HDL – Quo vadis

Schlüsselwörter

HDL - Atheroskerose - Risikofaktor - Biomarker - Lipoprotein

Keywords

HDL - atherosclerosis - risk factor - biomarker - lipoprotein

Abkürzungen

AD: Alzheimer-Krankheit

AMD: altersbedingte Makuladegeneration

ApoA1: Apolipoprotein

ASCVD: atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankungen

CEK: Cholesterin-Efflux-Kapazität

CETP: Cholesterinester-Transferprotein

eGFR: geschätzte glomeruläre Filtrationsrate

HDL: High-Density-Lipoprotein

HDL-C: HDL-Cholesterin

KHK: koronare Herzkrankheit

LDL: Low-Density-Lipoprotein

rHDL: rekonstituiertes HDL

RCT: randomisierte kontrollierte Studie

SR-BI: Scavenger-Rezeptor-BI

T2DM: Diabetes mellitus Typ 2

VLDL: Very-Low-Density-Lipoprotein

Einleitung

Niedrige Plasmaspiegel von High-Density-Lipoprotein-Cholesterin (HDL-C) sind mit einem erhöhten Risiko für atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankungen (ASCVD), insbesondere koronare Herzkrankheit (KHK), verbunden [1] [2]. HDL-Partikel vermitteln biologische Aktivitäten, von denen viele als antiatherogen gelten: Beispielsweise vermitteln sie den reversen Transport von Cholesterin aus Makrophagen zur Leber, fördern sie die endotheliale Integrität und Funktion, hemmen sie Entzündungen durch Unterdrückung der Myelopoese, der Transmigration von Leukozyten durch das Endothel und der Aktivierung von Makrophagen, reduzieren sie die Lipidoxidation und inaktivieren sie oxidierte Lipide [1] [3] ([Abb. 1]). Darüber hinaus wurde die Atherosklerose in mehreren Tiermodellen durch transgene Überexpression oder exogene Applikation von Apolipoprotein (ApoA1), dem am häufigsten vorkommenden Protein von HDL, vermindert oder sogar rückgängig gemacht [4]. Jedoch haben in randomisierten kontrollierten Studien HDL-C-erhöhende Medikamente wie Fibrate, Nikotinsäure (Niacin) oder Inhibitoren des Cholesterinester-Transferproteins (CETP) nicht die Rate kardiovaskulärer Ereignisse vermindert [1] [3] und Infusionen von rekonstituiertem HDL (rHDL) führten nicht zu einer Rückbildung der Atherosklerose in Koronararterien oder Halsschlagadern [1] [5]. Zudem waren bei mehreren angeborenen Störungen des HDL-Stoffwechsels des Menschen oder genetischer Manipulation des HDL-Stoffwechsels in Mausmodellen niedrige oder hohe HDL-C-Spiegel nicht immer mit den Unterschieden im kardiovaskulären Risiko bzw. der atherosklerotischen Plaquebelastung verbunden, die aufgrund der epidemiologischen Daten erwartet wurden [1] [4]. Zum Beispiel erhöht der Verlust der Scavenger-Rezeptor-BI-Funktion (SR-BI) trotz erhöhter HDL-C-Spiegel das Risiko von ASCVD-Ereignissen bei Trägern von SCARB1-Mutationen und das Ausmaß der Atherosklerose bei SCARB1-Knock-out-Mäusen [4] [6]. Aufgrund dieser widersprüchlichen Daten werden die kausale Rolle von HDL bei der Atherosklerose sowie die Eignung von HDL-C als therapeutisches Ziel heute angezweifelt [1]. Allerdings leiden sowohl die frühere Euphorie als auch die aktuelle Skepsis in der Diskussion über die Rolle von HDL bei ASCVD unter mehreren Missverständnissen.

Abb. 1 Pleiotrope Funktionen von High-Density-Lipoprotein (HDL). EPC: endotheliale Progenitorzellen.

