Symptome: 33 – 61%, z. B. Kopfschmerzen
Hypertonie/Proteinurie	20 – 40%	85%
akutes Nierenversagen	14 – 90%	1,2 – 8%
Koagulopathie	36 – 87% (DIG: 10 – 48%)	DIG 21% (2 – 39%)
Lungenödem	5 – 30%	6 – 8%
gastrointestinale Blutungen	5 – 36%	selten
Leberhämatom	Einzelfälle	0,9 – 1,6 – (2)%

Die Entwicklung einer Enzephalopathie unterschiedlicher Stadien, verursacht durch eine Ammoniakerhöhung im Blut, reicht von initialen Schlafstörungen/leichter Verwirrtheit bis hin zu starker Desorientiertheit, Flapping Tremor und komatösem Zustand. Demgegenüber dominieren beim HELLP-Syndrom neurologische Symptome wie starke Kopfschmerzen (33 – 61%) und Visusstörungen in 10 – 20% der Fälle [5], [23].

Aszites ist bei AFL mit 27 – 38,6% [10], [12] häufiger als beim HELLP-Syndrom mit 4 – 11% [2], subkapsuläre Leberhämatome beim HELLP-Syndrom (0,9 – 1,6%) häufiger als bei AFL (Einzelfälle). Leberrupturen treten beim HELLP-Syndrom in ca. 1% der Fälle auf [20], sie wurden bei der AFL nur in Einzelfällen beschrieben [24], [25].

In der Studie von Chen et al. [12] betrug die Rate an akuter Pankreatitis, die als prognostisch ungünstig gilt, 13,6%, in der Beobachtungsstudie von Sang et al. [26] bei schwerer Präeklampsie/HELLP-Syndrom 1,2%.

Gastrointestinale Blutungen finden sich bei der AFL häufiger ([Tab. 2]), beim HELLP-Syndrom nur in Einzelfällen als Erstmanifestation der Erkrankung infolge einer ausgeprägten Koagulopathie [27].

Lungenödeme treten bei beiden Erkrankungen in unterschiedlicher Häufigkeit auf ([Tab. 2]). Eine Koagulopathie (verlängerte Prothrombinzeit und aPTT) ist bei AFL in bis zu 87% der Fälle nachweisbar [10]. Die Koagulopathie bei AFL ist Folge einer verminderten Synthese in der Leber gebildeter Gerinnungsfaktoren bei zunehmendem Leberversagen. Beim HELLP-Syndrom ist eine manifeste Koagulopathie mit Störung der Globalgerinnung (Quick, PT, aPTT) selten und Folge einer ausgeprägten DIG/Verbrauchskoagulopathie bei schwerem Krankheitsverlauf. Obligat ist die Thrombozytopenie als Folge einer durch Mikroangiopathie bedingten Sequestration der Thrombozyten in der peripheren Strombahn.

Laborchemische Untersuchungen und diagnostische Verfahren

Das HELLP-Syndrom stellt eine mikroangiopathische hämolytische Anämie dar. Obligat ist die Hämolyse mit Verminderung der Haptoglobinspiegel in 95 – 97% der Fälle, Erhöhung des Gesamtbilirubins in 47 – 62% und Nachweis von fragmentierten Erythrozyten im peripheren Blutbild bei 54 – 88% der Patientinnen [2], [5], [23]. Trotz bestehender Anämie können die Hämoglobinspiegel infolge Hämokonzentration (Verminderung des Plasmavolumens) im Normbereich liegen.

Zeichen der Hämolyse sind bei Manifestation der AFL selten und treten meist erst im Zusammenhang mit Multiorganversagen auf.

Eine Hyperbilirubinämie ist bei der AFL (Erhöhung des direkten, konjungierten Bilirubins infolge intrahepatischer Cholestase) häufiger und ausgeprägter als beim HELLP-Syndrom, bei dem das indirekte, unkonjungierte Bilirubin infolge Hämolyse erhöht ist (Übersicht bei [28]).

