Update Mammakarzinom 2020 Teil 1 – frühes Mammakarzinom: Konsolidierung des Wissens über bekannte Therapien

Schlüsselwörter

frühes Mammakarzinom - Prävention - Therapie - Prognose - Immuntherapie - digitale Medizin

Einführung

In den Bereichen Prävention und Diagnostik und Behandlung des frühen Mammakarzinoms wurden in den letzten Jahren kontinuierliche Fortschritte gemacht. Die Verbesserung der Erkrankungsrisiko-Prädiktion, die genaue Prognoseeinschätzung und neue Therapien in Neoadjuvanz und Adjuvanz wie Immuntherapien oder Antikörper-Drug-Konjugate konnten kontinuierlich zu einer Verbesserung der Behandlung beitragen. In dieser Übersichtsarbeit sollen die aktuellen Entwicklungen vor dem Hintergrund neuester Publikationen und Kongresse wie dem San Antonio Breast Cancer Symposium dargestellt werden.

Prävention

Genetische Testungen für hoch-penetrante und moderat-penetrante Risikogene

Genetische Testungen von Keimbahnmutationen sind Teil der Routineversorgung bei Patientinnen mit einer Indikation für eine genetische Testung geworden [1], [2], [3], [4], [5]. Die beiden Gene, die klinisch am relevantesten sind, sind Breast Cancer (BRCA) 1 und BRCA2 [6]. Sie sind nicht nur die beiden Gene, die bei der prädiktiven genetischen Diagnostik die höchste Evidenz haben, auch ist für Patientinnen mit einem fortgeschrittenen, humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-(HER-)2-negativen Mammakarzinom und einer Keimbahnmutation in BRCA1 oder BRCA2 eine Therapie mit den Poly-(ADP-Ribose-)Polymerase-(PARP-)Inhibitoren Olaparib bzw. Talazoparib durch die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) und die amerikanische „Food and Drug Administration“ (FDA) zugelassen. In den entsprechenden Studien wurde eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) nachgewiesen [7], [8], [9]. In der finalen Analyse wurde, in einer ungeplanten Subgruppenanalyse der Patientinnen ohne eine Vorbehandlung in der metastasierten Situation, ein Vorteil für das Gesamtüberleben nachgewiesen ([Abb. 1]) [10]. Deswegen sollten alle Patientinnen, die eine klinische Indikation für eine Therapie mit einem PARP-Inhibitor haben, auf eine Mutation in den Genen BRCA1 oder BRCA2 getestet werden. Bei der Therapieprädiktion anderer Therapien konnte gezeigt werden, dass BRCA1/2-Mutationen generell das Ansprechen auf eine Chemotherapie und in der metastasierten Situation auf eine Therapie mit einer platinhaltigen Chemotherapie vorhersagen [11], [12], [13], [14].

Abb. 1 Gesamtüberleben für Patientinnen in der OLympiaD-Studie ohne vorherige Vortherapien (abgedruckt unter der Creative Commons Attribution Non-Commercial License aus [10]).

Unklar ist nach wie vor der Nutzen für Gene, die bislang als moderat-penetrante Risikogene diskutiert wurden. Eine Auswahl dieser Gene nach Funktion und BRCA1/2-Status sind in [Tab. 1] wiedergegeben. Die Informationen über das Erkrankungsrisiko stammen aus großen Fallkontrollstudien [15], [16], die PALB2 in ein ähnlich hohes Risiko wie BRCA1 und BRCA2 klassifiziert hatten, während andere Gene bei Mutationen deutlich unter diesem Risiko blieben.

Tab. 1 Gene, die entweder als Risikogene für das Mammakarzinom etabliert oder diskutiert werden.

Gen-Name	BRCA1/2	weitere Gene der homologen Rekombination	andere DNA-Reparatur-Gene	andere Risikogene	etablierte Brustkrebs-Risikogene
APC				X
ATM		X			X
BARD1		X			X
BLM			X
BRCA1	X				X
BRCA2	X				X
BRIP1			X
CDH1				X	X
CDKN2A				X
CHEK2			X		X
EPCAM				X
ERCC2			X
ERCC3			X
FANCC		X
FANCM			X
KRAS				X
MEN1				X
MLH1			X
MRE11A			X
MSH2			X
MSH6			X
MUTYH			X
NBN			X
NF1				X	X
PALB2		X			X
PMS2			X
PPM1D				X
PRSS1				X
PTEN				X	X
RAD50			X
RAD51C		X			X
RAD51D		X			X
RECQL			X
RINT1			X
SLX4		X
TP53				X	X
XRCC2		X

