Der diagnostische Stellenwert der Isocitrat-Dehydrogenase-Mutationen beim Chondrosarkom

Im Jahre 2008 wurden erstmalig durch Parsons et al. bei einer kleinen Gruppe von jungen Gliompatienten somatische Mutationen in dem Gen für das Enzym Isocitrat-Dehydrogenase IDH1 (Chromosom 2q33) entdeckt [1]. Wenig später folgte der Nachweis der IDH1-Mutation bei dem zentralen Chondrosarkom durch Amary und Kollegen [2].

Isocitrat-Dehydrogenasen 1 und 2 sind Enzyme des Citratzyklus (Krebs-Zyklus), die in den meisten Körperzellen vorkommen und als Katalysatoren bei der reversiblen oxidativen Decarboxylierung von Isocitrat zu Alpha-Ketoglutarat (α-KG) dienen. IDH1 und 2 stellen reduziertes Nicotinamidadenindinukleotid-phosphat (NADPH) durch den Einsatz von NADP⁺als Kofaktor bereit. IDH1 ist sowohl im Zytosol als auch in den Peroxisomen vorhanden, während IDH2 nur in den Mitochondrien vorkommt [3] [4]. Unter physiologischen Bedingungen stehen die Spiegel von Isocitrat und α-KG im Gleichgewicht, was den Status des zellulären Energiehaushalts reflektiert [3] [4]. Weiterhin scheinen IDH-Enzyme eine essentielle Rolle bei der zellulären Protektion und Antwort auf oxidativen und energetischen Stress zu spielen [5]. So hat das NADPH eine wichtige Rolle bei der Regeneration des antioxidanten Glutathions [6].

Der Effekt der IDH-Mutation scheint sowohl durch den Verlust der normalen katalytischen Funktion als auch durch das Erlangen einer neuen Funktion erklärbar zu sein. Die IDH-Mutation führt dazu, dass anstatt der Umwandlung von Isocitrat in α-KG eine Verstoffwechselung von α-KG in 2-Hydroxyglutarat (2-HG) erfolgt [7] [8]. Dies führt zu einer mehr als hundertfach erhöhten Konzentration des Metaboliten 2-HG in den Tumorzellen [7] [8]. Für die 2-HG-Produktion ist die Vorlage sowohl eines Wildtyp- als auch eines mutierten IDH-Enzyms notwendig, damit das intakte Enzyme α-KG produziert wird, welches dann als Substrat für die 2-HG-Bildung durch das mutierte Enzym dient [9]. Die IDH1-Mutation katalysiert die Bildung des D-Enantiomeren des 2-HG (D-2-HG), während die IDH2-Mutation die Akkumulation von R-2-HG hervorruft [10] [11]. Für beide Enantiomere von 2-HG wurde eine Rolle als Onkometabolit in chondrogenen Tumoren postuliert [12]. Dafür spricht die Beobachtung, dass das seltene angeborene Syndrom „Hydroxyglutaric aciduria“, das durch die erhöhte 2-HG-Konzentration im Urin charakterisiert ist, gehäuft mit einer Enchondromatose assoziiert ist [13] [14]. Weitere bekannte hereditäre Tumorsyndrome, die mit Enchondromatosen auf dem Boden von IDH1/2-Keimbahnmutationen einhergehen, sind die Ollier Krankheit und das Maffuci Syndrom [15] [16].

Bei allen IDH-Mutationen handelt es sich um eine Punktmutation, bei der die Aminosäure Arginin in dem Kodon (Basentriplett) 132 bei der IDH1-Mutation und in dem Kodon 172 bei der IDH2-Mutation durch eine andere Aminosäure ersetzt wird [1] [17]. Die häufigsten Varianten der IDH1/2-Mutationen bei chondrogenen Tumoren sind IDH1 R132C, R132L, R132G und IDH2 R172S, R172G, R172M [2]. Weitere häufige Alterationen, die bei Chondrosarkomen beschrieben wurden, sind TP53- Mutationen und CDKN2A/B-Deletionen [18].