Möglicherweise ist die Bestimmung des Haptoglobins (in der Leber synthetisiertes Akutphasenprotein) zur differenzialdiagnostischen Abgrenzung beider Entitäten hilfreich, allerdings liegen bisher keine Untersuchungen zum Haptoglobin bei AFL vor.

Die Transaminasen sind bei beiden Erkrankungen erhöht, bei der AFL in der Regel ausgeprägter als beim HELLP-Syndrom.

Hypoglykämie und Leukozytose sind typische Zeichen der AFL, die beim HELLP-Syndrom fehlen.

Die Thrombozytopenie < 100 G/l ist obligates Kriterium des HELLP-Syndroms, sie ist bei Manifestation einer AFL meist nicht nachweisbar, sondern entsteht sekundär im Rahmen einer DIG. Eine fehlende Thrombozytopenie bei nicht blutenden Schwangeren in Kombination mit einer Antithrombin-Verminderung < 65% ist hinweisend auf eine AFL, beim HELLP-Syndrom ist die Antithrombin-Verminderung deutlich geringer [7].

Die Erhöhung des Serumkreatinins ist bei der AFL häufiger und stärker ausgeprägt als beim HELLP-Syndrom.

Eine Verlängerung der Gerinnungszeiten (INR, PT, aPTT) ist bei AFL deutlich häufiger als beim HELLP-Syndrom (s. o.). Erhöhungen des Ammoniakspiegels, der Milch- und Aminosäuren im Blut als Zeichen der Mitochondrienschädigung sind typisch für die AFL [29].

Die Sonografie der Leber sollte obligat beim HELLP-Syndrom zum Ausschluss eines subkapsulären Leberhämatoms/einer Leberruptur durchgeführt werden. Bei der AFL sind sonografische Veränderungen wie „Helligkeit“ der Leber oder fettige Infiltration unspezifisch und diagnostisch nicht wegweisend (Übersicht bei [15]).

Leberbiopsie: Früher Goldstandard in der Diagnose der AFL, wird sie heute nur noch bei unklaren Fällen durchgeführt, in denen klinisch-laborchemisch keine Diagnose möglich ist [15], [30]. Da bei Koagulopathie ein erhebliches Blutungsrisiko besteht, sollte in diesen Fällen die Biopsie nicht perkutan, sondern transjugulär durchgeführt werden [15]. Die Leberbiopsie ist beim HELLP-Syndrom nicht indiziert. Mikrovesikuläre Steatosen sind gemeinsame morphologische Zeichen der AFL und des HELLP-Syndroms [31], [32], allerdings finden sich im Gegensatz zu der AFL beim HELLP-Syndrom Fibrinablagerungen in den Lebersinusoiden [33].

Insgesamt gelten die morphologischen Befunde der Leberbiopsie differenzialdiagnostisch als nicht zielführend [7], [15].

Verlauf

Das HELLP-Syndrom kann in Schüben verlaufen mit passageren Remissionen in bis zu 46% der Fälle [34] oder aber innerhalb von Stunden exazerbieren mit dem Risiko lebensbedrohlicher Komplikationen und Entwicklung einer DIG [5].

Bei der AFL gibt es bisher keine Berichte über eine spontane Remission der Erkrankung vor der Geburt des Kindes [35]. Charakteristisch ist der progrediente Übergang in ein akutes Leberversagen innerhalb von 1 (2) Wochen, gekennzeichnet durch zunehmenden Ikterus (beim HELLP-Syndrom nur in 5% der Fälle), Hypoglykämie, Entwicklung einer Koagulopathie, Aszites/Pleuraergüsse, Enzephalopathie und akutes Nierenversagen bei bis zu 90% der Betroffenen (beim HELLP-Syndrom bis 8%) ([Tab. 2]). Nach einer aktuellen Studie von Chen et al. (n = 44) betrug die Häufigkeit an Multiorganversagen bei AFL 38,6%; als Grund wurde die verspätete Zuweisung dieser Schwangeren in ein Perinatalzentrum angegeben [12]. Auch beim HELLP-Syndrom mit akutem Verlauf ist die Latenzzeit zwischen Diagnosestellung und Entbindung von prognostischer Bedeutung [5], [36].