Niedrig-penetrante Risikogene

Bislang sind Risikovarianten in über 150 genomischen Regionen identifiziert worden [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30]. Einige von diesen wurden auch mit dem Risiko für spezifische Subtypen des Mammakarzinoms verbunden [19], [26], [31], [32], [33], [34]. Nun wurde mit fast 110 000 Brustkrebspatientinnen und fast 89 000 Kontrollen eine Analyse durchgeführt, die versucht hat, in diesen Genregionen weitere Risikovarianten zu identifizieren und eine funktionelle Charakterisierung vorzunehmen [17]. In dieser Analyse wurden 205 weitere Risikovarianten identifiziert, die weitere 6% des familiären Mammakarzinomrisikos erklären konnten (Steigerung von 17,6 auf 23,6%) [17]. Für die beteiligten Gene wurde auch angegeben, welche Gene eher mit einem hormonrezeptorpositiven, hormonrezeptornegativen oder einem vom Hormonrezeptorstatus unabhängigen Phänotyp assoziiert waren ([Tab. 2]).

Tab. 2 Gene, in denen Varianten bekannt sind, die zu einer Risikoerhöhung für das Mammakarzinom führen (nach [17]).

Gene mit Varianten mit einer Risikoerhöhung für ER-positives Mammakarzinom	Gene mit Varianten mit einer Risikoerhöhung für ER-negatives und ER-positives Mammakarzinom	Gene mit Varianten mit einer Risikoerhöhung für ER-negatives Mammakarzinom
ABHD8, ADCY9, ALK, ANKLE1, ARMT1, ATM, BRCA2, C11orf65, CASP8, CASZ1, CCDC12, CCDC170, CCNE1, CFLAR, CREBBP, ESR1, FTO, INHBB, IRX3, KDELC2, LRRN2, MDM4, MRPL34, MSI1, NBEAL2, NIF3L1, OSR1, PEX14, PIK3C2B, PPIL3, PPP1CB, PPP1R15B, RPLP0, TNFSF10, TRMT61B, TRPS1, ZCCHC24	ADCY3, AKAP9, ATAD2, ATF7IP, ATP13A1, ATXN7, BMI1, BORCS8, CCDC40, CCDC91, CD151, CDYL2, CLPTM1L, COMMD3, CRLF1, CUX1, DAND5, DNMT3A, DUSP4, DYNLRB2, EBF1, ELL, EP300, EPS8L2, EWSR1, EXO1, FBXO32, FKBP8, GATA3, GATAD2A, GATD1, GCDH, GDF15, HOOK2, HRAS, ISYNA1, JUNB, KCNN4, KRIT1, KXD1, L3MBTL3, LPAR2, MAST1, MAU2, MEF2B, MRPS18C, MRTFA, NDUFA13, NTN4, PAX9, PBX4, PIAS3, PIDD1, PLAUR, PRDX2, PSMD6, PTHLH, RCCD1, RFXANK, RIN3, RSBN1, SLC25A17, SLC25A21, SMG9, SOX13, SUGP1, TCF7L2, TERT, THOC7, TLR1, TNNI1, TRIM27, UBA52, WDYHV1, WNT7B, ZMIZ1	AFF4, AP5B1, ARHGEF38, ARRDC3, CBX6, CCND1, CDKAL1, CFL1, CHEK2, CMSS1, DYNC1I2, EFNA1, FAM189B, FGFR2, FILIP1L, FOXI1, GBA, GRHL2, HSPA4, IGFBP5, KAT5, KCTD1, KLF4, KLHDC7A, LRRC41, MAFF, MAP3K1, MAST2, MTX1, MUC1, MYC, MYEOV, NOL7, NPTXR, NRIP1, NUDT17, OVOL1, PDZK1, PIK3R3, PLA2G6, POLR3GL, POMGNT1, RANBP9, RNASEH2C, RNF115, SETBP1, SLC50A1, SUN2, TBC1D23, TBX3, TET2, TGFBR2, THBS3, TMEM184B, TOX3, TRIM46, XBP1, ZBTB38, ZCCHC10, ZFP36L1

Der Nutzen in der klinischen Praxis wird versucht über Risikomodelle zu errechnen, welche die bekannten niedrig-penetranten Risikogene in sogenannte polygene Risikomodelle zusammenfassen [35], [36]. Durch eine Kombination mit weiteren Faktoren, wie der mammografischen Dichte, ist eine weitere Verbesserung der Risikobestimmung zu erreichen [37], [38], [39], [40]. Mit diesen polygenen Risikoscores konnten die 10% der Frauen mit den höchsten polygenen Risikoscores identifiziert werden, die ein ca. 20%iges Lebenszeitrisiko aufweisen, an Brustkrebs zu erkranken [35].