Fehlende Kausalität und U-förmige Assoziation von HDL-Cholesterin mit atherosklerotischen vaskulären Erkrankungen

Menschen mit HDL-C-Spiegeln unterhalb der aus epidemiologischen Assoziationen abgeleiteten Risikoschwelle von 1,0 mmol/l oder 40 mg/dl haben häufig auch andere Risikofaktoren für ASCVD, insbesondere Hypertriglyzeridämie, einen latenten oder manifesten Diabetes mellitus Typ 2 (T2DM), Übergewicht oder Adipositas, Rauchen oder chronische Entzündungen wie chronisch-obstruktive Lungenerkrankung oder rheumatische Erkrankungen [1]. Trotz statistischer Unabhängigkeit ist HDL-C möglicherweise nur ein indirekter Marker dieser atherogenen Bedingungen. So wird insbesondere wegen der engen Stoffwechselbeziehungen zwischen HDL und triglyzeridreichen Lipoproteinen postuliert, dass ein niedriges HDL-C ein indirekter Langzeitindikator für postprandiale Hypertriglyzeridämie und deren Atherogenität ist – ähnlich wie erhöhtes glykiertes Hämoglobin A1c ein Langzeitmarker für einen gestörten Glukosestoffwechsel, aber kein kausaler Faktor für die diabetischen Endorganschäden ist [1] [7].

Die Assoziation von HDL-C mit dem Risiko von ASCVD-Ereignissen wird traditionell als invers beschrieben. Hieraus resultierte die weit verbreitete Rezeption von HDL-C als „gutes Cholesterin“ und die Anwendung von „Je höher, desto besser“-Strategien, sowohl in der Patientenberatung als auch in der Arzneimittelentwicklung. Anders als beim Low-Density-Lipoprotein (LDL-C) ist die Beziehung zwischen HDL-C und dem kardiovaskulären Risiko jedoch nicht kontinuierlich. Bereits eine Metaanalyse von 68 Populationsstudien mit mehr als 300000 Teilnehmern und 2785 Myokardinfarkten durch die „Emerging Risk Factors Collaboration“ ergab, dass das für Confounder adjustierte Risiko eines Myokardinfarkts vom 1.–6. Dezil allmählich abnimmt (d.h. bis etwa 1,3 mmol/l oder 50 mg/dl), nicht aber darüber hinaus [8]. Ähnliche Beobachtungen wurden bei mehr als 110000 und 630000 Teilnehmern dänischer bzw. kanadischer Bevölkerungsstudien gemacht [1]. Bemerkenswerterweise sind die Assoziationen von HDL-C mit gesamt- und krankheitsspezifischen Mortalitäten, einschließlich kardiovaskulärer Mortalität, sogar parabolisch (U-förmig): Sowohl in der dänischen als auch in der kanadischen Studie erreichten die inversen Assoziationen von HDL-C mit der Gesamtmortalität ihre Tiefpunkte bei 1,8–1,9 mmol/l (70–75 mg/dl) und 2,3–2,4 mmol/l (90–95 mg/dl) bei Männern bzw. Frauen. Jenseits dieser Schwellenwerte stieg das Sterberisiko mit weiter steigenden HDL-C-Spiegeln allmählich an [2].

Die Mehrzahl der Studien zu Fibraten, Niacin oder CETP-Inhibitoren definierte jedoch keine Obergrenze von HDL-C [9]. Auch die Mendelsche Randomisierung geht fälschlicherweise von kontinuierlichen „Je höher, desto besser“-Beziehungen zwischen HDL-C und klinischem Endpunkt aus [1] [10].

Merke

Niedrige HDL-C-Spiegel weisen auf ein erhöhtes ASCVD-Risiko hin, oft als Folge metabolischer oder entzündlicher Erkrankungen. Hohe HDL-C-Serumkonzentrationen bedeuten hingegen kein vermindertes ASCVD-Risiko. Quotienten aus HDL-C und LDL-C sind obsolet.