Nach der Geburt tritt bei beiden Erkrankungen eine Normalisierung klinischer und laborchemischer Befunde meist innerhalb von 7 – 10 Tagen ein [5], [15]. Dabei besteht bei AFL eine signifikante negative Korrelation zwischen Hyperbilirubinämie, Verminderung des Gesamteiweiß, Thrombozytopenie und einer Verlängerung der Thrombinzeit [12], [37]. Beim HELLP-Syndrom gilt ein fehlender Thrombozytenanstieg innerhalb von 98 Stunden als Hinweis auf einen schweren Krankheitsverlauf mit Gefahr des Multiorganversagens [38].

Therapeutisches Vorgehen

Da AFL und HELLP-Syndrom unkalkulierbare lebensbedrohliche Komplikationen darstellen, sollte die Behandlung in einem Perinatalzentrum mit neonatologischer Intensivstation erfolgen.

Die Beendigung der Schwangerschaft gilt für beide Erkrankungen als einzig „kausale“ Therapie. Bei der AFL ist keine spontane Remission der Erkrankung vor Beendigung der Schwangerschaft bekannt [35], akute Exazerbation oder rezidivierende Schübe ohne definitive „Heilung“ machen auch beim HELLP-Syndrom die Beendigung der Schwangerschaft notwendig. Bei der AFL wird im Hinblick auf den progredienten Übergang in ein akutes Leberversagen unabhängig vom Gestationsalter die zügige Entbindung gefordert [39], die Italian Association for the Study of the Liver (AISF) propagiert die Beendigung der Schwangerschaft spätestens innerhalb einer Woche nach Manifestation der Erkrankung [3]. Beim HELLP-Syndrom ist zwischen 24 + 0 bis 33 + 6 SSW ein konservatives Vorgehen in einem Perinatalzentrum bei stabilisierbarem mütterlichen Zustand und Wohlbefinden des Kindes in utero möglich [6]. Dabei müssen allerdings die Kriterien zur sofortigen Schwangerschaftsbeendigung aus kindlicher (z. B. pathologisches CTG/Doppler-Befunde) oder mütterlicher Indikation (wie zunehmende Niereninsuffizienz, akutes Lungenödem, Hinweise auf DIG, vorzeitige Plazentalösung, persistierende schwere Oberbauchschmerzen, neuauftretende zentralnervöse Symptome sowie eklamptischer Anfall) berücksichtigt werden [6]. Nach 34 + 0 SSW wird beim HELLP-Syndrom die rasche Beendigung der Schwangerschaft empfohlen [6].

Die initiale Therapie besteht bei beiden Entitäten in der Stabilisierung der Mutter: bei AFL in supportiven Maßnahmen wie Flüssigkeitszufuhr, Korrektur von metabolischer Azidose, Elektrolytstörungen, Hypoglykämie und Koagulopathie [35], beim HELLP-Syndrom in der Gabe von Antihypertensiva und der antikonvulsiven Prophylaxe/Therapie mit Magnesiumsulfat; obligat ist die antenatale Lungenreifeinduktion mit Glukokortikoiden < 34 + 0 SSW [6].

Plasmapheresen nach der Geburt wurden bei beiden Erkrankungen mit schweren Verläufen/lebensbedrohlichen Komplikationen in Einzelfällen mit Erfolg durchgeführt [40], [41], [42]. Nach einer Metaanalyse von Wang et al. [43] führt bei AFL die Sectio im Vergleich zur vaginalen Geburt/Geburtseinleitung zu einer signifikanten Senkung der mütterlichen Letalität um 44% (RR 0,56; 95%-KI 0,41 – 0,76) und der perinatalen Mortalität (RR 0,52; 95%-KI 0,38 – 0,71). Bei akutem Verlauf des HELLP-Syndroms, insbesondere bei unreifer Zervix und terminferner Schwangerschaft, sollte die Sectio caesarea durchgeführt werden [5].