Neoadjuvanz

Denosumab und weitere Daten zu nab-Paclitaxel in der Neoadjuvanz

Da die Rate an pathologischen Komplettremissionen (pCR) nach neoadjuvanter Chemotherapie (NACT) signifikant mit dem Überleben assoziiert ist [41], [42], [43], werden verschiedene Strategien evaluiert, diese zu steigern. Nab-Paclitaxel führt im Vergleich zu Paclitaxel zu einer Steigerung der pCR, die sich letzten Endes auch in eine Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens überträgt [44], [45]. Die optimale Dosis von nab-Paclitaxel ist allerdings unbekannt, und in der klinischen Praxis werden verschiedene Schemata eingesetzt. In der GeparX-Studie ([Abb. 2]) wurden daher 12 Wochen nab-Paclitaxel in wöchentlicher Gabe (125 mg/m²) mit 12 Wochen nab-Paclitaxel (125 mg/m² d1 und d8, q3w), jeweils gefolgt von 4 Zyklen Epirubicin und Cyclophosphamid (90/600 mg/m²) verglichen [46]. Triple-negative Patientinnen erhielten parallel zur taxanhaltigen Therapie wöchentliches Carboplatin (AUC2) und Patientinnen mit positivem HER2 ein Biosimilar von Trastuzumab (ABP 980). In einem 2 × 2-armigen Studiendesign wurde zudem untersucht, inwieweit Denosumab (120 mg subkutan [s. c.], q28d) die pCR-Rate verbessert ([Abb. 1]). Denosumab ist ein Anti-RANK-Ligand-Antikörper, der zur Behandlung ossärer Metastasen und zur Osteoprotektion bzw. Osteoporosetherapie eingesetzt wird, sowie auch und durch klinische Daten eine potenzielle Rolle bei der Prävention von Fernmetastasen gezeigt hat [47]. Während Denosumab keinen Einfluss auf die pCR-Rate hatte (41,0 vs. 42,8%, p = 5,82), konnte diese durch den wöchentlichen Einsatz von nab-Paclitaxel signifikant (gefordertes Signifikanzniveau: α = 0,1) gesteigert werden (44,9 vs. 39.0%, p = 0,062). Der Effekt von wöchentlichem nab-Paclitaxel war vor allem bei triple-negativen Patientinnen gegeben (60,4 vs. 50,0%, p = 0,056). Wie zu erwarten, führte die intensivere Taxan-Behandlung aber auch zu mehr Nebenwirkungen (31,5 vs. 24,4% der Patientinnen hatten mindestens eine als schwerwiegend eingestufte Nebenwirkung). Es sollte daher abgewartet werden, inwiefern sich die intensivere nab-Paclitaxel-Behandlung auf das krankheitsfreie Überleben überträgt. Dennoch unterstützen diese Daten die Vermutung, dass beim neoadjuvanten Einsatz von nab-Paclitaxel beim triple-negativen Mammakarzinom (TNBC) eine Dosis von 125 mg/m² durchgehend wöchentlich appliziert werden sollte. Weiterhin muss untersucht werden, ob der Einsatz von Denosumab einen Langzeitnutzen unabhängig von der pCR hat, da RANK-Liganden potenzielle Effekte auf disseminierte Mikrometastasen haben.

Abb. 2 Design der GeparX-Studie. GeparX ist eine multizentrische, prospektive, 2 × 2 randomisierte, offene Phase-IIb-Studie zum Vergleich einer neoadjuvanten Chemotherapie mit und ohne Denosumab bei Patientinnen mit unbehandeltem Brustkrebs.

