Intrahepatische Schwangerschaftscholestase

Schlüsselwörter

Schwangerschaftscholestase - Pruritus - Gallensäuren - Schwangerschaftsvorsorge - Geburtseinleitung - Fruchttod

Einleitung

Die intrahepatische Schwangerschaftscholestase (engl. intrahepatic cholestasis of pregnancy, ICP) – ist eine reversible Lebererkrankung mit gestörter Sekretion gallepflichtiger Substanzen und Juckreiz auf primär unveränderter Haut. Gekennzeichnet ist diese Erkrankung meist durch ihren reversiblen und benignen Verlauf. Diagnostisch besteht meist ab dem späten 2. oder 3. Trimenon maternaler Pruritus bei erhöhten Gallensäuren und/oder erhöhten Transaminasen im Serum. Primäre Hautveränderungen liegen nicht vor, allerdings kann intensives Kratzen zu sekundären Kratzläsionen führen.

Unmittelbar post partum sistiert der Pruritus meist binnen weniger Tage, die erhöhten Leberwerte sollten sich innerhalb weniger Wochen normalisieren. Rezidive sind mit bis zu 70% in weiteren Schwangerschaften häufig. Eine Leitlinie zur intrahepatischen Schwangerschaftscholestase existiert in Deutschland aktuell nicht. Therapeutisch lassen sich mit Ursodesoxycholsäure (UDCA) der maternale Pruritus sowie die erhöhten Gallensäuren signifikant reduzieren.

Epidemiologie

Die ICP unterliegt erheblichen geografischen und ethnischen Schwankungen. In Deutschland sind ca. 0,7 – 1% aller Schwangerschaften betroffen. Europaweit finden sich die höchsten Inzidenzen in den skandinavischen Ländern. In Südamerika und China liegt die Inzidenz zum Teil deutlich höher [1], [2], [3], [4]. Eine saisonale Erhöhung der Inzidenz in den Wintermonaten wurde beschrieben [5].

Ätiopathogenese und Risikofaktoren

Bis heute ist die Ätiopathogenese der ICP nicht vollständig verstanden. Die Erstbeschreibung erfolgte im Jahr 1883 durch Ahlfeld [6]. Ätiologisch sind genetische [7], [8], [9], hormonelle [10] und umweltbedingte [5] Faktoren beteiligt. Die Erkrankung tritt bei Multiparen sowie Mehrlingsschwangerschaften häufiger auf [2], [3], [11], [12]. Weitere Risikofaktoren sind ein maternales Alter > 35 Jahre, erniedrigte Selen- [13], [14] und Vitamin-D-Spiegel [15], [16]. Ferner wurde über ein erhöhtes Risiko bei Frauen mit einer chronischen Hepatitis-C-Virus-Infektion berichtet [17], [18]. Nach reproduktionsmedizinischer Behandlung scheint die Inzidenz erhöht zu sein, da bei diesen Frauen häufiger erhöhte Gallensäuren zu finden sind [19]. Aufgrund einer hormonellen Triggerung mit Akkumulation von Progesteronmetaboliten kommt es zur gestörten Sekretion von Gallensäuren der Hepatozyten mit cholestatischer Wirkung. Bestimmte sulfatierte Progesteronmetaboliten wie PM2DiS, PM3S und PM3DiS scheinen in der Pathogenese der ICP und des Pruritus eine relevante Rolle zu spielen [20]. So erhöhte eine vaginale Progesteronsubstitution die Inzidenz einer ICP im Vergleich zu den Kontrollen (0,75 vs. 0,23%, aOR 3,16, 95%-KI 2,23 – 4,49, p < 0,01) [21]. Auch unter oralen Kontrazeptiva mit hohem Östrogenanteil können Cholestasewerte ansteigen und Pruritus auftreten [22]. Dies sollte auch bei einer erneuten Verordnung von Kontrazeptiva bedacht werden. Die WHO-Empfehlungen verweisen für diese Frauen auf Gestagenmono- oder Depotpräparate, gestagenhaltige IUP bzw. Etonorgestrelimplantate. Kombinierte orale Kontrazeptiva können nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung, sofern der Nutzen überwiegt, verabreicht werden [23] ([Tab. 1]).

Tab. 1 Maternale Risikofaktoren.

maternale Risikofaktoren
maternales Alter (> 35 Jahre)
niedriger Selenspiegel
niedriger Vitamin-D-Spiegel
chronische HCV-Infektion
Polymorphismen in Galletransportern (z. B. ABCB4, ABCB11 etc.)
Mehrlingsschwangerschaft

Pruritus als Leitsymptom tritt besonders im 3. Trimenon auf, da dann im Schwangerschaftsverlauf die höchsten Konzentrationen von Östrogen- und Progesteron-Metaboliten erreicht werden. Es kommt zu einer verminderten Funktion der beiden wichtigen Transportproteine BSEP (bile salt export pump, Gallensäure-Transporter) und MDR3 (multidrug resistance associated protein 3, Phospholipid-Transporter) [24] ([Tab. 2]).

Tab. 2 Symptomatik.

Klinik
Pruritus
Kratzeffekte (z. B. Exkoriationen, Prurigo nodularis)
psychische Belastung (Schlaflosigkeit, Müdigkeit)
Malabsorption (Steatorrhö, Vitamin-K-Mangel, selten peripartale Blutung)
Dyslipidämie
Oberbauchbeschwerden
Übelkeit
Inappetenz

In der Schwangerschaft kommt es zu einem physiologischen Anstieg und zur Veränderung der Zusammensetzung der Gallensäuren. Bei Frauen mit ICP nimmt die Konzentration von Cholsäure (CA) proportional gegenüber derjenigen von Chenodeoxycholsäure (CDCA) zu. Bei unauffälligen Schwangerschaften ist das Verhältnis von CDCA zu CA gleich mit möglicherweise leichtem Überwiegen von CDCA [25]. Ferner kommt es zu einem Shift zu den Taurin-konjugierten Gallensäuren hin, somit zur Reduktion des Glycin-Taurin-Verhältnisses [26]. Es entsteht gleichzeitig ein feto-maternaler Konzentrationsgradient der Gallensäuren [25]. Zudem wurde auch eine maternale immunologische Dysbalance mit der Assoziation einer ICP beschrieben.