Die Lebertransplantation ist bei AFL in Einzelfällen die Ultima Ratio, insbesondere bei weiterer Verschlechterung der Leberfunktion, bei Enzephalopathie mit erhöhten Laktatspiegeln, konkomitierender Sepsis oder hypoxisch-ischämischer Leberschädigung [13]. Beim HELLP-Syndrom kann die Leberruptur mit ausgedehnter Organschädigung eine Indikation zur Lebertransplantation darstellen [44].

Prognose

Während in den 80er-Jahren des letzten Jahrhunderts die mütterliche Letalität bei der AFL noch ca. 85% betrug, konnte diese in den letzten knapp 20 Jahren durch Fortschritte in der Intensivmedizin, frühere Diagnosestellung infolge erhöhter Bewusstseinsprägung und rasche Entbindung seit Beginn des Jahrtausends auf 10 – 15% reduziert werden [10], [45]. Sie betrug in der größten epidemiologischen Studie (n = 57) nur 1,8% [10], in einer weiteren umfangreichen Studie aus China (n = 44) allerdings 18,2%. Diese vergleichsweise hohe mütterliche Letalität wurde vor allem auf die verspätete Zuweisung der Schwangeren in ein Perinatalzentrum zurückgeführt [12]. Todesursache bei AFL sind die Folgen des Leber-/Multiorganversagens. Die mütterliche Letalität beim HELLP-Syndrom liegt derzeit bei ca. 1% in den Industrieländern, in den Entwicklungsländern allerdings bei bis zu 30% [23]. Führende Ursache mütterlicher Sterbefälle beim HELLP-Syndrom sind intrakranielle Blutungen in 26 – 64% der Fälle, seltener Folgen der DIG/des Multiorganversagens, hepatische Blutungen oder akute Niereninsuffizienz (Übersicht bei [46]).

Die perinatale Mortalität liegt bei AFL zwischen 9 – 23% [3], [15], beim HELLP-Syndrom zwischen 7 – 20% [23].

Das Wiederholungsrisiko in der Folgeschwangerschaft beträgt beim HELLP-Syndrom im Mittel 7% (4 – 19%, [47]), nach einer deutschlandweiten Studie 12,8% [48]. Bei AFL wurden nur in Einzelfällen Rezidive in der Folgeschwangerschaft beobachtet [10], das Wiederholungsrisiko ist allerdings bei Vorliegen genetischer Defekte der Fettsäureoxidation mit bis zu 25% deutlich erhöht [3], [49].

Bei Frauen mit AFL ist das Risiko für Folgeerkrankungen im späteren Leben bisher nicht hinreichend untersucht [15]. Follow-up-Untersuchungen bis durchschnittlich 54 Monate nach dem Ereignis (n = 25) zeigten keine signifikanten negativen Auswirkungen für die Mutter [50]. Im Gegensatz dazu muss bei Präeklampsie/HELLP-Syndrom mit einer erhöhten Rate kardiovaskulärer und metabolischer Erkrankungen sowie neurologischer Störungen im späteren Leben gerechnet werden [51], [52].

Diskussion

HELLP-Syndrom und akute Schwangerschaftsfettleber sind aufgrund klinischer und laborchemischer Gemeinsamkeiten eine differenzialdiagnostische Herausforderung in der Geburtshilfe [7].

Dabei ist in der kaukasischen Bevölkerung bezogen auf eine Inzidenz der AFL von 1 : 15 000 Schwangerschaften das HELLP-Syndrom 72-mal häufiger als die AFL [14].

Gemeinsames morphologisches Korrelat beider Erkrankungen ist die mikrovesikuläre Steatose unterschiedlicher Ausprägung [7].