Pembrolizumab und Atezolizumab in der Neoadjuvanz

Ein anderes therapeutisches Prinzip zur Steigerung der pCR-Rate beim TNBC wurde bereits bei der Jahrestagung der „European Society for Medical Oncology“ (ESMO) 2019 vorgestellt: in der Keynote-522-Studie führte die Hinzugabe des PD-1-Checkpointinhibitors Pembrolizumab (8 × 200 mg, q3w) zu einer NACT bestehend aus Carboplatin (4 × AUC5, q3w) und Paclitaxel-weekly (12 × 80 mg/m²) gefolgt von Epirubicin/Cyclophosphamid (4 × 90/600 mg/m², q3w) oder Doxorubicin/Cyclophosphamid (4 × 60/600 mg/m², q3w) zu einer signifikanten Verbesserung der pCR-Rate von 51,2 auf 64,8% (p = 0,00 055) [48]. Nach der NACT wurde die Behandlung mit Pembrolizumab oder Placebo über 1 Jahr fortgeführt. In dieser ersten Zwischenauswertung wurde bei insgesamt guter Verträglichkeit bereits nach 18 Monaten ein deutlicher Trend in Richtung einer Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens beobachtet. Nun wurden die pCR-Raten in Hinblick auf verschiedene Subgruppen dargestellt [49]. Vor allem Patientinnen mit großen Tumoren (Δ-pCR im Stadium III ca. 25%) und Lymphknotenbefall (Δ-pCR: 21%) profitierten von Pembrolizumab. Der Effekt war unabhängig von der PD-L1-Expression, gemessen mit dem 22C3 pharmDX Assay [49]. Der Einsatz von Pembrolizumab beim frühen TNBC ist daher vor allem bei höherer Tumorlast eine vielversprechende Therapieoption.

Die NeoTrip-Studie untersuchte einen PD-L1-Checkpointinhibitor (4 × Atezolizumab 1200 mg, q3w) in Kombination mit einer anderen NACT (4 × Carboplatin, AUC2 und nab-Paclitaxel 125 mg/m², d1 und d8, q3w) beim TNBC [50]. Durch die zusätzliche Gabe von Atezolizumab konnte bei PD-L1-Expression auf tumorinfiltrierenden Immunzellen, gemessen mit dem Ventana SP142 Assay, eine signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens bei Patientinnen mit TNBC nachgewiesen werden [48]. In der NeoTrip-Studie wurden jedoch weder im Gesamtkollektiv noch bei PD-L1-positiven Patientinnen die pCR-Rate durch Atezolizumab signifikant verbessert (43,5 vs. 40,8%) [50]. In weiteren Studien muss nun untersucht werden, ob das negative Ergebnis im Vergleich zu den Ergebnissen der Keynote-522-Studie an dem Einsatz eines anderen Checkpointinhibitors lag oder ob gegebenenfalls der Chemotherapie-Backbone zu einer Veränderung der Tumor-Immunogenität führte.

Lokoregionäre Therapien

Operation nach neoadjuvanter Beurteilung immer noch notwendig

Moderne Medikamente und Therapieschemata haben zu einer erfreulich hohen Rate an pCR durch NACT und Antikörpertherapien geführt. Die Beurteilung der Ansprechrate kann das weitere loko-regionäre und systemische Vorgehen wesentlich beeinflussen. Einerseits könnte eine Deeskalation bei pCR resultieren (Verzicht auf Operation und/oder Strahlentherapie) oder eine Eskalation bei non-pCR (postneoadjuvante Therapie). Entscheidend dabei erscheint, ob eine pCR mit einer möglichst hohen Genauigkeit und somit niedrigen Falsch-negativ-Rate (FNR = fehlerhaft klinisch angenommene pCR, die pathologisch eine non-pCR ist) vorhergesagt werden kann. Um die Limitationen bildgebender Verfahren zu überwinden, werden minimalinvasive Biopsien (Vakuumbiopsie [VAB], Stanzbiopsie [CNB]) zur Vorhersage der pCR in mehreren Arbeitsgruppen untersucht.

Heil et al. führten bei 398 in Deutschland neoadjuvant behandelten Patientinnen ausschließlich VAB durch und beschrieben eine FNR von 17,8% [51]. Diese Ergebnisse wurden von Tasoulis et al. bestätigt (n = 166, FNR von 18,7%) [52], wobei die Arbeitsgruppe bei 86% eine VAB und bei 14% eine CNB anwendete. Große et al. nutzten eine mammografiegesteuerte VAB und kamen auf eine FNR von 19% (n = 117). Die Detailanalyse der falsch negativen Fälle bei Heil et al. zeigen allerdings zum einen eine lediglich minimale verbliebene Tumorlast (ypTis, Tumorzellularität < 10%, etc.) und eine Reihe technischer Erklärungsansätze, was die VAB selbst angeht [51].

Bei Anwendung einer CNB lagen die FNR höher. Vrancken-Peeters et al. kamen auf eine FNR von 37% [53] (n = 167) und Basik et al. auf eine FNR von 50% (n = 98) [54].

Fazit: Die VAB erzielt ein höheres Volumen als die CNB und weist deswegen niedrigere FNR auf, d. h. weniger residuale vitale Tumorzellen werden übersehen. Trotzdem würden bei fast jeder 5. Patientin mit klinisch vermuteter Komplettremission falsche Schlüsse gezogen werden, sodass bei Deeskalation eine schlechtere Therapie und Prognose resultieren würde. Möglicherweise können multifaktorielle Algorithmen die FNR weiter senken.