Die Pathogenese wird zudem durch molekulargenetische Faktoren beeinflusst, die Auswirkungen auf die Mechanismen des Gallensäurenrezeptors und des Gallensäurentransports haben. Genetische Variationen finden sich in ca. 10 – 15% der ICP-Fälle [27]. Die mit 16% häufigste genetische Auffälligkeit betrifft Mutationen im ABCB4-Gen, welches für den transmembranösen Transport der Phospholipide in die Galle verantwortliche MDR3 (multidrug resistance-associated protein 3) kodiert [7], [27]. In 5% findet sich eine Mutation des ABCB11-Gens, welches für das leberspezifische Protein BSEP (bile salt export pump) kodiert. Es kann hierdurch zu einem Leberzellschaden aufgrund der Akkumulation toxischer Gallensäuren in den Hepatozyten kommen, da infolge der Mutation der Transport von Gallensäuren aus dem Hepatozyten in die Galle gestört ist [27], [29]. Diese Genmutation ist auch mit einem erhöhten Risiko eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) assoziiert [27]. Mittels Sanger-Sequenzierung und NGS-Panelsequenzierung lässt sich eine genetische Diagnostik bez. der veränderten Gene durchführen. Eine genetische Untersuchung nach einer Schwangerschaft mit entsprechender Klinik wäre bez. der Spätfolgen im Einzelfall zu diskutieren. Weitere Gene, die bei der ICP eine Rolle spielen, sind ATP8B1, TJP2, ABCC2, NR1H4, FGF19 und SLC4A2 [13], [27], [30], [31], wobei die komplexe Variabilität, eine unterschiedliche Penetranz sowie mannigfaltige Umweltfaktoren die Entstehung der Cholestase bedingen [13]. Man kann davon ausgehen, dass bestimmte schwangerschaftsassoziierte Veränderungen wie z. B. die veränderten Östrogen- sowie Progesteronspiegel und vorbestehend erhöhte Gallensäurespiegel bei genetisch prädisponierten Frauen zu einer vermehrten Expression des Krankheitsbildes führen [32].

Wichtig sei an dieser Stelle anzumerken, dass die intrahepatische Schwangerschaftscholestase eine Ausschlussdiagnose darstellt und die laborchemischen und klinischen Veränderungen nach der Geburt vollständig sistieren müssen. Persistieren erhöhte Leber- und Cholestasewerte, ist eine weitergehende Abklärung durch Hepatologen wichtig, da auch eine primäre biliäre Cholangitis (PBS), primäre sklerosierende Cholangitis (PSC), Autoimmunhepatitis (AIH) oder familiäre Cholestasesyndrome mit vergleichbaren laborchemischen Auffälligkeiten und klinischer Symptomatik (Pruritus) in der Schwangerschaft assoziiert sein können ([Tab. 3]).

Tab. 3 Differenzialdiagnosen.

Differenzialdiagnosen
Virushepatitiden (A – E)
präexistente Lebererkrankungen (PBC, PSC)
Verschlussikterus
Schwangerschaftsfettleber
HELLP/PE

Komplikationen und Prognose

Gefürchtete Komplikationen sind eine Plazentainsuffizienz oder fetale Arrhythmien mit folgend intrauterinem Fruchttod (1,5%) [9], [22], [33]. Ferner kann es abhängig von der Gallensäurenkonzentration in bis zu 25% zu einer – häufig induzierten – Frühgeburt [33], zu fetalem Stress mit mekoniumhaltigen Fruchtwasser, einem Amnioninfektionssyndrom oder einem Atemnotsyndrom (ANS) und somit der Notwendigkeit einer neonatologischen Intensivtherapie kommen [22], [33], [34], [35], [36]. Das Risiko für die fetale Morbidität und Mortalität korreliert mit dem Spiegel der Gallensäuren [13], [36], die sich im fetalen Kompartiment anreichern [26]. Das Risiko für den Feten scheint durch erhöhte myokardiale und kontraktile Komplikationen verursacht zu sein [37], [38], [39], [40]. Zudem werden pathologische vasokonstriktorische Mechanismen auf die fetoplazentaren Deckplattengefäße durch Gallensäuren vermutet [32]. Durch eine gallensäurebedingte verstärkte Expression von Oxytocinrezeptoren im Myometrium [41] kann die uterine Kontraktilität zunehmen [42]. Das Risiko für einen intrauterinen Fruchttod steigt signifikant um mehr als das Doppelte bei Frauen mit einer Gallensäurekonzentration i. S. von über 100 µmol/l an [36], [43], [44]. Das Risiko für einen IUFT steigt auch mit dem Schwangerschaftsalter an.

Geenes et al. konnten an 713 Frauen bei einer Gallensäurenkonzentration von ≥ 40 µmol ein signifikant erhöhtes Risiko für den IUFT gegenüber der Kontrollgruppe mit unauffälliger Schwangerschaft (1,5 vs. 0,5%; adjustiertes OR 2,58, 95%-KI 1,03 – 6,49) zeigen. Ebenso wurde eine erhöhte Rate an Frühgeburten im Vergleich zu der Kontrollgruppe (nicht adjustiertes OR 7,39, 95%-KI 5,33 – 10,25), insbesondere iatrogen induziert, beschrieben [33].

In der Metaanalyse von Ovadia et al. zeigte sich eine signifikant erhöhte Rate von IUFT erst bei Gallensäurekonzentrationen oberhalb von 100 µmol/l (3,44%, 95%-KI 2,05 – 5,37) während bei einer Konzentration bis 40 µmol/l (0,13%, 95%-KI 0,02 – 0,38) und bei 40 – 99 µmol/l (0,28%, 95%-KI 0,08 – 0,72) lediglich eine Tendenz zu beobachten war. Ferner zeigt die große Metaanalyse, dass Frauen mit einer ICP ein signifikant erhöhtes Risiko sowohl einer spontanen (OR 3,47, 95%-KI 3,06 – 3,95) als auch einer iatrogen induzierten Frühgeburt haben (OR 3,65, 95%-KI 1,94 – 6,85). Dabei war die Prävalenz in allen 3 Gruppen hoch (< 40 µmol/l [16,5%, 95%-KI 15,1 – 18,0]; 40 – 99 µmol/l [19,1%, 95%-KI 17,1 – 21,1]; ≥ 100 µmol/l [30,5%, 95%-KI 26,8 – 34,6]). Zudem hatten Neugeborene von Frauen mit einer ICP eine signifikant höhere Rate an mekoniumhaltigem Fruchtwasser (OR 2,60, 95%-KI 1,62 – 4,16) und mussten auch häufiger auf einer neonatologischen Intensivstation betreut werden (OR 2,12, 95%-KI 1,48 – 3,03) [36].