Ein spezifisches Risiko gibt es für beide Entitäten nicht. Beim HELLP-Syndrom ist zu berücksichtigen, dass das Wiederholungsrisiko in der Folgeschwangerschaft bei im Mittel 7% (4 – 19%) liegt [47], bei der AFL ist das Wiederholungsrisiko nur dann erhöht, wenn genetische Defekte der Fettsäureoxidation vorliegen [49].

Die Prävalenz von Mehrlingsschwangerschaften ist bei HELLP-Syndrom und AFL deutlich höher als bei unkomplizierten Einlingsschwangerschaften; bei der AFL wurde das erhöhte Risiko bei Mehrlingen auf die gesteigerte fetale Produktion von Fettsäuremetaboliten mit hepatotoxischer Wirkung zurückgeführt [53], beim HELLP-Syndrom auf die unzureichende Bedarfsanpassung bei plazentarer Ischämie und deren Folgen.

Schwangere mit Feten, die genetische Defekte der mitochondrialen Fettsäureoxidation (z. B. LCHAD-Defizienz) aufweisen, haben ein signifikant erhöhtes Risiko für Leberfunktionsstörungen (Übersicht bei [15]). Nach Untersuchungen von Jebbink et al. [19] haben heterozygote Mütter von LCHAD-defizienten Kindern ein Risiko von 77%, eine AFL oder ein HELLP-Syndrom zu entwickeln.

Die Carrier-Inzidenz für eine LCHAD-Defizienz beträgt in den USA 1 : 675 [54].

Eine detaillierte Übersicht zu diesem Thema findet sich bei Liu et al. 2017 [15].

Unterschiede zwischen HELLP-Syndrom und AFL bezüglich klinischer und laborchemischer Befunde sowie des Verlaufes lassen sich aus der differenten Pathogenese beider Erkrankungen erklären. Die beim HELLP-Syndrom vorliegende generalisierte endotheliale Dysfunktion mit u. a. Vasokonstriktion/Vasospasmen, Mikrozirkulationsstörungen und Aktivierung der intravasalen Gerinnung führen zu einer mikroangiopathischen hämolytischen Anämie mit Hämolyse und ausgeprägter Thrombozytopenie, die Folgen der Mikrothrombosierung in den Leberarteriolen zu Leberzellnekrosen mit Transaminasenerhöhung.

Bei der AFL besteht zunächst eine auf die Leber begrenzte Funktionsstörung infolge einer ausgeprägten mikrovesikulären Steatose, die dann bei progredient abnehmender Metabolisierungskapazität der Leber zu systemischen Auswirkungen (z. B. Enzephalopathie) bis hin zum Multiorganversagen führen kann.

Das Problem liegt in der frühzeitigen Erkennung beider Erkrankungen, da sowohl beim HELLP-Syndrom als auch bei der AFL initial unspezifische Symptome wie allgemeines Krankheitsgefühl, Übelkeit, Erbrechen und Abdominalschmerzen im Vordergrund stehen.

Ein entsprechender Handlungsalgorithmus im Verdachtsfall ist in [Abb. 1] dargestellt.

Abb. 1 Handlungsalgorithmus bei Verdacht auf akute Schwangerschaftsfettleber/HELLP-Syndrom.