Teilbrustbestrahlung

In den letzten Jahren hat die Teilbrustbestrahlung insbesondere bei Niedrigrisikopatientinnen Einzug in internationale Leitlinien gehalten [55]. Trotz dieser Empfehlungen und der Ergebnisse großer Studien [56], [57], [58] gibt es allerdings immer noch große Zurückhaltung bezüglich der Umsetzung, unter anderem aufgrund der in allen Studien mit 5 Jahren kurzen Nachbeobachtungszeit. Insofern kommt der Präsentation des 10-Jahres-Follow-ups (FU) der APBI-IMRT-Florence-Studie Ende 2019 [59] eine hohe Bedeutung zu, einer Studie, in der 520 Patientinnen über 40 Jahre mit Tumoren unter 25 mm nach brusterhaltender Operation mit einem freien Randsaum über 5 mm 1 : 1 für eine Ganzbrustbestrahlung (25 × 2 Gy und 5 × 2 Gy Boost) oder eine beschleunigte Teilbrustbestrahlung (5 × 6 Gy) mit intensitätsmodulierter Strahlentherapie (IMRT) randomisiert wurden. Es ergaben sich keine signifikanten Unterschiede bezüglich lokoregionären Rezidiven, distanten Rezidiven, brustkrebsspezifischem und Gesamtüberleben. Klinisch relevante und statistisch hochsignifikante Unterschiede ergaben sich allerdings in den Nebenwirkungen – vor allem der Hauttoxizität – zugunsten der Teilbrustbestrahlung. Die Autoren folgerten, dass spätestens mit dieser Studie die Teilbrustbestrahlung als gleichwertiger Standard bei Niedrigrisikopatientinnen akzeptiert werden sollte.

Adjuvanz

Die Rolle von Capecitabin in der Adjuvanz

Die fragliche Effektivität einer zusätzlichen Therapie von Fluorpyrimidinen zu neo-/adjuvanten Therapiekonzepten war Gegenstand zahlreicher Studien in den vergangenen Jahren. In einer aktuellen Metaanalyse sollten die teils konträren Ergebnisse der Studien in diesem Bereich aggregiert evaluiert werden [60]. Eingeschlossen wurden insgesamt 15 457 Patientinnen aus insgesamt 12 randomisierten prospektiven Studien, in denen Capecitabin eingesetzt wurde (GeparQuattro, ICE, FinXX, USON 01062, NSABP B-40, CreateX, CIBOMA/2004-01, GeparTRIO, GAIN, ICE II, CALGB 49907, GEICAM/2003-10). Capecitabin wurde in diesen Studien großteils als Additivum randomisiert gegen Placebo zu anthrazyklin- und taxanhaltigen Systemtherapien eingesetzt (7 Studien), in wenigen Studien als Ersatz zu anderen zytostatischen Wirkstoffen (5 Studien). Primärer Endpunkt der Metaanalyse war das DFS (disease-free survival), sekundärer Endpunkt OS und die Korrelation zwischen Toxizität und Effektivität. Bei einer mittleren Nachbeobachtung von 79 Monaten zeigte sich durch die additive Hinzunahme von Capecitabin zu konventionellen Therapien ein vorteilhafter Effekt gegenüber dem Austausch durch Capecitabin (Hazard Ratio [HR]: 0,88 vs. 1,03). Beim sekundären Endpunkt Gesamtüberleben zeigte sich ein ähnliches Bild: Durch die Addition von Capecitabin konnte ein höheres OS erreicht werden (HR: 0,83) versus der Gabe „anstelle“ eines Zytostatikums (HR: 0,95). Die höchste Effektivität zeigte sich hinsichtlich des DFS in der Analyse der biologischen Subtypen bei Patientinnen mit TNBC und der zusätzlichen Gabe von Capecitabin (HR: 0,81). Für die positiven Effekte waren in der Metaanalyse insbesondere die CREATE-X (post NAC X vs. nil), USON-01062-Studie (AC-D vs. AC-DX) und FINXX (D-CEF vs. DX-CEX) ausschlaggebend, wobei die CREATE-X-Studie in allen Analysen den mit Abstand höchsten Vorteil der postneoadjuvanten Applikation bei TNBC-Patientinnen zeigte. Dies entspricht auch den aktuellen Leitlinienempfehlungen, Capecitabin sollte ausschließlich bei TNBC postneoadjuvant bei non-pCR eingesetzt werden. Die Metaanalyse zeigte darüber hinaus keine signifikante Korrelation zwischen Capecitabin-spezifischen Toxizitäten und der Effektivität.