Ein systematisches Review auf Basis von 1200 Einlingsschwangerschaften wies eine perinatale Mortalität von 6,8% bei maternalen Gallensäurekonzentrationen von ≥ 100 µmol/l gegenüber 0,3% bei Gallensäurekonzentrationen von ≥ 40 µmol/l nach. Ebenso waren auch die Frühgeburtsrate und die Rate an mekoniumhaltigen Fruchtwasser signifikant erhöht [45]. Durch die vasokonstriktorische Wirkung des Mekoniums kann eine akute fetale Gefährdung in Folge einer plazentaren Minderperfusion eintreten [46]. Schwangerschaftsassoziierte Komorbiditäten wie eine Präeklampsie und ein Gestationsdiabetes können das Risiko für eine intrauterinen Fruchttod auch bei Frauen mit niedrigeren Gallensäurekonzentrationen erhöhen [36], [43]. Das Frühgeburtsrisiko steigt bei Frauen ab Gallensäurekonzentrationen von über 40 µmol/l [36].

In einer französischen Kohorte mit 140 Frauen wurde auch ein signifikant erhöhtes Risiko für das Atemnotsyndrom (ANS) bei Neonaten von Frauen mit ICP (17,1 vs. 4,6%, p < 0,001; crude OR 4,46 (95%-KI 2,49 – 8,03) nachgewiesen [35].

Klinik

Die Erkrankung manifestiert sich in 10% gegen Ende des 1. Trimenons, in 25% im 2. Trimenon und in 65% überwiegend im 3. Trimenon [47]. Leitsymptom ist ein neu aufgetretener, ausgeprägter cholestatischer Pruritus. In weniger als 10% ist dieser von einem Ikterus infolge einer extrahepatischen Cholestase begleitet [48]. Der Pruritus beginnt meist an den Extremitäten, kann am gesamten Integument generalisieren und sehr belastend für die Schwangere sein [13]. Typischerweise sind die Extremitäten an den Handinnenflächen und Fußsohlen am stärksten betroffen. Dieser kann vor einer Haut- bzw. Labormanifestation auftreten. Es wird vermutet, dass dieser Pruritus auf den direkt pruritogenen Effekt von Gallensäuren in der Haut zurückzuführen ist [5], allerdings korreliert die Serumkonzentration der Gallensäuren nicht mit der Schwere des Pruritus [49], [50]. Das subjektive Empfinden von Pruritus kann individuell sehr unterschiedlich sein. Weitere unspezifische Symptome sind rechtsseitige Oberbauchschmerzen aufgrund einer Leberkapseldehnung, Übelkeit bzw. Inappetenz. Sekundär kann sich in sehr seltenen Fällen eine Steatorrhö und ein Vitamin-K-Mangel einstellen. Primär finden sich gewöhnlich keine Hautveränderungen. Es können sich Sekundäreffekte an der Haut manifestieren, welche durch intensives Kratzen hervorgerufen werden. Unklar bleibt weiterhin der Zusammenhang von Pruritus und den auftretenden laborchemischen Veränderungen, da diese sowohl dem Juckreiz vorangehen, aber auch erst sekundär auftreten können [13].

Frauen mit einer ICP sind häufiger auch von einer Dyslipidämie, einem Gestationsdiabetes bzw. fetaler Makrosomie und einer Präeklampsie betroffen [12], [15], [22], [51], [51], [53], [54]. In einer erst kürzlich veröffentlichten Studie fand sich eine erhöhte Inzidenz von Präeklampsie bei Frauen mit einer ICP (7,78 vs. 2,41%, aOR 3,74, 95%-KI 12,0 – 7,02, p < 0,0001), ebenso bei Frauen mit einer Zwillingsschwangerschaft. Je früher die ICP im Schwangerschaftsverlauf auftrat, umso höher war die Assoziation mit einer Präeklampsie. Durchschnittlich entwickelten betroffene Frauen etwa 30 Tage nach der Diagnose eine Präeklampsie (29,7 ± 24 Tage) [52].

Die Inzidenz eines intrauterinen Fruchttodes bei Schwangeren mit ICP ist abhängig von der Serumkonzentration der Gallensäuren und beträgt ca. 1,5%.

In der Regel bildet sich das Krankheitsbild bei der Mutter innerhalb von wenigen Tagen bis 6 Wochen post partum vollständig zurück und die Leberwerte normalisieren sich wieder. Ein protrahierter Verlauf post partum tritt selten auf. Zeigen die Leberwerte 6 Wochen post partum noch Auffälligkeiten, muss an weitere Leberdysfunktionen gedacht werden. Rezidive in einer folgenden Schwangerschaft sind in bis zu 70% häufig [17]. Es besteht ein erhöhtes Lebenszeitrisiko für hepatobiliäre Erkrankungen [17], wie z. B. Gallensteine und Cholangitis [55], kardiovaskuläre und immunologische Krankheiten wie Diabetes mellitus, Hypothyreose oder Morbus Crohn bei der Mutter [51].

Diagnostik

Die ICP ist eine Ausschlussdiagnose! Erhöhte Transaminasen in Kombination mit erhöhten Gallensäuren und Pruritus bestätigen die Verdachtsdiagnose. Dabei muss darauf geachtet werden, dass die Bestimmung der Gallensäuren im Serum im nüchternen Zustand erfolgen muss, da bereits eine orale Nahrungsaufnahme zum Anstieg dieses Parameters führt. Die Gallensäuren spielen eine wichtige Rolle bei der Fettverdauung sowie als Lösungsvermittler und Synthesehemmer von Cholesterol. Dabei sind die primären Gallensäuren Cholsäure (CA) und Chenodesoxycholsäure (CDCA) die wichtigsten Vertreter, die in konjugierter Verbindung vorliegen. Ausgeschieden werden sie als Lithochol- und Desoxycholsäure. Aufgrund ihrer hydrophoben Struktur könnte sie eine klinisch relevante Bedeutung als toxischer Metabolit im Pathomechanismus der Cholestase spielen [56].