Ob und inwieweit die Swansea-Kriterien zur Diagnose der AFL wegweisend sind, wird kritisch diskutiert [15]. In Übereinstimmung mit Goel et al. 2011 [22], die bei 24 Schwangeren mit AFL für die Swansea-Kriterien hohe positive und negative Vorhersagewerte (85 bzw. 100%) ermittelten, fanden auch Knight et al. [10] eine hohe diagnostische Zuverlässigkeit der Swansea-Kriterien (90%). Nach kritischer Evaluation dieser Studie kamen Minakami et al. 2014 [7] zu der Auffassung, dass die Swansea-Kriterien nur zur Diagnose der AFL bei kritisch kranken Schwangeren geeignet sind. Weitere Probleme der Swansea-Kriterien sind die bisher fehlende Standardisierung [15] und deren Nutzen zur Abgrenzung vom HELLP-Syndrom, welches eigentlich vor Anwendung der Kriterien ausgeschlossen werden sollte [21], aber in bis zu 20% der Fälle konkomitierend zur AFL auftritt [13], [14]. So erfüllten 8 von 20 Patientinnen mit AFL (nachfolgend gesichert durch Leberbiopsie) entsprechend den Swansea-Kriterien auch die Kriterien des HELLP-Syndroms [22]. Betrachtet man detaillierter die 14 Swansea-Kriterien, so können bis zu 8 dieser Kriterien (Übelkeit/Erbrechen, abdominale Schmerzen, Aszites, Kreatinin-, Transaminasen-, Bilirubin-, und Harnsäureerhöhung sowie mikrovesikuläre Steatose bei der Leberbiopsie) auch für das HELLP-Syndrom zutreffen.

Klinische Unterschiede zwischen beiden Entitäten sind die beim HELLP-Syndrom fehlende Polydipsie/Polyurie, der bei der AFL häufigere und ausgeprägtere Ikterus und das seltenere Auftreten von Hypertonie/Proteinurie sowie die Entwicklung einer Enzephalopathie bei zunehmendem Leberversagen. Demgegenüber stehen beim HELLP-Syndrom neurologische Symptome wie starke Kopfschmerzen und/oder Visusstörungen im Vordergrund. Vergleichbare Organkomplikationen (z. B. akutes Nierenversagen, Lungenödem) treten bei beiden Erkrankungen auf, allerdings bei der AFL häufiger als beim HELLP-Syndrom (vgl. [Tab. 2]).

Die Diagnose des HELLP-Syndroms ist eine laborchemische, die der AFL eine Kombination aus klinischen Symptomen und laborchemischen Befunden. Die klinischen und laborchemischen Unterschiede sowie die Abgrenzung zu anderen Lebererkrankungen sind in [Tab. 3] dargestellt.

Tab. 3 Differenzialdiagnosen HELLP-Syndrom – Lebererkrankungen in der Schwangerschaft (Daten aus [23], [27], [46]).

Kriterien	HELLP	akute Schwangerschaftsfettleber	Hepatitis	intrahepatische Schwangerschaftscholestase
pp.: post partum +/−: gelegentlich (0 – 20%) +: mäßig/häufig (> 20 – 50%) ++: häufig (> 50 – 80%) +++: sehr häufig/konstant (> 80 – 100%)
Manifestationsgipfel	III. Trimenon/pp.	III. Trimenon/pp.	jederzeit	> 60% III: Trimenon
Hämolyse	+++	+/−	–	–
Transaminasen ↑	+++	+++	+++	+(+)
Hypertonie	++	+	–	–
Proteinurie	++(+)	+	–	–
Leukozytose	–	+++	+(+)	–
Thrombozytopenie	+++	+ → ++ sekundär	–	–
neurologische Symptome	+ → +++	++	–	–
Niereninsuffizienz	+	++ sekundär	–	–
Ikterus	+/−	++	++	+(+)
andere	DIG Leberhämatom/-ruptur	Hypoglykämie Enzephalopathie Koagulopathie → Blutungen Swansea-Kriterien	Serologie	Juckreiz Gallensäure i. S. ↑