Limitationen von HDL-modifizierenden Medikamenten

Das Scheitern der randomisierten kontrollierten Studien (RCT) zu Fibraten (s. Box Zusatzinfo 1), Nikotinsäure und CETP-Inhibitoren (s. Box Zusatzinfo 2) [1] [9] [11] [12] wird häufig als Argument verwendet, um die Kausalität von HDL in der Pathogenese der Atherosklerose infrage zu stellen. Allerdings bewirkt keines dieser Medikamente – mit Ausnahme des ebenfalls nicht effektiven CETP-Inhibitors Dalcetrapib – spezifisch eine HDL-C-Erhöhung. Zum Teil üben sie stärkere Wirkungen auf Triglyzeride (Fibrate, Nikotinsäure), LDL-C und Lipoprotein(a) (Nikotinsäure) als auf HDL-C aus. Daher zeigen die Studien die fehlende Wirksamkeit der untersuchten Medikamente zur ASCVD-Prävention, beweisen jedoch nicht zwingend, dass HDL nicht therapeutisch nutzbar wären.

Nach dem Versagen von CETP-Inhibitoren wurden nur wenige Medikamenten-Entwicklungen gegen HDL fortgesetzt oder neu begonnen. Bei einigen neuen lipidmodifizierenden Medikamenten ist die Änderung des HDL-C-Spiegels nicht Ziel ihrer Entwicklung, sondern eine unbeabsichtigte Begleiterscheinung ([Tab. 1]).

Tab. 1 Medikamenten-Entwicklungen mit Auswirkungen auf den HDL-Stoffwechsel (Zusammenfassung nach [1] [3] [5] [9] [12] [13] [14]).

Wirkstoff	Wirkprinzip	Erhoffte Wirkweise	Effekte auf den HDL-Stoffwechsel	Klinische Prüfung
ACS: akutes Koronarsyndrom, ADCY: Adenylatcyclase, AEGIS II: ApoA1 Event Reducing in Ischemic Syndrome II, ANGPTL3: Angiopoietin-ähnliches Protein 3, BET: Bromodomänen- und extraterminale Proteine, Apo: Apolipoprotein, CETP: Cholesterinester-Transferprotein, EL: endotheliale Lipase, HDL: High Density Lipoprotein, HDL-C: HDL-Cholesterin, LCAT: Lezithin-Cholesterin-Acyltransferase, LDL: Low Density Lipoprotein, LDL-C: LDL-Cholesterin, LPL: Lipoproteinlipase, LpX: Lipoprotein X, ein atypisches, potenziell nephrotoxisches Lipoprotein, das bei LCAT-Defizienz und Cholestase gebildet wird, RCT: reverser Cholesterintransport
Dalcetrapib	CETP-Hemmung	Plaque-Regression bei Trägern eines bestimmten ADCY9-Allels	HDL-C-Anstieg um 30%	pharmakogenetische Phase-III-Studie (Dal-GenE)
Obicetrapib	CETP-Hemmung	LDL-Rezeptor-unabhängige Senkung von LDL-C und triglyzeridreichen Lipoproteinen	HDL-C-Anstieg um mehr als 100%	Phase III (PREVAIL)
rekonstituierte HDL (MDCO-216, Cer001, CSL112)	HDL-Analog	Plaque-Regression	verbesserte HDL-Funktion, intensivierter RCT	MDCO-216 und Cer001 nach Phase II gestoppt; CSL112 in Phase-III-Studie (AEGIS II)
ApoA1-mimetische Peptide	HDL-Analog	Plaque-Regression	Verbesserte HDL-Funktion, anti-inflammatorische Effekte	klinische Erprobung von FX-5A geplant
rekombinante LCAT (MEDI6012	Enzym-Ersatztherapie	Verhinderung von LpX und Hemmung der Nephropathie bei familiärem LCAT-Mangel Plaque-Regression	HDL-C-Anstieg um 60–100%	Phase-IIb-Studie REAL-TIMI 63B
Apabetalone	BET-Inhibitor	HDL-C-Erhöhung und Plaque-Regression	geringe HDL-C-Erhöhung	keine Ereignisreduktion bei Patienten mit ACS und Diabetes
Evinacumab	Antikörper gegen ANGPTL3, einen Hemmer der LPL und EL	LDL-Rezeptor-unabhängige Senkung von LDL-C und triglyzeridreichen Lipoproteinen	HDL-C-Senkung um 20–30%	zugelassen für die homozygote familiäre Hypercholesterinämie
Vupanorsen	Antisense-Nukleotid gegen ANGPTL3			Entwicklung wegen Hepatopathie gestoppt
MEDI5884	Antikörper gegen EL	HDL-C-Erhöhung und Plaque-Regression	HDL-C-Erhöhung um 100%	Phase II
Volanesorsen	Antisense-Nukleotid gegen APOC3, einen Regulator der Lipoproteinlipase	Senkung von triglyzeridreichen Lipoproteinen und ihren Remnants	HDL-C-Erhöhung um 40% Hemmung der von ApoC-III-vermittelten HDL-Dysfunktion	zugelassen für das familiäre Chylomikronämie-Syndrom

