Einleitung
Nachdem im März 2020 die Weltgesundheitsorganisation (WHO) die durch das Severe acute respiratory syndrome coronavirus type 2 (SARS-CoV-2)-Virus übertragene Coronavirus-19 (COVID-19)-Infektionskrankheit zur Pandemie
erklärt hat, sind zahlreiche Positionspapiere und Handlungsempfehlungen internationaler
und nationaler allergologischer Fachgesellschaften zum Umgang mit HNO-ärztlichen und
allergologischen Erkrankungen und deren Therapien innerhalb und außerhalb der Pandemie
publiziert worden [1]
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Auf dieser Grundlage haben wissenschaftliche Fachgesellschaften Empfehlungen für COVID-19-Vakzinationen
publiziert.
Ziel der vorliegenden Übersichtsarbeit ist es, den Einsatz des COVID-19-Impfstoffs
Sputnik V für COVID-19-Vakzinierungen im Kontext aktueller Informationen darzustellen.
Der COVID-19-Impfstoff Sputnik V (Gam-COVID-Vac) ist ein auf Adenoviren basierender,
2-teiliger Impfstoff gegen das Coronavirus SARS-CoV-2. Sputnik V nutzt ein abgeschwächtes
Virus (Vektor), um das SARS-CoV-2-Spike-Protein zu transportieren und eine Immunantwort
zu stimulieren. Auch die Impfstoffe von AstraZeneca und Johnson & Johnson sind Vektorimpfstoffe.
Als Vektor wird hierbei ein Trägervirus bezeichnet; bei allen 3 Coronavirus-Vektorimpfstoffen
handelt es sich dabei um Adenoviren, jedoch setzen alle 3 verschiedene Virusarten
ein.
Sputnik V ist ein 2-Komponenten-Impfstoff, in dem die Adenovirus-Serotypen 5 und 26
verwendet werden. Das SARS-CoV-2-Antigen-Insert ist ein unmodifiziertes S-Protein
in voller Länge. Der Impfstoff Sputnik V wird auf der Zelllinie HEK293 hergestellt
und wurde entwickelt vom staatlichen Institut Gamaleya des russischen Gesundheitsministeriums
(Russian National Research Centre of Epidemiology and Microbiology). Gamaleya hat
bereits einen Impfstoff gegen das Ebolavirus sowie gegen das MERS (Middle East Respiratory)-Virus
entwickelt.
Sputnik V verwendet an unterschiedlichen Vektoren Typ 26 (Ad26.COV2-S) für die erste
und Typ 5 (Ad5) für die zweite Impfung. Damit will man verhindern, dass sich nach
der ersten Teilimpfung eine Immunantwort auf Ad26 ausbildet und damit eine Immunantwort
auf den Vektor induziert wird, der die Wirksamkeit der zweiten Impfung auf SARS-CoV-2
reduzieren oder unerwünschte Wirkungen hervorrufen könnte.
Sputnik V wird vom russischen Direktinvestitionsfonds RDIF und dem Nationalen Forschungszentrum
für Epidemiologie und Mikrobiologie Gamaleya entwickelt und vertrieben. Am 27. Oktober
2020 gab der RDIF bekannt, dass er bei der Weltgesundheitsorganisation einen Antrag
auf eine Notfallaufnahme und Präqualifikation des Impfstoffkandidaten Sputnik V eingereicht
hat.
Der Sputnik-V-Impfstoff wird durch eine 4-stufige Reinigung (2 Chromatografie-Stufen
und 2 Tangentialflussfiltrations-Stufen) hergestellt. In den Herstellerinformationen
wird angegeben, dass bei der Sputnik-V-Impfstoffproduktion nur nichtreplizierende
adenovirale Vektoren vom Typ E1 und E3 verwendet werden, die auf HEK293-Zellen entwickelt
und produziert werden.
Denis Logunov und Kollegen berichteten am 2. Februar 2021 in The Lancet über die Zwischenergebnisse
einer Phase-III-Studie mit dem Impfstoff Sputnik V COVID-19. Die Studienergebnisse
zeigen eine konsistent starke Schutzwirkung über alle Altersgruppen der Teilnehmer
hinweg [21].
Gam-COVID-Vac verwendet einen heterologen rekombinanten Adenovirus-Ansatz mit dem
Adenovirus 26 (Ad26) und Adenovirus 5 (Ad5) als Vektoren für die Expression des Spike-Proteins.