In 20 – 60% können die Transaminasen 2 – 10-fach erhöht sein [48]. Der Quotient von ASAT/ALAT ist meist < 1 [47], [57]. Die Gallensäurekonzentration im Serum gilt als sensitivster Parameter. In der Spätschwangerschaft gilt je nach Labor eine Konzentration von bis max. 11 µmol/l als normal [26]. Eine Hyperbilirubinämie tritt lediglich in 10 – 20% auf. Eine Verlängerung der partiellen Thromboplastin-Zeit (pTT) kann aufgrund eines möglichen Vitamin-K-Mangels vorliegen [5]. Mit dem Enzym Autotaxin wurde ein hochsensitiver prädiktiver Marker für die Schwangerschaftscholestase beschrieben, der jedoch nicht in der klinischen Routine verfügbar ist [50].

In der Lebersonografie zeigt sich bei Frauen mit ICP meist ein unauffälliger Befund. Dennoch sollte mittels Abdomensonografie eine posthepatische biliäre Obstruktion ausgeschlossen werden, insbesondere da die Inzidenz eine ICP bei Patientinnen mit Cholelithiasis erhöht ist [48]. In jedem Fall aber sollte dies spätestens post partum durchgeführt werden, sollten die Symptome länger als 4 – 6 Wochen nach der Entbindung anhaltend sein. Da mikroskopische Leberveränderungen meist unspezifisch sind, ist eine Leberbiopsie zur histologischen Sicherung nicht indiziert. Differenzialdiagnostisch sollten neben anderen schwangerschaftsbedingten Dermatosen insbesondere auch Virushepatitiden (z. B. Hepatitisviren A – E), präexistente Lebererkrankungen wie eine primäre biliäre Cholangitis (PBC) oder primär sklerosierende Cholangitis (PSC), ein Verschlussikterus sowie eine Präeklampsie/HELLP-Syndrom bzw. eine akute Schwangerschaftsfettleber ausgeschlossen werden. Bestimmte genetische Ursachen für eine ICP sind ebenfalls mit einem erhöhten Risiko für Gallensteine, Cholezystitiden bzw. Cholangitiden sowie der Entwicklung einer Leberfibrose und einer malignen Lebererkrankung assoziiert. Aus diesem Grund sollte betroffenen Personen, insbesondere solchen mit schwerem Verlauf, eine genetische Beratung mit ggf. genetischer Analyse angeboten werden [27].

Therapie

Therapeutische Ziele stellen in erster Linie die Reduktion der klinischen Symptomatik über eine Reduktion der laborchemischen Werte und präventiv auch eine Reduktion der fetalen Komplikationen dar.

Mittel der Wahl ist Ursodesoxycholsäure (UDCA), eine physiologisch vorkommende tertiäre, hydrophile Gallensäure [43]. Die Absorption erfolgt sowohl passiv via Diffusion im Jejunum und Ileum sowie aktiv im distalen Ileum [58]. Empfohlen wird eine Dosis von 13 – 15 mg/kgKG/d [2], [59]. Die Startdosis sollte bei 500 mg liegen, die Tageshöchstdosis bei 2 g [60]. In einer Metaanalyse konnten damit der Pruritus gegenüber Placebo signifikant reduziert (OR 0,21, 95%-KI 0,07 – 0,62, p < 0,01), die Transaminasen normalisiert (OR 0,18, 95%-KI 0,06 – 0,52, p < 0,001) bzw. reduziert (OR 0,12, 95%-KI 0,05 – 0,31, p < 0,0001), als auch die Gallensäuren reduziert werden (OR 0,30, 95%-KI 0,12 – 0,73, p < 0,01). Die Autoren schlussfolgerten, dass die Verwendung von UDCA auch das perinatale Outcome verbessern könnte [61]. Dies konnte allerdings in der kürzlich veröffentlichten PITCHES-Studie mit 605 Frauen nicht bestätigt werden, wobei die Studie für Patientinnen mit schweren ICP-Formen unterpowert war [43]. Von besonderer Bedeutung ist, dass UDCA die Gallensäuren auch im Fruchtwasser und Nabelschnurblut reduzieren kann [25], [62]. Da das Medikament in der Schwangerschaft nicht zugelassen ist, bedarf es einer gesonderten Aufklärung (off-label-use). UDCA wurde bei vielen Tausenden Schwangeren mit gutem Erfolg eingesetzt, relevante Nebenwirkungen traten, abgesehen von milden Diarrhöen, nicht auf [61].

Eine Behandlung mit UDCA kann die gemessenen Gallensäuren im Serum erhöhen. Der Anteil von UDCA an den Gesamtgallensäuren beträgt ca. 60% [63]. Dies soll beachtet werden, um eine Fehlinterpretation und daraus eine resultierende Entbindungsindikation zu vermeiden.

Laut einem Cochrane-Review aus dem Jahr 2013 zeigten sich bei Frauen unter einer Behandlung mit UDCA im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant weniger Frühgeburten (RR 0,46, 95%-KI 0,28 – 0,73). Nicht signifikant waren die Ergebnisse bez. weniger Anzeichen von fetalem Stress und weniger Mekonium im Fruchtwasser sowie einem höherem Geburtsgewicht in der UDCA-Gruppe [64].

In zwei weiteren Metaanalysen konnte ebenfalls eine Verringerung der Frühgeburtsrate beschrieben werden [65], [79].

Alternativ kann Colestyramin eingesetzt werden, das sich aber in einer randomisierten Studie gegenüber UDCA als unterlegen erwiesen hat [66]. Durch eine verminderte Fettresorption unter Colestyramintherapie kann ein Vitamin-K-Mangel und nachfolgend eine erhöhte Blutungsneigung bei Mutter und Kind verursacht werden. Vitamin K kann intravenös verabreicht das Risiko für eine peripartale Hämorrhagie bei schweren Verläufen vermindern [3].