Einen direkten Beweis für die antiatherogene Wirkung von HDL beim Menschen erhofft man sich von Infusionen mit künstlich aus ApoA1 und Phosphatidylcholin rekonstituiertem HDL (rHDL), welche in hypercholesterinämischen Tiermodellen wirksam waren [5]. Erste ermunternde Ergebnisse von intrakoronaren Ultraschallstudien, die Plaque-Regression bei ACS-Patienten unter Behandlung mit rHDL anzeigten, wurden in größeren Studien nicht bestätigt. Derzeit wird nur einer von 3 Ansätzen – CSL112 – in einer großen randomisierten und kontrollierten Phase-III-Studie (ApoA-I Event Reducing in Ischemic Syndrome II = AEGIS II) weiterverfolgt. 17400 Patienten mit Myokardinfarkt werden innerhalb von 5 Tagen nach dem Ereignis auf 4 wöchentliche Infusionen von entweder 6g CSL112 oder Placebo randomisiert [13]. Das primäre Ergebnis ist die Zeit bis zum ersten Auftreten der Kombination aus Tod kardiovaskulärer Ursache, Herzinfarkt oder Schlaganfall über 90 Tage. Sekundäre Endpunkte umfassen die Gesamtzahl der Krankenhausaufenthalte für koronare, zerebrale oder periphere Ischämie über 90 Tage und die Zeit bis zum ersten Auftreten des kombinierten primären Endpunkts über 180 und 365 Tage. Die Ergebnisse werden voraussichtlich 2023 vorliegen.

Biomarker für die Funktion von High-Density-Lipoprotein

Die weitere Entwicklung von HDL als therapeutisches Ziel ist vor allem durch das Fehlen von Biomarkern begrenzt, welche die funktionelle und kausale Rolle von HDL in der Pathogenese der Atherosklerose widerspiegeln. Das Cholesterin der HDL (d.h. HDL-C) vermittelt keine der potenziell antiatherogenen Aktivitäten von HDL. HDL-C stellt einen Surrogatmarker zur Abschätzung der HDL-Poolgröße dar, ohne die heterogene Zusammensetzung und damit die Funktionalität von HDL zu entschlüsseln [1] [3]. Auch die Ergebnisse zu Anzahl und Größe von HDL-Partikeln sind widersprüchlich [9] [17]. Weiterhin wurden Bioassays für die HDL-Funktion entwickelt. Unter ihnen wurde die Cholesterin-Efflux-Kapazität (CEK) am ausführlichsten untersucht. Eine aktuelle Metaanalyse berichtet eine signifikante inverse und von HDL-C unabhängige Assoziation von CEK mit ASCVD und Mortalität [18]. Als arbeitsaufwendiger Bioassay ist CEK eher ein Forschungs- als ein diagnostisches Werkzeug. Zudem ist nicht bewiesen, dass die Vermittlung von Cholesterin-Efflux die relevanteste atheroprotektive Funktion von HDL ist. So führt die Behandlung mit CETP-Inhibitoren zu einem Anstieg der CEK von apoB-freien Seren oder Plasmen, ohne aber die kardiovaskulären Ereignisraten zu senken [9].