Durch die Verwendung von 2 unterschiedlichen Serotypen, die im Abstand von 21 Tagen
verabreicht werden, soll eine eventuell bereits bestehende Adenovirus-Immunität in
der Bevölkerung ausgeschaltet werden [22]; ein ähnlicher Ansatz wurde bereits bei der Entwicklung eines Ebolavirus-Impfstoffs
angewendet [23] und als Prinzip des Prime Boosts mit 2 verschiedenen Vektoren bezeichnet [24]. Der rekombinante Adenovirus-Ansatz wird auch beim in Oxford entwickelten Impfstoff
von AstraZeneca verwendet, der ein Schimpansen-Adenovirus (ChAdOx) nutzt [25], sowie beim Impfstoff Ad266 von Johnson & Johnson [26] und beim Impfstoff auf Ad5-Basis von CanSinoBIO-Beijing [27].
Die Trägerviren sollen so modifiziert worden sein, dass sie nicht vermehrungsfähig
sind und keine Infektion auslösen können. Sie werden in die humanen Zellen aufgenommen,
exprimieren das SARS-CoV-2-Spike-Protein und werden dann inaktiviert und abgebaut,
auch wenn einige Adenovirus-Gene exprimiert nachgewiesen werden konnten [28]. Die mit dem Impfstoff infizierten Zellen werden schließlich durch genau die Immunmechanismen
zerstört, die der Impfstoff ausgelöst hat.
Rekombinante Adenoviren sind als Impfstoffvektoren gut geeignet, da sie große genetische
„Nutzlasten“ aufnehmen können und das angeborene Immunsystem aktivieren [29]. Folglich benötigen sie kein Adjuvans und können teilweise bereits nach einer einzigen
Dosis Immunität vermitteln [24]. Ihre physikalische Robustheit erlaubt eine Lagerung bei Temperaturen um –18 °C,
was für viele Lieferketten (Pharma-Großhandel) praktikabel ist. Der Nachteil rekombinanter
Adenovirus-basierter Impfstoffe besteht darin, dass vergleichsweise große Dosierungen
und viele Partikel benötigt werden, was hohe Anforderungen an die Herstellung und
Quantifizierung stellt.
Klinische Daten zum Impfstoff Sputnik V wurden zunächst als frühe Phase-I/II-Daten
im September 2020 veröffentlicht [30]. Die Empfänger generierten demnach deutliche Antikörperantworten gegen das SARS-CoV-2-Spike-Protein,
darunter auch neutralisierende Antikörper, die die Bindung des Virus an seinen Rezeptor
hemmen. Auch Hinweise auf T-Zell-Antworten wurden dargestellt und bei keinem Teilnehmer
seien schwere Nebenwirkungen aufgetreten [30].
Allerdings nahmen lediglich jeweils 38 Probanden an den 2 Studien zur Sicherheit,
Verträglichkeit und Immunogenität teil. Diese Ergebnisse stießen nicht nur wegen der
kleinen Testgruppe auf starke Vorbehalte. Einer Gruppe internationaler Immunologen
waren zudem Merkwürdigkeiten aufgefallen [31]. Diese Autoren berichten, dass die verschiedenen Probanden zwar ganz unterschiedliche
Formen des Impfstoffs bekamen, sie aber laut der Studienergebnisse an verschiedenen
Tagen alle den exakt gleichen Antikörper-Titer im Blut hatten [31]. Dass zudem bei einigen Probanden auch die Anzahl SARS-CoV-2-reaktiver T-Zellen
identisch war, kann nach Ansicht dieser internationalen Expertengruppe nicht durch
zufällige Ereignisse erklärt werden [31]. In einem offenen Brief stellte eine große Gruppe von Forschenden aus Europa, den
USA, Kanada, aber auch aus Russland mögliche Datenmanipulationen als Erklärung für
diese Auffälligkeiten zur Diskussion [31].
Das russische Forscherteam hinter Sputnik V wies die Bedenken in einer Correspondence
in der Zeitschrift Lancet zurück und wies darauf hin, dass einige der angeblichen
Unregelmäßigkeiten, wie z. B. verdächtig ähnliche Antikörperzahlen unter den Teilnehmern,
wahrscheinlich Zufälle gewesen seien, teilweise verursacht durch Faktoren wie die
geringe Stichprobengröße und die Rundung von Zahlen in den verschiedenen Datenpunkten
[32].
Nachfolgend wurde am 02.02.2021 ein Zwischenbericht zu den laufenden Phase-III-Studien
publiziert [21], der die Ergebnisse von mehr als 20 000 Teilnehmern darstellte, von denen 75 % den
Impfstoff erhielten.
Demnach bekamen mehr als 18 000 Probanden jeweils 2 Dosen des Impfstoffs im Abstand
von 3 Wochen geimpft. Bei einer geplanten Studienpower von 85 % waren die rekrutierten
Teilnehmer 18 Jahre und älter und zu etwa 60 % männlich. Komorbiditäten, die ein bekanntes
Risiko für den Schweregrad von COVID-19 darstellen, waren bei etwa einem Viertel der
Studienteilnehmer vorhanden. Bei n = 62 (1,3 %) von 4902 Personen in der Placebogruppe
und n = 16 (0,1 %) von 14 964 Teilnehmern in der Impfstoffgruppe wurde eine SARS-CoV-2-Infektion
ab Tag 21 nach der ersten Impfstoffdosis bestätigt (was als primärer Endpunkt vorbestimmt
worden war).