Eine weitere Therapieoption ist S-Adenosylmethionin (SAM) [47], [61], das als Zweitlinientherapie insbesondere bei persistierendem Pruritus in Dosierungen um 1000 mg/d eingesetzt werden kann. In einer randomisierten-kontrollierten Studie von Roncaglia et al. erwies sich SAM als weniger effektiv als UDCA hinsichtlich der Senkung der Serumspiegel von Gallensäuren, Transaminasen und des Bilirubins. Die Besserung des Pruritus war vergleichbar [67]. Dies bestätigt auch eine Metaanalyse aus dem Jahr 2016, in der UDCA effektiver in Behandlung von ICP als SAM war und den Pruritus-Score, Gallensäuren sowie die Frühgeburtsrate effektiv und signifikant senkte [68]. Eine Kombinationsbehandlung aus beiden Medikamenten erwies sich bei 89 Schwangeren mit einer milden ICP (Gallensäurekonzentration < 40 µmol/l) als gleichwertig hinsichtlich eines ungünstigen perinatalen Outcomes [69].

Als Drittlinientherapie kann Rifampicin in Dosierungen von 150 – 300 (bis max. 600) mg/d erwogen werden. Das als Tuberkulostatikum eingesetzte bakterizid wirkende Medikament weist anticholestatische Mechanismen auf [59]. Durch eine Kombinationstherapie mit UDCA kann sowohl die Pruritusintensität abnehmen als auch die Cholestaseparameter gesenkt werden [70].

Eine Cochrane-Analyse von 2019 zu pharmakologischen Interventionen kommt zu dem Schluss, dass die Behandlung mit UDCA die Pruritussymptomatik nur gering reduziert. Eine Reduktion der fetalen Risiken bleibt unklar. Für andere pharmakologische Therapien, wie z. B. SAM, Dexamethason, Colestyramin und weitere liegt keine ausreichende Evidenz vor [71].

Supportive Behandlung mit rückfettenden und kühlenden Effekten mit z. B. Mentholingredienzien sind möglich und können Linderung herbeiführen [13]. Sollte bei einer Patientin eine genetische krankheitsassoziierte Variante von ABCB4 nachgewiesen worden sein, muss eine lebenslange Therapie mittels UDCA diskutiert werden [27].

Management

International gibt es keine einheitlichen Empfehlungen zur Überwachung einer Schwangeren mit ICP [72]. Seit letztem Jahr gibt es in der S2k-Leitlinie zur Geburtseinleitung Empfehlungen zum Vorgehen bei intrahepatischer Schwangerschaftscholestase [73].

Beim Management müssen die Schwere der maternalen Beschwerden und die kindlichen Risiken aufgrund einer iatrogenen Frühgeburt sorgfältig gegen das Risiko einer akuten Plazentainsuffizienz und nachfolgenden intrauterinem Fruchttod im 3. Trimenon bei exspektativem Vorgehen abgewogen werden.

Während der Schwangerschaft sind wöchentliche laborchemische Kontrollen der Transaminasen, des Bilirubins und der Gallensäuren zur Therapiekontrolle indiziert, um einen möglicherweise kurzfristigen Progress der ICP zu erkennen [74]. Bei fehlendem ambulanten Therapieerfolg, muss eine Aufnahme zur fetalen Überwachung und eine adäquate Therapieanpassung erfolgen.

Eine Schwangerschaftsbeendigung muss in Abhängigkeit vom Schwangerschaftsalter bei Gallensäurekonzentrationen oberhalb von 40 µmol/l erwogen werden. Die vorzeitige Entbindung scheint bei fehlendem Therapieerfolg die einzige mögliche Intervention zu sein, die ein ungünstiges perinatales Outcome verhindern kann. UDCA allein konnte das Auftreten eines IUFT, die Frühgeburtsrate und fetalen Stress nicht signifikant reduzieren [43].

Inwiefern die maternalen Gallensäuren einen Einfluss auf die Herzfrequenzalterationen des Feten bei Frauen mit und ohne ICP haben, untersucht derzeit eine prospektive Pilotstudie („Bile Acid Effects in Fetal Arrhythmia Study “BEATS“) [75].

Eine Entbindung mit abgeschlossenen 36 SSW bei Schwangeren mit ICP erwies sich in einer statistischen Entscheidungsanalyse aus prä- und postpartalen Entscheidungsfaktoren als die optimale Vorgehensweise [76].

In einer großen amerikanischen retrospektiven Studie war die perinatale Mortalität bei Entbindung mit abgeschlossenen 36 SSW gegenüber einem abwartenden Verhalten deutlich niedriger (4,7 vs. 19,2 pro 10 000 Geburten bei insgesamt 1,6 Mio. Geburten) [77].

Da eine schwere ICP mit maternalem Ikterus und stark erhöhten Gallensäuren von ≥ 100 µmol mit einer hohen perinatalen Mortalität einhergeht, sollte trotz geringer Datenlage eine frühzeitige stationäre fetomaternale Überwachung und Entbindung mit abgeschlossenen 35 – 36 SSW diskutiert werden [45]. Eine absolute Sectioindikation besteht nicht.

Da sichere prädiktive Faktoren, insbesondere für das Risiko eines IUFT, fehlen, bleibt die Konzentration der Gallensäuren der wichtigste Entscheidungsfaktor, wenn auch eine IUFT als schwerste, aber seltene Komplikation ohne Vorzeichen und plötzlich eintreten kann. Umso mehr sollte das Vorgehen individuell bemessen werden.

Seit Dezember 2020 gibt die neue S2k-Leitlinie zur Geburtseinleitung „Empfehlungen zum Vorgehen am Termin bei Schwangeren mit ICP“ [73]. Hiernach soll bei vorliegender ICP eine Geburtseinleitung ab 38 + 0 SSW empfohlen werden (Expertenkonsens; Konsensusstärke +++). Weiter heißt es, dass ab 37 + 0 SSW eine Geburtseinleitung empfohlen werden sollte und dass ab einer Gallensäurekonzentration ab > 100 µmol/l eine Geburtseinleitung bereits im Zeitraum von 34 + 0 bis 36 + 6 SSW empfohlen werden kann (Expertenkonsens; Konsensusstärke +++).

Anmerkung: Die Graduierung der deutschsprachigen Empfehlungen wird im sprachlichen Ausdruck entsprechend der jeweiligen Verbindlichkeit von Empfehlungen unterteilt. Dabei steht „soll“ für eine starke Empfehlung mit hoher Verbindlichkeit und „sollte“ für eine einfache Empfehlung mit mittlerer Verbindlichkeit [73].