HDL sind heterogen zusammengesetzt. Zusammen transportieren die verschiedenen Subklassen von HDL hunderte verschiedener Proteine und Lipide, von denen viele biologisch aktiv sind [1] [3] [9] (s. [Abb. 1]). Zum Beispiel zeigen ApoA1- oder Cholesterin-Konzentrationen in ApoC-III-freien Partikeln, aber nicht in Partikeln, die ApoC-III enthielten, die erwarteten inversen Assoziationen mit ASCVD-Ereignissen [19]. Mehrere massenspektrometrische Studien fanden starke Veränderungen im Lipidom oder Proteom von HDL bei Patienten mit akuter oder chronischer KHK oder als Reaktion auf eine Statintherapie [1] [3] [9]. Andere Studien fanden bei Patienten mit terminaler diabetischer Nephropathie, Herzinsuffizienz oder KHK, dass die Anreicherung von HDL mit pulmonalem Surfactantprotein B oder Serum-Amyloid-Protein A mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko assoziiert ist [20]. Weiterhin spielt das inflammatorische Milieu im Serum eine Rolle für die HDL-Funktion, welches über die Serumkonzentrationen von Serumamyloid A [21] oder symmetrischem Dimethylarginin [22] ermittelt werden kann. Bisher hat sich jedoch keines dieser Verfahren für die Patientenversorgung durchgesetzt.

Merke

Nicht der Cholesteringehalt (also HDL-C), sondern die Zahl oder die Protein- und Lipidzusammensetzung der HDL-Partikel definieren die Funktion von HDL. Bislang sind aber entsprechende Messmethoden für den klinischen Einsatz nicht ausreichend validiert.

Mögliche Therapieziele jenseits von atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen

Während der Evolution der Arten entstanden HDL als erste Lipoproteine. Als spät im Leben einsetzende Krankheiten limitieren ASCVD nicht das Überleben einer Spezies. Deswegen werden ASCVD-unabhängig Schutzfunktionen von HDL postuliert, die in [Abb. 2] zusammengefasst sind [1] [2]. Bitte beachten Sie die unterschiedlichen Richtungen der Assoziationen von HDL-C, die von invers (Diabetes, Autoimmun-Erkrankungen) über parabolisch (Infektionen, chronische Nierenerkrankungen, Mortalität) bis positiv (Alzheimer-Krankheit, altersbedingte Makuladegeneration) reichen.

Abb. 2 Beziehungen von HDL-Cholesterin zu verschiedenen Erkrankungen (nach Daten aus [9]). ASCVD: atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankungen, CETP: Cholesterinester-Transferprotein, rHDL: rekonstituiertes HDL.