Die Häufigkeit der IDH-Mutation variiert bei chondrogenen Tumoren in Abhängigkeit von ihrer Histologie. So scheint die IDH-Mutation spezifisch für Enchondrome und Chondrosarkome zu sein [18]. Insgesamt lassen sich bei etwa 50% der WHO Grad 2 und 3 Chondrosarkome und in bis zu 87% der dedifferenzierten Chondrosarkome IDH-Mutationen nachweisen [18]. Dagegen weisen klarzellige und mesenchymale Chondrosarkome keine IDH-Mutationen auf. Das Implementieren der IDH-Mutation in der 5. Auflage der WHO-Klassifikation für Weichteile- und Knochentumore deutet auf ihre Relevanz in der histologischen Diagnostik bei chondrogenen Tumoren (ISBN 978-92-832-4502-5). Des Weiteren stellt die Erfassung der IDH-Mutation die Grundlage für die Einteilung der Chondrosarkome in zwei „molekularen“ Gruppen. Diese könnte der Risikostratifizierung dienen und eventuell die prognostische Genauigkeit der histologiebasierten Einteilung der Chondrosarkome wiederspiegeln [19]. So scheinen vor allem Patienten mit IDH-mutierten Chondrosarkomen WHO Grad 2 und 3 eine günstigste Prognose in Bezug auf das rezidivfreie Überleben und auf die Entwicklung von Fernmetastasen im Vergleich zu Wildtyp-Patienten zu haben [19].

Die oben beschriebene spezifische Akkumulation von 2-HG in den Tumorzellen könnte für die präoperative nichtinvasive Bestimmung des Mutationsstaus mittels Magnet-Resonanz-Spektroskopie (MRS) genutzte werden. Die 2-HG MTS ist bis dato lediglich bei Gliomen etabliert mit hoher Sensitivität und Spezifität [20]. Problematisch ist allerdings, dass mit dieser Methode keine Feststellung des Tumorgrads möglich ist. Aus diesem Grund ist üblicherweise eine operative Gewebeentnahme für histopathologische und molekulare Untersuchungen unumgänglich.

