Tumororganoide als präklinische Tumormodelle – Implikationen für Knochen- und Weichteiltumore

Technische Entwicklungen und Fortschritte im klinischen Verständnis haben in vielen Disziplinen neue Ansatzpunkte in der personalisierten Medizin eröffnet. Next Generation Sequencing, Immundiagnostik und andere molekulare Analysen ermöglichen die zeitnahe Identifizierung individueller Tumorprofile. Die gewonnen Daten können für die Stratifizierung von Patienten verwendet werden, damit diese eine optimale onkologische, chirurgische und strahlentherapeutische Therapie erhalten, einschließlich neuartiger immuntherapeutischer oder gezielter Behandlungen. Diese Ansätze haben sich bei einem großen Teil der Patienten als wirksam erwiesen (Horak et al., Massard et al., Sicklick et al., Trédan et al., u. a.). Nichtsdestotrotz verbleiben für einige Patienten offene Fragen. So werden oftmals mehrere zielgerichtete Veränderungen identifiziert, es stehen aber nur limitierte Informationen zur Priorisierung der verschiedenen potentiellen Behandlungsoptionen für den einzelnen Patienten zur Verfügung. Zudem zeigt die molekulare Analyse bei einem Teil der Patienten keine potenziellen Angriffspunkte für Medikamente als Grundlage für Behandlungsempfehlungen. Um diese Hindernisse in der Präzisionsonkologie zu adressieren, ist eine zusätzliche funktionelle Informationsebene von Bedeutung: Daten über das Ansprechen präklinischer Tumormodelle auf Behandlungen. Solche Analysen ermöglichen es, potenziell wirksame Medikamente und/oder Behandlungsschemata nach ihrer Wirksamkeit einzustufen und neue Erkenntnisse über die funktionelle Relevanz von gefundenen Veränderungen zu gewinnen.

Dreidimensionale (3D-) Zellkulturen (z. B. Organoide oder Sphäroide) werden zunehmend als präklinische Modelle genutzt, die die phänotypischen und molekularen Merkmale ihres Ursprungsgewebes sehr gut rekapitulieren können. Die Möglichkeit, dreidimensionale Kulturen von vielen verschiedenen Krebsarten anzulegen, eröffnet neue Möglichkeiten im Bereich der präklinischen Tumorcharakterisierung und -prüfung. Insbesondere Bestrahlung, Chemotherapie und zielgerichtete Behandlungen sowie Hochdurchsatz-Arzneimitteltests sind möglich. Darüber hinaus eignen sich diese Modelle für Co-Kultur-Experimente mit verschiedenen anderen Zelltypen, die in der Tumor-Mikroumgebung vorkommen. Dreidimensionale Tumorkulturen haben damit das Potenzial, moderne onkologische Behandlungsstrategien durch funktionelle und mechanistische Analyse zu ergänzen. Die Entwicklung und Charakterisierung von Biobanken patientennaher 3D-Tumormodelle erlaubt beispielsweise funktionelle Untersuchungen der klonalen Dynamik und der Regulation der Aktivität, die Tumorprogression treiben, sowie des Ansprechens auf Medikamente (Ball et al., Giessler et al., Dieter, Ball et al., Weischenfeld et al., Tirier et al.). Auf der Grundlage eines besseren mechanistischen Verständnisses der Regulierung der Tumorzellaktivität dienen solche Krebsmodelle auch zur Entwicklung von Strategien zur Ausrottung von Tumor-treibenden Zellen bei menschlichen Krebserkrankungen (Dieter, Siegl et al., Zowada et al., Heining et al.).

Während für häufige Krebsarten wie gastrointestinale Tumoren hocheffiziente Protokolle zur Generierung von patientennahen 3D-Tumormodellen existieren, fehlen solche Methoden für seltenere Tumorarten wie Sarkome weitgehend. Der funktionellen und präklinischen Sarkomforschung stehen aktuell nur eine begrenzte Anzahl von Modellen unterschiedlicher Sarkome zur Verfügung, die diese heterogene Gruppe von Tumoren repräsentieren, aber für die meisten Sarkom-Entitäten fehlen noch immer effiziente Protokolle für die Modellerstellung oder befinden sich erst in der Entwicklung. Daher sind verschiedene (Knochen-)Sarkom-Subtypen, insbesondere die selteneren, in den verfügbaren Modellen nach wie vor unterrepräsentiert.

Um diese Herausforderung zu adressieren, entwickeln Forscher der Abteilung Translationale Medizinische Onkologie am NCT/UCC Dresden gemeinsam mit der NCT/UCC Preclinical Model Unit und Kollegen des UniversitätsCentrum für Orthopädie, Unfall- & Plastische Chirurgie am Universitätsklinikum Dresden derzeit Strategien zur systematischen Etablierung patientennaher 3D-Kulturen aus Knochen- und Weichteilsarkomen. Hierbei wird ein Zellkulturarray aus Kombinationen potentiell wachstumsfördernder Zytokine mit Modulatoren relevanter Signalwege entwickelt, um optimale Kultivierungsbedingungen für verschiedene, von Patienten stammenden Sarkomen aus Operationen und Biopsien zu identifizieren. Diese Strategie identifizierte in einer initialen Phase bereits verbesserte Wachstumsbedingungen für unterschiedliche Sarkomentitäten wie beispielsweise Angio-, Leio-, Lipo- und Spindelzellsarkome und ermöglicht eine initiale Inkulturnahme von Chondrosarkomen, Chordomen und Myxofibrosarkomen. Die weitere Testung von Kombinationen aus Zytokinen und Signalwegmodulatoren in unterschiedlichen Konzentrationen wird es ermöglichen, weiter optimierte Wachstumsbedingungen für die Bildung und Expansion von 3D-Modellen einer Vielzahl von Sarkomentitäten zu finden. Generierte zellulär und molekular charakterisierte, personalisierte 3D-Sarkommodelle werden anschließend systematisch auf ihre Sensitivität gegen eine Bibliothek von klinisch einsetzbaren Wirkstoffen überprüft. Diese Arbeiten bilden damit die Grundlage für weiterführende funktionelle Analysen und die Stratifizierung von Patienten in der Präzisionsonkologie.

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21 February 2022