Diabetes

Niedrige HDL-C-Spiegel sind bei Patienten mit T2DM häufig und gehen der Manifestation einer Hyperglykämie voraus. Aufgrund der vielfältigen Auswirkungen von Insulin auf den HDL-Stoffwechsel, von denen die meisten indirekt über freie Fettsäuren oder triglyzeridreiche Lipoproteine erfolgen, wurden diese Zusammenhänge lange Zeit durch umgekehrte Kausalität erklärt: Ein niedriges HDL-C ist Folge und nicht Ursache eines Diabetes und Prädiabetes [23]. In-vitro- und In-vivo-Studien deuten jedoch darauf hin, dass HDL Schutzfunktionen auf die Funktion und das Überleben von Betazellen der Bauchspeicheldrüse sowie auf die Empfindlichkeit von Zielzellen gegenüber Insulin ausübt [24]. Beim Menschen bewirkt die Infusion von künstlichem rHDL eine akute Senkung des Glukosespiegels. Post-hoc-Analysen der CETP-Inhibitor-Studien fanden eine verbesserte Glykämiekontrolle bei den mit CETP-Inhibitoren behandelten Patienten sowie eine geringere Inzidenz von Diabetes im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Kontrollen [25]. Mendelsche Randomisierungsstudien lieferten allerdings widersprüchliche Ergebnisse zur genetischen Kausalität von HDL-C bei Diabetes [1].

Chronische Niereninsuffizienz

HDL-C zeigt eine parabolische Assoziation mit einer um > 30% sinkenden geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) oder der Inzidenz von eGFR < 60ml/min und lieferte auch Hinweise auf eine genetische Kausalität [1]. Mutationen in APOA1, APOE, APOL1 und LCAT sind Ursachen für genetische Nephropathien [26]. Subgruppenanalysen aus klinischen Studien sind nicht konklusiv. Derzeit sind keine Mechanismen bekannt, durch die HDL nephroprotektiv wirkt. Da kleine HDL-Partikel glomerulär filtriert und tubulär mittels Megalin/Cubilin-Co-Rezeptoren wieder aufgenommen werden, könnte HDL schützende Moleküle an die Niere abgeben, z.B. Sphingosin-1-Phosphat [26].

Infektionen

Die Copenhagen-General-Population-Studie fand U-förmige Zusammenhänge zwischen HDL-C und der Inzidenz von Infektionen [2]. Die Assoziationen mit bakteriellen Infektionen waren stärker als die mit Virusinfektionen. Eine limitierte Mendelsche Randomisierungsanalyse mit 2 Loci (CETP und LIPC) lieferte erste Hinweise auf eine genetische Kausalität [2]. Genetische Kausalität existiert auch für die Assoziation von niedrigem HDL-C mit der Inzidenz und Letalität von Sepsis [27]. Mechanistisch werden die Bindung von Lipopolysacchariden, der Schutz epithelialer und endothelialer Barrieren oder modulatorische Effekte auf Leukozyten-Funktionen beschrieben [2]. In vitro hemmen HDL oder ApoA1 den Eintritt von Viren in Zielzellen [28]. HDL weisen schützende Eigenschaften gegenüber Protozoen auf. Ein besonders imposantes Beispiel ist der Schutz des Menschen vor Trypanosoma brucei durch ApoL1, welches durch eine Subfraktion von HDL transportiert wird und den Einzeller nach zellulärer Aufnahme des HDL-Komplexes durch lysosomale Schwellung tötet [29].

Autoimmunkrankheiten

Bei mehr als 110000 Teilnehmern dänischer Bevölkerungsstudien waren niedrige HDL-C-Konzentrationen mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer Autoimmun-Erkrankung assoziiert [1] [2]. Unter den 42 untersuchten Krankheiten waren die Assoziationen von HDL-C mit Zöliakie, idiopathischer thrombozytopenischer Purpura, Morbus Sjögren, Diabetes mellitus Typ 1, entzündlichen Darmerkrankungen und Morbus Basedow am stärksten [2]. Die zugrunde liegenden Mechanismen beruhen womöglich auf immunmodulatorischen und organprotektiven Effekten von HDL [3]. Beispielsweise können die antiapoptotischen Wirkungen von HDL auf Betazellen den Verlust der Insulinproduktion im Verlauf eines fortschreitenden Typ-1-Diabetes verzögern [24]. Darmentzündung ist bei ApoA1-Knock-out-Mäusen erhöht, nimmt jedoch bei Mäusen ab, die humanes ApoA1 überexprimierten oder mit ApoA1-mimetischen Peptiden gefüttert wurden [9].