• 1 Parsons DW, Jones S, Zhang X. et al. An integrated genomic analysis of human glioblastoma multiforme. Science. 2008; 321: 1807-1812 1164382 [pii] DOI: 10.1126/science.1164382..
• 2 Amary MF, Bacsi K, Maggiani F. et al. IDH1 and IDH2 mutations are frequent events in central chondrosarcoma and central and periosteal chondromas but not in other mesenchymal tumours. J Pathol 2011; 224: 334-343 DOI: 10.1002/path.2913..
• 3 Geisbrecht BV, Gould SJ. The human PICD gene encodes a cytoplasmic and peroxisomal NADP(+)-dependent isocitrate dehydrogenase.. J Biol Chem 1999; 274: 30527-30533
• 4 Yoshihara T, Hamamoto T, Munakata R, Tajiri R, Ohsumi M, Yokota S. Localization of cytosolic NADP-dependent isocitrate dehydrogenase in the peroxisomes of rat liver cells: biochemical and immunocytochemical studies. J Histochem Cytochem. 2001; 49: 1123-1131
• 5 Bleeker FE, Atai NA, Lamba S. et al. The prognostic IDH1( R132 ) mutation is associated with reduced NADP+-dependent IDH activity in glioblastoma. Acta Neuropathol 2010; 119: 487-494 DOI: 10.1007/s00401-010-0645-6.
• 6 Mailloux RJ, Bériault R, Lemire J. et al. The tricarboxylic acid cycle, an ancient metabolic network with a novel twist. PLoS One 2007; 2: e690 DOI: 10.1371/journal.pone.0000690..
• 7 Dang L, White DW, Gross S. et al. Cancer-associated IDH1 mutations produce 2-hydroxyglutarate. Nature. 2009; 462: 739-744 08617 [pii] DOI: 10.1038/nature08617.
• 8 Juratli TA, Peitzsch M, Geiger K, Schackert G, Eisenhofer G, Krex D. Accumulation of 2-hydroxyglutarate is not a biomarker for malignant progression in IDH-mutated low-grade gliomas. Neuro Oncol 2013; 15: 682-690 DOI: 10.1093/neuonc/not006..
• 9 Jin G, Reitman ZJ, Duncan CG. et al. Disruption of wild-type IDH1 suppresses D-2-hydroxyglutarate production in IDH1-mutated gliomas. Cancer Res. 2013; 73: 496-501 DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-12-2852.
• 10 Xu W, Yang H, Liu Y. et al. Oncometabolite 2-hydroxyglutarate is a competitive inhibitor of α-ketoglutarate-dependent dioxygenases. Cancer Cell 2011; 19: 17-30 S1535-6108(10)00527-1 [pii] DOI: 10.1016/j.ccr.2010.12.014.
• 11 Ward PS, Cross JR, Lu C. et al. Identification of additional IDH mutations associated with oncometabolite R(-)-2-hydroxyglutarate production. Oncogene 2012; 31: 2491-2498 DOI: 10.1038/onc.2011.416.
• 12 Gross S, Cairns RA, Minden MD. et al. Cancer-associated metabolite 2-hydroxyglutarate accumulates in acute myelogenous leukemia with isocitrate dehydrogenase 1 and 2 mutations. J Exp Med 2010; 207: 339-344 jem.20092506 [pii] DOI: 10.1084/jem.20092506.
• 13 Honey EM, van Rensburg M, Knoll DP, Mienie LJ, van de Werke I, Beighton P. Spondyloenchondromatosis with D-2-hydroxyglutaric aciduria: a report of a second patient with this unusual combination. Clin Dysmorphol. 2003; 12: 95-99 DOI: 10.1097/00019605-200304000-00004.
• 14 Talkhani IS, Saklatvala J, Dwyer J. D-2-hydroxyglutaric aciduria in association with spondyloenchondromatosis. Skeletal Radiol 2000; 29: 289-292 DOI: 10.1007/s002560050611.
• 15 Pansuriya TC, van Eijk R, d'Adamo P. et al. Somatic mosaic IDH1 and IDH2 mutations are associated with enchondroma and spindle cell hemangioma in Ollier disease and Maffucci syndrome. Nat Genet 2011; 43: 1256-1261 DOI: 10.1038/ng.1004.
• 16 Amary MF, Damato S, Halai D. et al. Ollier disease and Maffucci syndrome are caused by somatic mosaic mutations of IDH1 and IDH2. Nat Genet 2011; 43: 1262-1265 DOI: 10.1038/ng.994.
• 17 Yang H, Ye D, Guan KL, Xiong Y. IDH1 and IDH2 mutations in tumorigenesis: mechanistic insights and clinical perspectives. Clin Cancer Res 2012; 18: 5562-5571 DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-12-1773.
• 18 Choi JH, Ro JY. The 2020 WHO Classification of Tumors of Bone: An Updated Review. Adv Anat Pathol 2021; 28: 119-138 DOI: 10.1097/PAP.0000000000000293.
• 19 Zhu GG, Nafa K, Agaram N. et al. Genomic Profiling Identifies Association of IDH1/IDH2 Mutation with Longer Relapse-Free and Metastasis-Free Survival in High-Grade Chondrosarcoma. Clin Cancer Res 2020; 26: 419-427 DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-4212.
• 20 Pope WB, Prins RM, Albert Thomas M. et al. Non-invasive detection of 2-hydroxyglutarate and other metabolites in IDH1 mutant glioma patients using magnetic resonance spectroscopy. J Neurooncol 2012; 107: 197-205 DOI: 10.1007/s11060-011-0737-8.

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21 February 2022