Unter www.icpsupport.org findet sich eine sehr differenzierte Empfehlung auf der Basis ständig aktualisierter Literaturrecherchen [60]. Eine international unklare Datenlage erklärt die zum Teil differenten Handlungsempfehlungen bez. der Zeitpunkte zur deutschen S2k-LL und sollte beachtet werden ([Abb. 1]).

Abb. 1 Management bei Frauen mit ICP nach www.icpsupport.org [60], modifiziert und angepasst an die deutschen Empfehlungen nach [73].

[Abb. 1] basiert auf der RCOG Green-top Guideline No. 43. aus dem Jahr 2011 und wird fortlaufend entsprechend den aktuellen Erkenntnissen angepasst, siehe auch dazu Mitchell et al., 2021 [78] und Ovadia et al. 2021 [79]. Bei Drucklegung dieses Artikels hat die RCOG die Empfehlungen überarbeitet. Nach Veröffentlichung dieser wird die Abbildung umgehend aktualisiert und ist unter www.icpsupport.org zugänglich.

Zukünftig könnten Progesteronmetaboliten einen prädiktiven Marker für die ICP darstellen, welche sich in der Frühschwangerschaft in erhöhten Konzentrationen vorfinden lassen und eine Assoziation mit Pruritus aufweisen [20].

Die Entscheidung für ein exspektatives Vorgehen oder eine aktive Schwangerschaftsbeendigung kann nur unter Berücksichtigung des individuellen Risikoprofils der Schwangeren aus subjektiver Pruritusbelastung, Laborwerten und deren Verlauf, zusätzlicher Risiken (Gestationsdiabetes, Präeklampsie) sowie fetaler Zustandsdiagnostik (CTG, Biometrie/Doppler-Sonografie) erfolgen und erfordert ggf. eine interdisziplinäre Beratung und Betreuung der Schwangeren durch Geburtshelfer, Neonatologen und Hepatologen.

Zusammenfassung

Die intrahepatische Schwangerschaftscholestase (ICP) ist eine seltene, aber potenziell schwerwiegende Schwangerschaftskomplikation, deren Leitsymptom ein die schwangere Frau quälender Pruritus bei erhöhten Serumspiegeln der Gallensäuren ist. Diese gelten als Prädiktor für ein schlechtes perinatales Outcome bis hin zum intrauterinen Tod. Als Therapie der Wahl hat sich Ursodesoxycholsäure (UDCA) zur signifikanten Symptomverbesserung und Verminderung der Cholestase in der klinischen Versorgung etabliert. Die engmaschige Überwachung und Behandlung von Schwangeren mit einer schweren intrahepatischen Cholestase sollte immer in einem Perinatalzentrum interdisziplinär durch Perinatologen und Hepatologen erfolgen, damit neben den maternalen Beschwerden die wesentlich erhöhte perinatale Morbidität und Mortalität minimiert werden.

