50 Jahre Knochentumor-Referenzzentrum Basel: Von der Gründung über die Gegenwart in die Zukunft

Das Basler Knochen Tumor Referenzzentrum wurde 1972 auf Initiative von Prof. Dr. Hans-Ulrich Zollinger, dem damaligen Vorsteher des Instituts für Pathologie des Universitätsspitals Basel, gegründet. Anlass dafür war eine Studienreise in die USA mit Besuch des American College of Surgeons und seiner Register. Von diesem Besuch nahm Zollinger die Erkenntnis mit, dass seltene Tumoren nur an einem Ort gesammelt und bearbeitet werden sollten, da nur so eine ausreichende diagnostische Expertise zu gewinnen ist.

Gründung und Gegenwart

Nach vorbereitenden Gesprächen mit den Schweizer Pathologen und unter Einbeziehung von Professor Uehlinger/Zürich, dem Doyen der europäischen Osteopathologie, konnte Prof. Dr. Wolfgang Remagen, der damals in Genf tätig war, dafür gewonnen werden, ein Knochentumorregister in Assoziation mit dem Basler Institut für Pathologie aufzubauen.

Starthilfe erhielt das Register durch den Protec Fonds Bern/ Prof. Dr. Maurice Müller. Die Finanzierung des Registers, das damals noch kein integraler Bestandteil des Instituts für Pathologie war, erfolgte durch Drittmittel, die zunächst von der Krebsliga beider Basel, danach von der Schweizerischen Krebsliga und schließlich direkt vom Bundesamt für Gesundheit (BAG) in Bern kamen ([Tab.1]).

Tab. 1 Finanzierung des Knochentumor-Referenzzentrums (KTRZ) Basel seit 1972

1972	Starthilfe durch Protek-Fonds/ Prof. Maurice Müller (Bern)
1973–1975	Krebsliga beider Basel
1975–1977	Schweizerische Krebsliga
1977–1986	Bundesamt für Gesundheit (BAG)
1986	BAG veranlasst Eingliederung des Registers in den Schweizerischen Arbeitskreis für klinische Krebsforschung (SAKK)
1986–1992	Bisheriger BAG-Beitrag wird via SAKK ausgezahlt
1992	SAKK kürzt und entzieht 1994 dem Register die Mittel, da es als Fallregister keine prospektiven „Therapiestudien“ durchführt
1992–2013	Finanzierung des KTRZ durch neu gegründete Stiftung zum Erhalt des Knochentumor-Referenzzentrums
seit 2013/14	KTRZ-Integration in das Institut für Pathologie des Universitätsspitals Basel

Das BAG änderte 1986 seine Subventionierung medizinische Einrichtungen und zahlte alle Beträge gebündelt, aber eigentlich zweckgebunden über den schweizerischen Arbeitskreis für klinische Krebsforschung (SAKK) aus. Dieser war gemäß seiner klinischen Ausrichtung nicht an diagnostischer Referenzpathologie, sondern an der Durchführung prospektiver Studien interessiert, welche jedoch aufgrund der kleinen Fallzahlen an Knochentumoren in der Schweiz gar nicht möglich waren. Dies führte dazu, dass die eigentlich dem Register (das sich auf Drängen der SAKK in «Knochentumor-Referenzzentrum»/KTRZ umbenannt hatte) zugedachten Mittel zunächst gekürzt und ab 1994 komplett einbehalten wurden. Zum Erhalt und zur Sicherung der Tätigkeit des Referenzzentrums, des einzigen Kompetenzzentrums seiner Art in der Schweiz, wurde eine Stiftung ins Leben gerufen (Stiftung Knochentumor Referenzzentrum Basel), deren Stiftungskapital durch Einlagen sowohl der Schweizer Kantone und der kantonalen Schweizer Krebsligen, zahlreiche Spenden von Fachgesellschaften, Fonds, Einzelpersonen und Firmen aufgebracht wurde, so dass das KTRZ in den nächsten Jahren (1992–2013) in seiner Struktur erhalten werden konnte.

2014 konnte das Register schließlich vollständig in das Institut für Pathologie des Universitätsspitals Basel integriert werden.

Die wichtigste Aufgabe des KTRZ bestand von Beginn an in der Diagnostik und Kategorisierung von Knochentumoren. Bereits seit 1972 wurden sämtliche Daten elektronisch erfasst, damals noch auf dem Großrechner des Kantons Basel-Stadt.