In einer neuen, chinesischen Phase-III-Studie (cbcsg010-Studie) wurde der adjuvante Einsatz von Capecitabin beim TNBC durch Zusatz und gleichzeitig Ersatz getestet ([Abb. 3]) [61]. Im klassischen FEC-DOC-Schema wird 5-FU durch Capecitabin ersetzt, während zu Docetaxel Capecitabin in einer Dosierung von 2 × 1000 mg/m² hinzugefügt wurde. Dies entspricht der Gabe von insgesamt 6 Zyklen Capecitabin. Wenngleich sich kein Unterschied im Gesamtüberleben nachweisen lassen konnte, ergab sich immerhin trotzdem ein mit einer HR von 0,66 (Konfidenzintervall [KI]: 0,44 – 0,99) statistisch signifikanter Unterschied im primären Endpunkt, dem krankheitsfreien Überleben. Klinisch dürfte dieses Schema keine Tragweite haben, nachdem in beiden Armen eine febrile Neutropenierate von 16% festgestellt werden musste, obwohl knapp 40% der Patientinnen eine Dosisreduktion erfahren hatten.

Abb. 3 Design der cbcsg010-Studie (Comparative Study on Two Post-operative Adjuvant Chemotherapy Regimens for Treating Triple-negative Breast Cancer, NCT01642771). [rerif]

Eine weitere, adjuvante Studie (POTENT-Studie) wurde ebenfalls mit einem 5-FU-Analogon, in diesem Fall mit S-1, durchgeführt [62]. Bei S-1 handelt es sich um eine Kombination aus Tegafur, Gimeracil und Oteracil in einem molaren Verhältnis von 1 : 0,4 : 1, die 2-mal täglich in einem Schema mit 2 Weeks on/1 Week off verabreicht wird. Die Studie schloss nur hormonrezeptorpositive, intermediate- bis high-risk, japanische Patientinnen ein und setzte S-1 für die Dauer von 1 Jahr in Kombination mit der als Standard gewählten, endokrinen Therapie ein. Erstaunlicherweise ist dies also eine Studie, die (im Gegensatz zu allen Empfehlungen), parallel eine endokrine Therapie mit einer Chemotherapie kombinierte. Das Ergebnis in Bezug auf den primären Endpunkt, das invasive DFS, ist positiv mit einer HR von 0,63 (95%-KI: 0,49 – 0,81) zugunsten der Kombination mit S-1 [62]. Dies ist umso erstaunlicher, als Tamoxifen und S-1 sich in der Zellkultur antagonisieren. Zusammenfassend sind die führenden Daten zum Einsatz von Fluoropyrimidinen in asiatischen Kollektiven erhoben worden. Asiaten zeigen pharmakogenomische Besonderheiten, die eine erhöhte Wirksamkeit von 5-FU-Analoga mit sich bringt. Man sollte also generell vorsichtig sein, diese Daten überzubewerten und nach wie vor die Indikationsstellung bei Kaukasierinnen streng halten und ausführlich mit der Patientin diskutieren.

Pertuzumab in der Adjuvanz – zusätzliche Analysen der APHINITY-Studie

Die APHINITY-Studie hat einen statistisch signifikanten, wenngleich eher moderaten Vorteil für das krankheitsfreie Überleben der Gesamtkohorte der Patientinnen mit frühem, HER2-überexprimierenden Brustkrebs gezeigt, die vergleichend adjuvant mit Trastuzumab oder zusätzlich mit Pertuzumab über 12 Monate behandelt wurden [63]. Von November 2011 bis August 2013 wurden 4805 Patienten 1 : 1 randomisiert, 2400 Patienten erhielten zusätzlich zu der adjuvanten Therapie mit Trastuzumab Pertuzumab und 2405 ein Placebo. Die primäre Analyse wurde im Dezember 2016 nach einer medianen Nachbeobachtung von 45,4 Monaten publiziert. In der ITT-Population war das krankheitsfreie 3-Jahres-Überleben 94,1% in der Pertuzumab-Gruppe und 93,2% in der Placebogruppe (HR 0,81, 95%-KI 0,66 – 1,00; p = 0,045) [63]. In der Gruppe der hormonrezeptornegativen Patientinnen war die HR 0,76 [63]. Dies hat zu einer Zulassung für die Kombination aus Pertuzumab und Trastuzumab in der adjuvanten Risikopopulation geführt.