Eine zeitaufgelöste Darstellung der Inzidenzrate in den beiden Gruppen zeigte, dass
die zur Verhinderung der Erkrankung erforderliche Immunität innerhalb von 18 Tagen
nach der ersten Dosis eintrat. Drei Todesfälle traten in der Impfstoffgruppe bei Personen
mit umfangreichen Komorbiditäten auf und wurden als nicht im Zusammenhang mit dem
Impfstoff stehend angesehen. Es wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse
registriert, die als mit dem Impfstoff in Verbindung stehend angesehen wurden, aber
schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, die nicht mit dem Impfstoff in Verbindung
standen, wurden bei 45 Teilnehmern aus der Impfstoffgruppe und 23 Teilnehmern aus
der Placebogruppe berichtet. Die Wirksamkeit des Impfstoffs, basierend auf der Anzahl
der bestätigten COVID-19-Fälle ab 21 Tagen nach der ersten Impfdosis, wird mit 91,6 %
(95 %-KI 85,6–95,2) angegeben.
Auch diese Publikation stieß unter Impfexperten auf Kritik, da eine fehlende Veröffentlichung
der Primärdaten eine unabhängige Bewertung unmöglich macht [33]. Zudem wurde darauf hingewiesen, dass z. B. der primäre Endpunkt zu einem ungewöhnlich
frühen Zeitpunkt analysiert wurde (21 Tage nach der ersten Dosis und nicht nach der
zweiten Dosis). Das Originalprotokoll für die Studie wurde ebenfalls nicht veröffentlicht,
sodass es nicht möglich ist zu erkennen, ob dies vor oder während der Studie entschieden
wurde [34].
Können die als Vektor benutzten Adenoviren replizieren? Brasilianische Gesundheitsbehörde
warnt und zieht Konsequenzen
Sputnik V verwendet aus oben dargelegten Gründen 2 verschiedene Vektoren: Ad26.COV2-S
für die erste und Typ 5 (Ad5) für die zweite Impfung. Die Vektoren dienen dem Transport
des Spike-Proteins von SARS-CoV-2 an und in die humanen Zellen. Die bei Vektorimpfstoffen
als Vektoren gewählten Adenoviren sind in der Regel harmlose Erkältungsviren oder
nichthumanpathogene Viren. Sie werden zudem inaktiviert, indem man in der Regel die
Proteine E1 und E3 aus dem Adenovirus herausschneidet. Damit wird auch Platz für die
Aufnahme des Spike-Proteins geschaffen.
Im Rahmen der Zulassungsuntersuchungen für Sputnik V durch die brasilianische Gesundheitsbehörde
Anvisa wurde nun darüber berichtet, dass der Vektor Ad5 nicht inaktiviert gewesen
sei und vermehrungsfähig war [35]. Bei einem Test mit kultivierten Lungenepithelzellen (A549-Zellen) bildete Sputnik
V Plaques aus, was auf eine Infektion mit Ad5-Adenoviren zurückzuführen gewesen sei
[35]. Als Grund hierfür wird eine unzureichende Entfernung von E1 angenommen, wodurch
die Ad5-Adenoviren replikationsfähig (vermehrungsfähig) waren, und es wird spekuliert,
ob hierdurch überdies nicht ausreichend Platz für das SARS-CoV-2-Spike-Protein vorhanden
war, weshalb eine unzureichende Immunantwort gegen SARS-CoV-2 befürchtet wird [35]. Diese Replikationsfähigkeit wurde in allen den brasilianischen Behörden zur Prüfung
eingereichten Chargen von Sputnik V gefunden [35].
Diskussion
Der russische Impfstoff Sputnik V ist derzeit in mehreren Ländern zur Zulassung eingereicht,
u. a. prüft die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) den Impfstoff für eine EU-Zulassung
[36]. Für Klarheit in Bezug auf Wirksamkeit und Sicherheit soll ein Rolling-Preview-Verfahren
der EMA mit dem Ziel einer EU-weiten Zulassungsempfehlung sorgen, auch hierfür braucht
die EMA allerdings den vollständigen Original-Datensatz, der bislang aus Russland
nach Angaben verfügbarer Quellen wohl noch nicht zur Verfügung gestellt wurde [37]
[38].
„Die EMA ist gesetzlich verpflichtet zu überprüfen, ob Hersteller von Arzneimitteln,
für die in der EU eine Marktzulassung beantragt wird, die Good Manufacturing Practice
(GMP) einhalten“, so die Antwort der Behörde auf eine entsprechende Anfrage [38].