Zu diesen Daten gehören die Anamnese, die Diagnose, die Therapie und falls möglich die zum Fall gehörigen Paraffinblöcke, gegebenenfalls Tumorfrischgewebe, das bei − 80°C gelagert wurde, die prä- und postoperative Bildgebung sowie Verlaufsinformationen. Alle Angaben werden verschlüsselt, die Tumor-bezogenen Daten unter Verwendung des massgeblich von Prof. Wolfgang Becker am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) in Heidelberg entwickelten Tumorschlüssels [1]. Diese Verschlüsselung und die elektronische Erfassung ermöglichten von Beginn an einen schnellen Zugriff auf alle registrierten Fälle nach Diagnosen, Lokalisation, Alter, Geschlecht und Verlauf und lieferte gleichzeitig einen Überblick, welche Informationen zu den einzelnen Fällen (Art der Bildgebung, Paraffinblöcke, Kryomaterial, immunhistochemische und – später – molekulare Befunde sowie Diapositive oder elektronische Abbildungen) zur Verfügung standen.

Von Beginn an wurden in die diagnostische Arbeit des KTRZ sowohl die Radiologie als auch die Klinik einbezogen, da Knochentumor-Diagnostik als interdisziplinäre Aufgabe begriffen wurde und wird. Nur im Austausch mit den Radiologen lässt sich ein Knochentumor sicher beurteilen, da der Pathologe zwar die mikroskopischen Details sieht, der Radiologe jedoch den Gesamtüberblick hat. Wenn Pathologie und Radiologie zur Deckung gebracht werden können, kann man sicher sein, die richtige Diagnose gestellt zu haben.

Die Bedeutung eines Knochentumor-Referenzzentrums für Diagnostik und Therapie zeigt sich schon allein an den eingehenden Konsiliaranfragen. Von 12’752 Konsiliarfällen, die die dem KTRZ jeweils mit einer Diagnose zugeschickt wurden, wurde in fast der Hälfte der Fälle (6031/47.3%) die Diagnose geändert. Oft hat dies nur nomenklatorische und keine therapeutischen Konsequenzen, in 544 Fällen (9.02%) musste die Diagnose jedoch von gutartig zu bösartig und in 513 Fällen (8.51%) von bösartig zu gutartig geändert werden ([Abb.1]).

Abb. 1 Diagnoseänderungen nach Referenzpathologie.

Seit 1972 hat das KTRZ über 21’000 Einsendungen erhalten, darunter zahlreiche Kiefertumoren, da das Register seit 1973 gleichzeitig das Referenzregister des DÖSAK (Deutsch-Österreichisch-Schweizerischer Arbeitskreis für Tumoren des Kiefer-Gesichtsbereichs) ist. Die Einsendungen stammen überwiegend aus der Schweiz, Deutschland und Österreich aber auch aus Ungarn, Kroatien, Holland, England, Finnland und den USA.

Wissenschaftlich sind aus dem KTRZ bisher 252 Publikationen und diverse Buchbeiträge hervorgegangen. Hinzukommen zahlreiche Vorträge und Fortbildungsveranstaltungen für Pathologen, Radiologen, Orthopäden, Kieferchirurgen und Zahnärzte.

Ab 1993 übernahm Prof. Dr. Gernot Jundt die Leitung des KTRZ, die er bis 2014 innehatte. Auf ihn folgte Prof. Dr. Daniel Baumhoer, der das KTRZ bis heute leitet.

Während die erste Phase (Prof. Remagen) im Wesentlichen von der Konsiliartätigkeit, der Fallsammlung mit histologischer Aufarbeitung und der interdisziplinären klinisch - radiologisch – morphologischen Zusammenarbeit geprägt war, traten in der zweiten Phase (Prof. Jundt) immunhistochemische und zunehmend molekularpathologische Fragen in den Vordergrund. Die dritte Phase (Prof. Baumhoer) wurde und wird wesentlich von molekulargenetischen Untersuchungen bestimmt, deren Ergebnisse es zunehmend ermöglichen, Tumorentitäten besser zu charakterisieren, besser zu verstehen und therapeutische Ansätze zu liefern [2].

Gegenwart und Zukunft

Die Diagnostik von Knochentumoren basiert auf der WHO Klassifikation für Weichteil- und Knochentumoren, deren Auflagen in immer kürzeren Abständen erscheinen [3].

Ein wichtiger Grund dafür ist, dass die Molekulargenetik eine immer bedeutsamere Rolle eingenommen hat. Dadurch haben sich auch Arbeitsweise und Diagnostik im Basler Knochentumor-Referenzzentrum verändert [4].

Genetische Untersuchungen helfen, Diagnosen anhand spezifischer Veränderungen zu objektivieren. Zusätzlich lassen sich prinzipiell aber auch therapeutische Targets identifizieren, welche die Grundlage individualisierter Therapieansätze sein können [2].