Krebs

Mehrere epidemiologische Studien fanden inverse Zusammenhänge zwischen HDL-C und Krebs insgesamt sowie spezifischen Krebsarten wie Brustkrebs oder Darmkrebs [1] [9]. Derzeit gibt es keine Hinweise auf Kausalität. Möglicherweise ist niedriges HDL-C nur ein indirekter Hinweis auf das Vorliegen anderer kausaler Krebsrisikofaktoren, wie zum Beispiel Rauchen, Übergewicht und Fettleibigkeit, Typ-2-Diabetes oder chronisch-entzündliche Erkrankungen. Selbst wenn HDL nicht ursächlich mit Krebs zusammenhängt, bietet es Möglichkeiten zur therapeutischen oder diagnostischen Nutzung: Wahrscheinlich, um ihren hohen Bedarf an Cholesterin für das Wachstum zu decken, zeigen viele Krebsarten eine hohe Expression von Lipoproteinrezeptoren, einschließlich SR-BI [30]. Dies kann potenziell durch die Verwendung von rHDL für die Verabreichung von Krebsmedikamenten oder Tracern für die Bildgebung ausgenutzt werden [31].

Alzheimer-Krankheit und altersbedingte Makuladegeneration

In den Kopenhagener Studien wurden hohe HDL-C-Spiegel > 95. Perzentile mit erhöhten Risiken für Demenz und Alzheimer-Krankheit (AD) assoziiert [1] [10]. Auch das Risiko für altersbedingte Makuladegeneration (AMD) steigt mit HDL-C und noch mehr mit ApoA1-Spiegeln [1] [9]. Mendelsche Randomisierungsstudien fanden Hinweise auf genetische Kausalität von höherem HDL-C für das höhere Risiko von AMD, aber nicht AD [1]. CETP, APOE und LIPC waren wichtige Treiber der genetischen Assoziation zwischen HDL-C und AMD [10]. Kandidatengen-Ansätze sowie genomweite Assoziationsstudien fanden zudem ABCA1 als genetische Determinante von AD- und AMD-Risiken [1]. Ebenso deuten gewebespezifische Knock-out-Experimente an Mäusen darauf hin, dass der Verlust der ABCA1-Funktion in Neuronen und retinalen Pigment-Epithelzellen die neurokognitiven bzw. retinalen Funktionen beeinträchtigt [32] [33]. ABCA1 ist limitierend für Cholesterin-Efflux und HDL-Bildung. Der auf den ersten Blick bestehende Widerspruch zwischen den Assoziationen von AD und AMD mit hohen HDL-C-Spiegeln im peripheren Blut, aber lokal reduziertem Cholesterin-Efflux im Gehirn und in der Netzhaut kann durch die enge Trennung dieser Kompartimente durch die Blut-Hirn-Schranke aufgelöst werden. Dies bedeutet aber auch, dass systemische HDL-C-erhöhende Therapien, z.B. CETP-Hemmer, nicht notwendigerweise AMD und AD begünstigen, zumindest nicht, wenn diese Medikamente nicht die Blut-Hirn-Schranke passieren und dadurch auch lokale Effekte haben.

Merke

Experimentelle, epidemiologische, genetische und klinische Befunde weisen auf kausale Effekte der HDL für etliche Erkrankungen über ASCVD hinaus. Aktuell ergeben sich aus diesen Befunden keine klinischen Implikationen.