Bereits im März hatte Emer Cook, Direktorin der EMA, eine Inspektion von Produktionsstätten
des Impfstoffs angekündigt. Auch Kliniken, in denen Sputnik V klinisch getestet wurde,
sollen besucht werden, um die Einhaltung der Good Clinical Practice (GCP) zu prüfen
[38]. „Klinische Studien, die für eine EU-Marktzulassung vorgelegt werden, müssen der GCP
entsprechen. Die Einhaltung des Standards gewährleistet, dass die Rechte, die Sicherheit
und das Wohlbefinden der Studienteilnehmer geschützt werden und dass Daten aus klinischen
Studien glaubwürdig sind“, so die EMA [38].
Ein solches Vorgehen ist durchaus normal und wird auch bei anderen Impfstoffen und
Medikamenten angewendet. Innerhalb der EU wird die Einhaltung der Standards für die
Arzneimittelproduktion von den nationalen Regulierungsbehörden überwacht, und die
EMA koordiniert diese Arbeit. Außerhalb der EU darf eine Inspektion nur dann unterlassen
werden, wenn sie bereits in den letzten 2 oder 3 Jahren durchgeführt wurde.
Die Ablehnung des Impfstoffs durch die brasilianische Gesundheitsbehörde Anvisa kann
in diesem Gesamtzusammenhang nun aber als sehr bedeutsam angesehen werden. In Brasilien
hatten mehrere Bundesstaaten und das Gesundheitsministerium zusammen ca. 76 Millionen
Sputnik-V-Dosen bestellt.
Zum Zeitpunkt der Erstellung dieser Publikation hatten außer Russland ca. 60 Staaten
auf der ganzen Welt (u. a. Argentinien, Indien, Mexiko, Iran, Ghana, Sri Lanka, Montenegro
oder Serbien) Sputnik V für den Notfalleinsatz zugelassen, darunter auch Ungarn und
die Slowakei als bislang einzige EU-Länder [34]. Ungarn und die Slowakei haben den Einsatz von Sputnik V jeweils per nationaler
Notfallzulassung erlaubt. In Ungarn wird das Vakzin tatsächlich schon verimpft, während
in der Slowakei 200 000 am 1. März von Russland gelieferte Sputnik-Dosen nicht von
den Behörden freigegeben wurden [38]. Die Slowakei hatte eine Ausnahmegenehmigung für die Anwendung von Sputnik V erteilt,
jedoch den tatsächlichen Einsatz von einer Prüfung durch das slowakische Institut
für Arzneimittelkontrolle (SUKL) abhängig gemacht, das jedoch Zweifel an der Sicherheit
der erhaltenen Charge hatte: Sie habe „nicht die gleichen Merkmale und Eigenschaften“ wie die Chargen, deren klinische Testergebnisse in „The Lancet“ veröffentlicht worden
waren [38]. Der Hersteller habe trotz wiederholter Anfragen keine Daten aus klinischen Studien
oder der Produktion geliefert [38].
Sputnik V wird außerhalb Russlands zu einem Preis von ca. €8,40 pro Dosis für internationale
Käufer angeboten, laut dem russischen Hersteller RDIF wurden Verträge mit mehr als
einem Dutzend Herstellern in 10 Ländern unterzeichnet, um insgesamt 1,4 Milliarden
Dosen zu produzieren [34].
In Russland selbst wurden laut dem Statistikportal Our World in Data bis zum 2. Mai
allerdings nur ca. 20 Millionen Dosen von Sputnik V verimpft, ca. 8,6 % der Bevölkerung
haben die erste Impfdosis erhalten, was im internationalen Vergleich eher wenig ist
[39].
Fazit
Sollte sich die Replikationsfähigkeit für den Vektor Ad5 in Sputnik V in weiteren
unabhängigen Untersuchungen bestätigen, würden wir davon ausgehen, dass der Impfstoff
in dieser Form in der EU nicht zulassungsfähig wäre. Hierbei kann diskutiert werden,
ob es sich um ein Problem in der Impfstoffentwicklung und/oder der Herstellung handelt.
Die Vermehrungsfähigkeit der Ad5-Adenoviren ist klinisch in erster Linie für bestimmte
Patientengruppen ein Problem (immunsupprimierte und ältere Patienten, Patienten mit
Vorerkrankungen und Schwangere). Entscheidender könnte der Wirksamkeitsverlust in
der Impfwirkung gegen SARS-COV-2 sein, vor allem aber der Vertrauensverlust in einen
vielversprechenden Impfstoff, der in diesem Fall nicht den angegebenen Spezifikationen
entsprechen würde und bei welchem die Angaben zu Effektivität und Sicherheit derzeit
ebenfalls zur Disposition gestellt sind.