Vereinfacht betrachtet gibt es zwei Typen von Tumoren. Zum einen die genetisch einfachen Karyotypen mit einer prinzipiell mehr oder weniger umschriebenen Ätiologie und Pathogenese. Daneben existieren genetisch komplexere Tumoren, die durch eine chromosomale Instabilität gekennzeichnet sind und häufig multiple genetische Aberrationen aufweisen. Typisch ist ein hohes Maß an intertumoraler (und teilweise auch intratumoraler) Heterogenität, die u. a. durch disruptive chromosomale Veränderungen (sog. Chromoanagenesis) entsteht. Sowohl bei malignen aber auch benignen Tumoren gibt es charakteristische Mutationen, die man diagnostisch nutzen kann und die, wie z. B. bei den Riesenzelltumoren und Chondroblastomen (Punktmutationen im H3F3A- bzw. H3F3B-Gen) aus der Diagnostik nicht mehr wegzudenken sind [5].

Genfusionen hingegen sind deutlich komplexer und häufig nicht pathognomonisch für nur eine einzige Läsion. Translokationen unter Beteiligung des EWSR1-Gens können z. B. nicht nur bei malignen Läsionen (Ewing Sarkom), sondern auch bei gutartigen Läsionen wie der solitären Knochenzyste (!) beobachtet werden.

Zum Nachweis von Translokationen und Amplifikationen eignet sich die Fluoreszenz in-situ Hybridisierung (FISH), die meist innerhalb von 2 Tagen durchführbar ist. Dazu muss die genetische Veränderung jedoch bereits bekannt sein und eine spezielle Probe dafür existieren. Paneluntersuchungen, mit denen man gleichzeitig verschiedene Gene nach Translokationen in einem Ansatz abfragen kann, ohne in jedem Fall die genetischen Partner kennen zu müssen, benötigen z.Zt. nur 7 bis 10 Arbeitstage.

Daneben gibt es zahlreiche immunhistochemisch detektierbare «Surrogatmarker», die durch genetische Alterationen verursachte, geänderte Proteinexpressionen sichtbar machen können (FOS oder FOSB-Rearrangement mit Überexpression des FOS/ FOSB-Proteins beim Osteoblastom). All diese Untersuchungen lassen sich jedoch nur dann sinnvoll (und kostenbewusst!) anwenden, wenn eine entsprechende klassische diagnostische und moderne methodologische Expertise vorhanden ist, welche sich bei Knochentumoren tatsächlich nur in spezialisierten Zentren aufbauen und finden lässt [5].

Die integrative diagnostische (und wissenschaftliche) Auswertung der auf unterschiedlichen Ebenen des Gesundheitssystems generierten klinischen Patientendaten rein manuell ist bereits zunehmend schwieriger geworden und wird in Zukunft fast unmöglich werden. In der Pathologie fließen die primären morphologischen Informationen und Analysen in Befundbeschreibungen und Diagnosen ein, welche aber «nur» die Interpretation dieser Daten durch einen einzelnen Pathologen wiedergeben. Somit bleiben Diagnosen subjektiv. Sie können jedoch durch Hinzuziehung digitalisierter Daten (zu denen auch genetische und immunhistochemische Befunde gehören) und eventuell auch durch Anwendung von Algorithmen zunehmend objektiviert werden. Dadurch wird die interpretative Leistung des Pathologen und dessen integrative Beurteilung nicht ersetzt, sondern unterstützt.

Pathologieberichte sind jedoch nur ein kleiner Ausschnitt aller Informationen, die über einen Patienten vorliegen. Ähnliches gilt für fast alle anderen Fachdisziplinen. Anamnese, Labordaten, endoskopische und intraoperative Befunde, Verlaufsbeobachtungen, therapeutische Interventionen und ihre Auswirkungen werden in Befunden und Berichten festgehalten, welche – obwohl sie miteinander in Wechselwirkung stehen - auch in einem Spital der Maximalversorgung oft nur «Silo-artig» nebeneinander archiviert und nicht zueinander in Beziehung gesetzt werden. Dazu müssten die klinischen, molekularen und alle übrigen Daten in einem Daten-Management-System zusammengeführt, gesammelt, gespeichert und für eine integrative Interpretation und strukturierte Berichterstattung zur Verfügung stehen [6].

Unstimmigkeiten fallen sonst vielleicht erst im Tumor-Board auf, wenn in der Diskussion unter den beteiligten Einzeldisziplinen Diskrepanzen offenbar werden. Ausserdem können therapeutische Möglichkeiten verborgen bleiben.