Implikationen für die klinische Praxis

Niedriges HDL-Cholesterin

Im Gegensatz zu LDL-C ist HDL-C kein Behandlungsziel [34]. HDL-C ist jedoch weiterhin Teil der ASCVD-Risikoschätzung, sowohl direkt als auch indirekt durch die Verwendung von HDL-C zur Berechnung von Non-HDL-Cholesterin oder sogar LDL-Cholesterin [35]. Insbesondere bei asymptomatischen Patienten ohne lipidmodifizierende Behandlung gilt ein niedriger HDL-C-Spiegel weiterhin als Risikofaktor für die Entwicklung von ASCVD. Schließlich ist ein niedriges HDL-C weiterhin Bestandteil der Definitionen für das metabolische Syndrom, was auf erhöhte Risiken nicht nur für ASCVD, sondern auch für Diabetes und andere mit Fettleibigkeit zusammenhängende Krankheiten hinweist. Der Nachweis niedriger HDL-C-Spiegel sollte Ärzte und Patienten dazu veranlassen, die Kontrolle anderer Risikofaktoren zu optimieren [1]. Die abgeschwächte Assoziation von niedrigem HDL-C mit dem ASCVD-Risiko bei intensiver Statintherapie [9] zeigt die Bedeutung einer konsequenten LDL-C-Senkung bei diesen Patienten. Weitere wichtige Maßnahmen sind die Raucherentwöhnung, die Korrektur von Fettleibigkeit und Übergewicht sowie die Behandlung von Bluthochdruck und der Ausschluss von systemischen inflammatorischen Erkrankungen.

Hohes HDL-Cholesterin

Von großer klinischer Bedeutung ist die Verabschiedung von hohen HDL-C-Spiegeln als Schutzfaktor. Hohe HDL-C-Spiegel bedeuten kein geringeres ASCVD-Risiko als mittlere Spiegel, aber höhere Risiken für Infektionen und frühere Sterblichkeit. Hohe HDL-C-Spiegel bedeuten somit keine Entwarnung beim Vorliegen anderer Risikofaktoren, z.B. LDL-Hypercholesterinämie. Klinische Laboratorien sowie Kliniker und Praktiker sollten die immer noch weit verbreitete klinische Praxis zur Berechnung von Gesamtcholesterin/HDL-C- oder LDL-C/HDL-C-Ratios beenden, um nicht das Risiko von Personen mit hohem HDL-C zu unterschätzen. Leider berücksichtigen auch die Algorithmen für die Schätzung des ASCVD-Risikos nicht die diskontinuierliche Beziehung von HDL-C mit dem Risiko, sondern deeskalieren das Risiko bei (sehr) hohen HDL-C-Spiegeln. Auch hier sind Anpassungen nötig.

Die Diskussion um die therapeutischen Folgen hoher HDL-C-Spiegel steckt noch in den Kinderschuhen. Es ist nicht klar, ob die Assoziationen von hohem HDL-C mit erhöhter Mortalität und Risiken für chronische Niereninsuffizienz, Infektionskrankheiten, AD oder AMD kausal sind. Ein wichtiger potenzieller Einflussfaktor ist übermäßiger Alkoholkonsum [2]. In Ermangelung von HDL-C-senkenden Behandlungen mit nachgewiesener Wirksamkeit ist es ratsam, sich auch bei Patienten mit hohem HDL-C auf die Kontrolle anderer kausaler Risikofaktoren zu konzentrieren, wie bei Patienten mit niedrigem HDL-C beschrieben.

Kernaussagen

• Niedriges HDL-C ist ein Risikomarker; hohes HDL-C ist nicht protektiv; der HDL/LDL-Quotient ist obsolet.

• Eine lebensstilassoziierte HDL-C-Erhöhung durch Nichtrauchen und körperliche Aktivität ist mit einer Reduktion von ASCVD assoziiert.

• HDL-C ist, anders als LDL-C oder Non-HDL-C, kein Ziel für medikamentöse Therapien zur Reduktion des ASCVD-Risikos.

• Aktuelle Forschungsergebnisse zur Bestimmung der HDL-Funktion sind interessant, aber aktuell noch ohne klinische Konsequenz.

• Dasselbe gilt für die epidemiologischen und genetischen Beziehungen von HDL-C zu nicht kardiovaskulären Erkrankungen.

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