Nun wurden die Interimsanalysen nach 74,1 Monaten FU veröffentlicht [64]. Dabei zeigte sich nach median 74 Monaten kein Unterschied im Gesamtüberleben zwischen den beiden Behandlungsgruppen (HR 0,85, 95%-KI 0,67 – 1,07; p = 0,171) [64]. In der ITT-Population war das invasive krankheitsfreie Überleben jetzt nach 6 Jahren 90,6% für Trastuzumab und Pertuzumab versus 87,8% für Trastuzumab. In der nodal-negativen Gruppe ergab sich kein Unterschied (IDFS 95,0 vs. 94,9%) zwischen den beiden Gruppen. Die geringen Unterschiede im IDFS zugunsten Pertuzumab waren nach 6 Jahren unabhängig vom Hormonrezeptorstatus (HR-negativ IDFS 89,5 vs. 87%, Δ 2,5%, 95%-KI − 0,7 – 5,6 und HR-positiv IDFS 91,2 vs. 88,2%, Δ 3%, 95%-KI 0,8 – 5,2) und nicht wie in der Voranalyse ausgeprägter im hormonrezeptornegativen Arm. Es wurden keine zusätzlichen Toxizitätsprobleme berichtet. Die nächste geplante Überlebensanalyse ist in 2½ Jahren terminiert. Somit ergibt sich hauptsächlich für die nodal-positiven Patientinnen mit HER2-positiver Erkrankung eine Indikation in der adjuvanten Therapie zur Doppelblockade mit Pertuzumab und Trastuzumab. Nach der Einführung von Trastuzumab in der Adjuvanz [65], [66], [67] können jetzt durch die Ergänzung mit Pertuzumab wohl nur noch kleinere, aber dennoch signifikante Schritte für einen kurativen therapeutischen Ansatz in der adjuvanten Situation erzielt werden. Für die mit Pertuzumab und Trastuzumab neoadjuvant behandelten Patientinnnen ergeben sich nun 2 Behandlungsoptionen. Für die Gruppe der Frauen mit einer kompletten Remission nach der neoadjuvanten Therapie kann analog der APHINITY-Studie die Doppelblockade für insgesamt 1 Jahr fortgesetzt werden, allerdings ist auch Trastuzumab alleine eine Option in dieser Situation, da keine Daten vorliegen, die diese beiden Therapiemöglichkeiten nach pcR nach dualer Blockade verglichen haben. Für die Patientin mit einer fehlenden kompletten Remission steht – belegt durch die KATHERINE-Studie [68] – eine Behandlung mit T-DM1 in der Adjuvanz zur Verfügung.

Endokrine Therapie in der Adjuvanz

Die Einführung und Implementierung der adjuvanten Antihormontherapie ist eine der erfolgreichsten Maßnahmen zur Reduktion der Mortalität des Mammakarzinoms. In einer kürzlich gezeigten Analyse von gepoolten Daten der Early Breast Cancer Trialistsʼ Collaborative Group (EBCTCG) wurden mehr als 82 000 hormonrezeptorpositive Mammakarzinompatientinnen mit T1- oder T2-Tumoren, die innerhalb von randomisierten Studien eine 5-jährige adjuvante endokrine Therapie erhalten hatten, analysiert [69]. Es konnte eindrücklich gezeigt werden, dass sich die Prognose der Patientinnen seit dem Jahr 2000 signifikant verbessert hat. In der nodal-positiven Patientinnengruppe, deren Erstdiagnose im Jahr 2000 oder später erfolgte, war das Risiko, in den Jahren 5 – 9 nach Diagnosestellung an einer Fernmetastasierung zu erkranken, um 25% reduziert im Vergleich zu den Patientinnen, deren Erkrankung vor dem Jahr 2000 diagnostiziert wurde (relatives Risiko [RR] 0,75, 95%-KI: 0,69 – 0,82) [69]. Für die nodal-negativen Patientinnen konnte eine ähnliche Reduktion des proportionalen Risikos für Fernmetastasen gezeigt werden [69]. Die Analyse zeigte, dass mit dem differenzierten Einsatz der adjuvanten Therapien eine Verbesserung der Prognose der hormonrezeptorpositiven Mammakarzinompatienten erreicht werden kann [69].