• References/Literatur

• 1 Pusl T, Beuers U. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. Orphanet J Rare Dis 2007; 2: 26
• 2 Floreani A, Gervasi MT. New insights on intrahepatic cholestasis of pregnancy. Clin Liver Dis 2016; 20: 177-189
• 3 Ovadia C, Williamson C. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: recent advances. Clin Dermatol 2016; 34: 327-334
• 4 Geenes V, Williamson C, Chappel LC. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. Obstet Gynaecol 2016; 18: 273-281
• 5 Smith DD, Rood KM. Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy. Clin Obstet Gynecol 2020; 63: 134-151
• 6 Ahlfeld F. Berichte und Arbeiten aus der geburtshilflich-gynaekologischen Klinik zu Giessen 1881 – 1882. Leipzig: Grunow FW; 1883: 148
• 7 Dixon PH, Wadsworth CA, Chambers J. et al. A comprehensive analysis of common genetic variation around six candidate loci for intrahepatic cholestasis of pregnancy. Am J Gastroenterol 2014; 109: 76-84
• 8 Jacquemin E, De Vree JM, Cresteil D. et al. The wide spectrum of multidrug resistance 3 deficiency: from neonatal cholestasis to cirrhosis of adulthood. Gastroenterology 2001; 120: 1448-1458
• 9 Lammert F, Marschall HU, Glantz A. et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: molecular pathogenesis, diagnosis and management. J Hepatol 2000; 33: 1012-1021
• 10 Reyes H, Sjövall J. Bile acids and progesterone metabolites in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Ann Med 2000; 32: 94-106
• 11 Gonzalez MC, Reyes H, Arrese M. et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy in twin pregnancies. J Hepatol 1989; 9: 84-90
• 12 Raz Y, Lavie A, Vered Y. et al. Severe intrahepatic cholestasis of pregnancy is a risk faktor for preeclampsia in singleton and twin pregnancies. Am J Obstet Gynecol 2015; 213: 395.e1-395.e8
• 13 Kremer AE, Wolf K, Ständer S. Intrahepatische Schwangerschaftscholestase. Hautarzt 2017; 68: 95-102
• 14 Kauppila A, Korpela H, Mäkilä UM. et al. Low serum selenium concentration and glutathione peroxidase activity in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Br Med J (Clin Res Ed) 1987; 294: 150-152
• 15 Wikström Shemer E, Marschall HU. Decreased 1,25-dihydroxy vitamin D levels in women with intrahepatic cholestasis of pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand 2010; 89: 1420-1423
• 16 Gençosmanoğlu Türkmen G, Vural Yilmaz Z, Dağlar K. et al. Low serum vitamin D level is associated with intrahepatic cholestasis of pregnancy. J Obstet Gynaecol Res 2018; 44: 1712-1718
• 17 Marshall HU, Wikstrom Shermer E, Ludvigsson JF. Intrahepatic cholestasis of pregnancy ans associated hepatobiliary disease: a population-base cohort study. Hepatology 2013; 58: 1385-1391
• 18 Wijarnpreecha K, Thongprayoon C, Sanguankeo A. et al. Hepatitis C infection and intrahepatic cholestasis of pregnancy: A systematic review and meta-analysis. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2017; 41: 39-45
• 19 Bolubkas FF, Bolubkas C, Balaban HY. et al. Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy: Spontaneous vs. in vitro Fertilization. Euroasian J Hepat-Gastroenterol 2017; 7: 126-129
• 20 Abu-Hayyeh S, Ovadia C, Lieu T. et al. Prognostic and mechanistic potential of progesterone sulfates in intrahepatic cholestasis of preganancy and pruritus gravidarum. Hepatology 2016; 63: 1287-1298
• 21 Tsur A, Kan P. et al. Datoc i et al. 68: Vaginal progesterone treatment is associated with intrahepatic cholestasis of pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2020; 222: S58-S59
• 22 Glantz A, Marshall HU, Mattsson LA. Intraheptaic cholestasis of pregnancy: relationship between bile acid levels and fetal complication rates. Hepatology 2004; 40: 467-474
• 23 WHO. Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use. 5th ed. World Health Organization; 2015
• 24 Kondrackiene J, Kupcinskas L. Intrahepatic cholestasis of pregnancy – current achievements and unsolved problems. World J Gastroenterol 2008; 14: 5781-5788
• 25 Geenes V, Lövgren-Sandblom A, Benthin L. et al. The Reversed Feto-Maternal Bile Acid Gradient in Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy IS Corrected by Ursodeoxycholic Acid. PLoS One 2014; 9: e83828
• 26 Brites D. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: changes in maternal-fetal bile acid balance and improvement by ursodeoxycholic acid therapy in cholestasis of pregnancy. Ann Hepatol 2002; 1: 20-28
• 27 Keitel V, Dröge C, Häussinger D. Genetische Ursachen cholestatischer Lebererkrankungen. Falk Gastro-Kolleg 3/2019. Accessed March 30, 2020 at: https://www.drfalkpharma.de/uploads/tx_toccme2/FGK_3_19_Keitel_Web.pdf
• 28 Dixon PH, Williamson C. The pathophysiology on intrahepatic cholestasis pf pregnancy. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2016; 40: 141-153
• 29 Dixon PH, van Mil SW, Chambers J. et al. Contribution of variant alleles of ABCB11 to susceptibility to intrahepatic cholestasis of pregnancy. Gut 2009; 58: 537-544
• 30 Dixon PH, Sambrotta M, Chambers J. et al. An expanded role for heterozygous mutations of ABCB4, ABCB11, ATP8B1, ABCC2 and TJP2 in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Sci Rep 2017; 7: 11823
• 31 Henkel SA, Squires JH, Ayers M. et al. Expanding etiology of progressive familial intrahepatic cholestasis. World J Hepatol 2019; 11: 450-463
• 32 Williamson C, Geenes V. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. Obstet Gynecol 2014; 124: 120-133
• 33 Geenes V, Chappell LC, Seed PT. et al. Association of severe intrahepatic cholestasis of pregnancy with adverse pregnancy outcomes: a prospective population-based case-control study. Hepatology 2014; 59: 1482-1491
• 34 Brouwers L, Koster MP, Page-Christiaens GC. et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: maternal and fetal outcomes associated with elevated bile acid levels. Am J Obstet Gynecol 2015; 212: 100.e1-100.e7
• 35 Arthuis C, Diguisto C, Lorphelin H. et al. Perinatal outcomes of intrahepatic cholestasis during pregnancy: An 8-year case-control study. PLoS One 2020; 15: e0228213
• 36 Ovadia C, Seed PT, Sklavounos A. et al. Association of adverse perinatal outcomes of intrahepatic cholestasis of pregnancy with biochemical markers: results of aggregate and individual patient data meta-analyses. Lancet 2019; 393: 899-909
• 37 Al Inizi S, Gupta R, Gale A. Fetal tachyarrhythmia with atrial flutter in obstetric cholestasis. Int J Gynecol Obstet 2006; 93: 53-54
• 38 Ataalla WM, Ziada DH, Gaber R. et al. The impact of total bile acid levels on fetal cardiac function in intrahepatic cholestasis of pregnancy using fetal echocardiography: a tissue Doppler imaging study. J Matern Fetal Neonatal Med 2016; 29: 1445-1450
• 39 Sanhal CY, Kara O, Yucel A. Can fetal left ventricular modified myocardial performance index predict adverse perinatal outcomes in intrahepatic cholestasis of pregnancy?. J Matern Fetal Neonatal Med 2017; 30: 911-916
• 40 Williamson C, Miragoli M, Sheikh Abdul Kadir S. et al. Bile acid signaling in fetal tissues: implications for intrahepatic cholestasis of pregnancy. Dig Dis 2011; 29: 58-61
• 41 Germain AM, Kato S, Carvajal JA. et al. Bile acids increase response and expression of human myometrial oxytocin receptor. Am J Obstet Gynecol 2003; 189: 577-582