Noch mehr diagnostisch relevante Daten können durch eine neue Methode, die DNA Methylierung, generiert werden, welche für die Klassifikation von Erkrankungen in Zukunft eine immer wichtigere Rolle spielen könnte [7] [8].

Im Genom gibt es etwa 30 Millionen sogenannte CpG Sites oder CpG Dinucleotide (= Zusammenschluss von Cytosin und Guanin mittels Phosphorsäure). Das Cytosin innerhalb dieser CpG-Sites kann entweder methyliert oder nicht methyliert sein, so dass ein binäres System vorliegt. Mittlerweile lassen sich mit Chips entweder 450’000 oder 850’000 dieser CpG Sites auf ihren Methylierungsstatus abfragen. Die sich daraus ergebenen Muster (methyliert oder nicht-methyliert) sind mit der Differenzierung von Geweben/Tumoren assoziiert, so dass sich Tumoren auch ohne Histologie aufgrund dieser Muster z. B. einem Osteosarkom oder einem Liposarkom zuordnen lassen. Somit ergibt sich eine, wenn auch noch grobe, die bisherige Diagnostik ergänzende «molekulare Histologie» ([Abb. 2]).

Abb. 2 Der UMAP Dimensionsreduktionsplot (UMAP 1 und 2=Auswertungsalgorithmen) zeigt, dass die Methylierungsprofile verschiedener Knochen- und Weichteiltumoren clustern und die Tumoren so voneinander unterschieden werden können.

Eine weitere Entwicklung sind spezielle Sequenzierkammern (Oxford Nanopore MinION), die etwa so groß wie eine Zigarettenschachtel sind und an einen PC angeschlossen werden können. Innerhalb von wenigen Stunden kann damit eine Fraktion der CpG Sites auf ihren Methylierungsstatus abgefragt werden, der für eine Klassifizierung von Gewebeproben i.d.R. ausreicht. In der Basler Neuropathologie gehört dieses Verfahren bereits zum diagnostischen Portfolio. Die in Basel aufgebaute und mit Hilfe spezieller Algorithmen funktionierende Methylom-Plattform enthält bereits Daten von>22.000 Tumoren.

Bisher lassen sich nur 3% (maximal 850’000 von 30 Millionen) der CpGs abfragen. In naher Zukunft ist jedoch zu erwarten, dass die Auflösung steigen und dadurch die Treffsicherheit, aber auch die zu verarbeitende und zu interpretierende Datenmenge zunehmen wird.

Viele dieser Entwicklungen waren und bleiben nur möglich, weil es nationale und internationale Zentren für Knochentumoren wie das Basler KTRZ gibt, die zusammenarbeiten und Fälle aus ihrem Archiv gebündelt in diese Projekte einbringen. Daraus ergeben sich neben neuen wissenschaftlichen Erkenntnissen auch diagnostische Test wie z. B. für Riesenzelltumoren oder Chondroblastome. Referenzdiagnostik kann somit nicht nur aktuell für den einzelnen Patienten bedeutsam sein, sondern durch die Sammlung seltener Tumoren und die wissenschaftliche Aufarbeitung dieser Proben auch dazu beitragen, das diagnostische Arsenal zu verbessern.

• Literatur

• 1 Götte S. Osteologie – 100 Jahre. Der Orthopade 2001; 30: 805-811
• 2 Kovac M, Ameline B, Ribi S. et al. The early evolutionary landscape of osteosarcoma provides clues for targeted treatment strategies. The Journal of Pathology 2021; 254: 556-566
• 3 WHO Classification of Tumours Editorial Board (Hrsg) Soft Tissue and Bone Tumours. 5th ed. Aufl. Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2020: 607
• 4 Hench J, Jermann PM, Bratic Hench I. et al. Aktuelle molekularpathologische Methoden. Therapeutische Umschau Revue therapeutique 2019; 76: 173-178
• 5 Baumhoer D, Amary F, Flanagan AM. An update of molecular pathology of bone tumors. Lessons learned from investigating samples by next generation sequencing. Genes, chromosomes & cancer 2019; 58: 88-99
• 6 Irmisch A, Bonilla X, Chevrier S. et al. The Tumor Profiler Study: integrated, multi-omic, functional tumor profiling for clinical decision support. Cancer cell 2021; 39: 288-293
• 7 Capper D, Jones DTW, Sill M. et al. DNA methylation-based classification of central nervous system tumours. Nature 2018; 555: 469-474
• 8 Koelsche C, Schrimpf D, Stichel D. et al. Sarcoma classification by DNA methylation profiling. Nature Communications 2021; 12: 1-10

Publication History

Article published online:
08 September 2022