Dass dabei auch die Art und Dauer der adjuvanten endokrinen Therapie eine Rolle spielt, zeigen die Daten aus der 10-Jahres-Analyse der NSBAP-B42-Studie [70]. In der Studie erhielten knapp 4000 Patientinnen nach einer 5-jährigen adjuvanten endokrinen Therapie bestehend aus Tamoxifen und/oder Aromatasehemmer für weitere 5 Jahre den Aromatasehemmer Letrozol oder Placebo. Das 10-Jahres-Gesamtüberleben war in den beiden Gruppen mit 86,1 bzw. 85,5% zwar nicht unterschiedlich, in der Letrozol-Gruppe ergab sich durch die erweiterte adjuvante Therapie jedoch eine signifikante Verbesserung im DFS um 4% (HR 0,84, 95%-KI: 0,74 – 0,96). Letrozol führte dabei nicht zu einer statistisch signifikanten Erhöhung der osteoporotisch bedingten Knochenfrakturen oder der arteriellen thromboembolischen Ereignisse. Die Ergebnisse zeigen erneut, dass die erweiterte endokrine Therapie auch mit Aromatasehemmer nach entsprechender Risiko-Nutzen-Abwägung für bestimmte Patientinnengruppen erwogen werden kann [70].

CDK4/6-Inhibitor und endokrine Therapie in der Neoadjuvanz vs. Chemotherapie

In der CORALLEEN-Studie konnten erste Einblicke in Bezug auf den Vergleich von Chemotherapie mit der adjuvanten Situation beim Mammakarzinom in Bezug auf die CDK4/6-Inhibitoren gewonnen werden [71]. In der Phase-II-Studie wurden 106 postmenopausale hormonrezeptorpositive Luminal-B-Patientinnen (nach PAM50 Test identifiziert) randomisiert, erhielten eine Therapie mit Letrozol + Ribociclib vs. 4 Zyklen AC Chemotherapie und wurden anschließend operiert. Die endokrine Kombinationstherapie erzielte ein vergleichbares Ansprechen zum Zeitpunkt der Operation, gemessen anhand des Anteils mit ROR Niedrig-Risiko-Score, jedoch mit deutlich niedrigeren Toxizitäten. Die Ergebnisse für die chemotherapiefreie Kombination sind vielversprechend für zukünftige neoadjuvante Konzepte.

Weitere aktive adjuvante Studien zu CDK4/6-Inhibitoren und endokriner Therapie in Deutschland

Nachdem die Studien zu Palbociclib (Pallas [72]) und Abemaciclib (MonarchE [73]) die Rekrutierung bereits abgeschlossen haben, hat nun im Januar 2020 die Rekrutierung zur adjuvanten Studie mit Ribociclib und endokriner Therapie (Natalee-Studie [74]) in Deutschland begonnen, die voraussichtlich bis Ende des Jahres offen bleiben wird für den Einschluss von Patientinnen.

Digitale Medizin beim Mammakarzinom

Automatisierte Diagnostik in Pathologie und Radiologie

Mit der automatisierten Identifikation von Tumoren mit einer Mikrosatelliteninstabilität (MSI) durch „machine learning“-Algorithmen [75] und der Validierung automatisierter Brustkrebserkennung im Screening [76], [77] gibt es 2 prominente Beispiele für Anwendungen des Maschinenlernens, die für Mammakarzinompatientinnen von Bedeutung sein können.

Künstliche Intelligenz wurde in einer kürzlich veröffentlichten Arbeit zum Mammografie-Screening [78], welche auch eine große Resonanz in der Presse erreicht hat, untersucht [79], [80]. In dieser Studie mit insgesamt über 130 000 Frauen wurde ein System, das mit künstlicher Intelligenz trainiert wurde, mit 6 Radiologen verglichen und konnte in der Gesamtschau eine bessere Genauigkeit erreichen als jeder der menschlichen Gutachter. Die AUC der künstlichen Intelligenz lag bei 0,74, während die der menschlichen Gutachter zwischen 0,58 und 0,68 lagen. Es wird geschlussfolgert, dass diese Systeme somit bereit wären, um in klinischen Studien prospektiv auf ihre Genauigkeit und Effizienz getestet zu werden [78].

Ausblick

Es ist bemerkenswert, dass die Datenlage zu bestimmten Substanzen wie Capecitabin oder die Daten zur adjuvanten Antihormontherapie in großen, gepoolten Untersuchungen eine stabile Analyse wichtiger, klinischer Fragestellungen ermöglichen. Vor dem Hintergrund der Digitalisierung der Medizin werden solche Möglichkeiten in der Zukunft sicher zunehmen. Während sich die Daten zu einigen Fragestellungen konsolidiert haben, sind zurzeit einige vielversprechende neue Studien in der adjuvanten Situation mit Palbociclib (Rekrutierung abgeschlossen), Abemaciclib (Rekrutierung abgeschlossen) und Ribociclib (Rekrutierung offen) begonnen worden, die ggf. in der mittelfristigen Zukunft berichtet werden.

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