• 42 Zhao P, Zhang K, Yao Q. et al. Uterine contractility in intrahepatic cholestasis of pregnancy. J Obstet Gynaecol 2014; 34: 221-224
• 43 Chappell LC, Bell JL, Smith A. et al. for the PITCHES study group. Ursodeoxycholic acid versus placebo in women with intraheptic cholestasis of pregnancy (PITCHES): a randomised controlled trial. Lancet 2019; 394: 849-860
• 44 Kawakita T, Parikh LI, Ramsey PS. et al. Predictors of adverse neonatal outcomes in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2015; 213: 570.e1-570.e8
• 45 Di Mascio D, Quist-Nelson J, Riegel M. et al. Perinatal death by bile acid levels in intrahepatic cholestasis of pregnancy: a systematic review. J Matern Fetal Neonatal Med 2019;
• 46 Altshuler G, Arizawa M, Molnar-Nadasdy G. Meconium-induced Umbilical Cord Vascular Necrosis and Ulceration: A Potential Link Between the Placenta and Poor Pregnancy Outcome. Obstet Gynecol 1992; 79 (5 Pt 1): 760-766
• 47 Lammert F, Rath W, Matern S. Lebererkrankungen in der Schwangerschaft. Molekulare Pathogenese und interdisziplinäres Management. Gynäkologe 2004; 37: 418-426
• 48 Lammert F, Rath W. Lebererkrankungen. In: Kainer F. Hrsg. Facharztwissen Geburtsmedizin. 3. Aufl.. München: Elsevier GmbH; 2016: 450-453
• 49 Ghent CN, Bloomer JR, Klatskin G. Elevations in skin tissue levels of bile acids in human cholestasis: relation to serum levels and topruritus. Gastroenterology 1977; 73: 1125-1130
• 50 Kremer AE, Bolier R, Dixon PH. et al. Autotaxin activity has a high accuracy to diagnose intrahepatic cholestasis of pregnancy. J Hepatol 2015; 62: 897-904
• 51 Wikström Shemer EA, Stephansson O, Thuresson M. et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy and cancer, immunemediated and cardiovascular diseases: A population-based cohort study. J Hepatol 2015; 63: 456-461
• 52 Mor M, Shmueli A, Krispin E. et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy as a risk factor for preeclampsia. Arch Gynecol Obstet 2020; 301: 655-664
• 53 Martineau MG, Raker C, Dixon PH. et al. The metabolic profile of intrahepatic cholestasis of pregnancy is associated with impaired glucose tolerance, dysllipidemia, and increased fetal growth. Diabetes Care 2015; 38: 243-248
• 54 Majewska A, Godek B, Bomba-Opon D. et al. Association between intrahepatic cholestasis in pregnancy and gestational diabetes mellitus. A retrospective analysis. Ginekol Pol 2019; 90: 458-463
• 55 Ropponen A, Sund R, Riikonen S. et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy an an indicator of liver and biliary diseases: a population-based study. Hepatology 2006; 43: 723-728
• 56 Sinakos E, Marshall HU, Kowdley KV. et al. Bile acid chnages after high-dose ursodeoxycholic acid treatment in primary sclerosing cholangitis: Relation to disease progression. Hepatology 2010; 52: 197-203
• 57 Hammoud GM, Ibdah JA. The Liver in Pregnancy. In: Boyer TD, Manns MP, Sanyal AS. eds. Zakim and Boyerʼs Hepatology. A Textbook of Liver Disease. 6th ed. Philadelphia: Saunders; 2012: 919-940
• 58 Parquet M, Metman EH, Raizman A. et al. Bioavailability, gastrointestinal transit, solubilization and faecal excretion of orsodeoxycholic acid in man. Eur J Clin Invest 1985; 15: 171-178
• 59 European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestatic liver diseases. J Hepatol 2009; 51: 237-267
• 60 Accessed June 17, 2021 at: https://www.icpsupport.org/protocol.shtml
• 61 Bacq Y, Sentilhes L, Reyes HB. et al. Efficacy of ursodeoxycholic acid in treating intrahepatic cholestasis of pregnancy: a meta-analysis. Gastroenterology 2012; 143: 1492-1501
• 62 Geenes V, Williamson C. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. World J Gastroenterol 2009; 15: 2049-2066
• 63 Manna LB, Ovadia C, Lövgren-Sandblom A. et al. Enzymatic quantification of total serum bile acids as a monitoring strategy for women with intrahepatic cholestasis of pregnancy receiving ursodeoxycholic acid treatment: a cohort study. BJOG 2019; 126: 1633-1640
• 64 Gurung V, Middleton P, Milan SJ. et al. Interventions for treating cholestasis in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2013; (06) CD000493
• 65 GrandʼMaison S, Durand M, Mahone M. The effects of ursodeoxycholic acid treatment for intrahepatic cholestasis of pregnancy on maternal and fetal outcomes: a meta-analysis including non-randomized studies. J Obstet Gynaecol Can 2014; 36: 632-641
• 66 Kondrackiene J, Beuers U, Kupcinskas L. Efficacy and safety of ursodeoxycholic acid versus cholestyramine in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Gastroenterology 2005; 129: 894-901
• 67 Roncaglia N, Locatelli A, Arreghini A. et al. A randomised controlled trial of ursodeoxycholic acid and S-adenosyl-l-methionine in the treatment of gestational cholestasis. BJOG 2004; 111: 17-21
• 68 Zhang Y, Lu L, Victor DW. et al. Ursodeoxycholic Acid and S-adenosylmethionine for the Treatment of Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy: A Meta-analysis. Hepat Mon 2016; 16: e38558
• 69 Triunfo S, Tomaselli M, Ferraro MI. et al. Does mild intrahepatic cholestasis of pregnancy require an aggressive management? Evidence from a prospective observational study focused on adverse perinatal outcomes and pathological placental findings. J Matern Fetal Neonatal Med 2020;
• 70 Geenes V, Chambers J, Khurana R. et al. Rifampicin in the treatment of severe intrahepatic cholestasis of pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2015; 189: 59-63
• 71 Walker KF, Chappell LC, Hague WM. et al. Pharmacological interventions for treating intrahepatic cholestasis of pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2020; (07) CD000493
• 72 Bicocca MJ, Sperling JD, Chauhan SP. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: Review of six national and regional guidelines. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2018; 231: 180-187
• 73 Kehl S, Abou-Dakn M. et al. für die DGGG und Arbeitsgemeinschaft für Geburtshilfe und Pränatalmedizin in der DGGG e. V.. S2k-Leitlinie Geburtseinleitung. Accessed December 27, 2020 at: https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/015-088l_S2k_Geburtseinleitung_2020-12.pdf
• 74 Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Obstetric Cholestasis. RCOG Green-top Guideline No. 43. London: RCOG; 2011
• 75 Bile Acid Effects in Fetal Arrhythmia Study (BEATS). Accessed August 31, 2020 at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03519399
• 76 Lo JO, Shaffer BL, Allen AJ. et al. Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy and Timing of Delivery. J Matern Fetal Neonatal Med 2015; 28: 2254-2258
• 77 Puljic A, Kim A, Page J. et al. The risk of infant and fetal death by each additional week of expectant management in intrahepatic cholestasis of pregnancy by gestational age. Am J Obstet Gynecol 2015; 212: 667.e1-e667.e5
• 78 Mitchell A, Ovadia C, Syngelaki A. et al. Re-evaluating diagnostic thresholds for intrahepatic cholestasis of pregnancy: case-control and cohort study. Br J Obstet Gynaecol 2021;
• 79 Ovadia C, Sajous J, Seed PT. et al. Ursodeoxycholic acid in intrahepatic cholestasis of pregnancy: a systematic review and individual participant data meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol 2021; 6: 547-558 Online: https://www.thelancet.com/journals/langas/article/PIIS2468-1253(21)00074-1/fulltext