Laborchemisch ist die AFL vom HELLP-Syndrom noch am ehesten abzugrenzen durch die Leukozytose, die Hypoglykämie, die seltenere Proteinurie, die Erhöhung des direkten Bilirubins als Zeichen der intrahepatischen Cholestase (beim HELLP-Syndrom: Erhöhung des indirekten Bilirubins als Folge der Hämolyse), die initial fehlende Hämolyse und Thrombozytopenie < 100 G/l, die Verminderung des Antithrombins < 65% sowie die Verlängerung der Prothrombinzeit [15], [27], [28], [35]. Darüber hinaus dürfte der pathologisch erhöhte sFlT-1/PIGF-Quotient beim HELLP-Syndrom die Differenzialdiagnose zur AFL erleichtern. Eine Koagulopathie mit Verlängerung der Gerinnungszeiten (Prothrombinzeit, aPTT) ist infolge der verminderten Syntheseleistung der Leber an Gerinnungsfaktoren bei der AFL häufiger [7], beim HELLP-Syndrom selten und auf eine DIG bei schwerem Krankheitsverlauf zurückzuführen [5], [55].

Während das HELLP-Syndrom fluktuierend, in Schüben mit passageren Remissionen oder mit einer akuten Exazerbation der Erkrankung innerhalb von Stunden verläuft, geht die AFL ohne vorzeitige Schwangerschaftsbeendigung progredient in ein akutes Leberversagen über [5], [35]. Die postoperativen Verläufe sind ähnlich mit Normalisierung der klinischen und laborchemischen Befunde meist innerhalb von 1 – 2 Wochen.

Für beide Erkrankungen gilt die vorzeitige Schwangerschaftsbeendigung als einzige kausale Therapie [15], [27], [35]. Während bei der AFL unabhängig vom Gestationsalter die rasche Entbindung unverzichtbar ist, wird beim HELLP-Syndrom zwischen 24 + 0 – 33 + 6 SSW ein konservatives Vorgehen empfohlen [6], sofern die Mutter durch antihypertensive und antikonvulsive Maßnahmen stabilisierbar ist und keine Hinweise auf eine fetale Bedrohung in utero bestehen. Dabei sind die Empfehlungen der AWMF-Leitlinie 015/018 [6] zur Schwangerschaftsbeendigung aus kindlicher und/oder mütterlicher Indikation zu beachten.

Prognostisch entscheidend ist bei der AFL und beim HELLP-Syndrom mit akutem Krankheitsverlauf die Latenzzeit zwischen Diagnosestellung und Entbindung [5], [12]. Infolge Fortschritten in der Intensivmedizin und einer früheren Diagnosestellung mit rascher Entbindung konnte die mütterliche Letalität beider Erkrankungen in den letzten 20 – 30 Jahren signifikant gesenkt werden [2], [15], bei der AFL auf 1,8 – 18% [10], [12] und beim HELLP-Syndrom auf ca. 1% in den Industrieländern [23].

Die perinatale Mortalität beträgt beim HELLP-Syndrom 7 – 20% [23] und bei der AFL 9 – 23% [3].

Die Langzeitauswirkungen der AFL auf das weitere Leben von Mutter und Kind sind bisher unzureichend geklärt [15], [56], während für das HELLP-Syndrom ein erhöhtes Risiko für Mutter und Kind für kardiovaskuläre Erkrankungen/Schlaganfall im weiteren Leben bekannt ist [52].

Schlussfolgerung

HELLP-Syndrom und AFL sind akute lebensbedrohliche Komplikationen der Schwangerschaft. Klinische und laborchemische Gemeinsamkeiten können zu erheblichen differenzialdiagnostischen Problemen führen. Daher sollten maßgebliche Unterschiede zwischen beiden Erkrankungen dem Geburtshelfer bekannt sein. Die frühzeitige Diagnose und rasche Entbindung bei AFL und beim HELLP-Syndrom mit akutem Krankheitsverlauf sind prognostisch richtungsweisend.

Lohnenswertes Ziel künftiger Forschung könnte die weitere Abklärung prädisponierender Faktoren (z. B. Genetik, konkomitierende Erkrankungen, Umweltfaktoren), die Entwicklung von Prädiktionsmodellen zum Verlauf der Erkrankungen und bei der AFL Untersuchungen zu den Langzeitauswirkungen der Erkrankung auf Mutter und Kind sein.

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