Update Mammakarzinom 2022 Teil 4 – Brustkrebs in fortgeschrittenen Krankheitsstadien

Schlüsselwörter

fortgeschrittenes Mammakarzinom - Chemotherapie - endokrine Therapie - Antikörper-Medikament-Konjugate

Einleitung

Die Neuentwicklungen zur Behandlung von Patientinnen in der metastasierten Therapiesituation hat einige neue Standardtherapien hervorgebracht wie die CDK4/6-Inhibitoren in der 1. fortgeschrittenen Therapielinie beim hormonrezeptorpositiven, HER2-negativen Mammakarzinom, die Immun-Checkpoint-Inhibitoren beim triple-negativen, PD-L1-positiven Mammakarzinom und die PARP-Inhibitoren bei einer BRCA1/2-Keimbahnmutation. Des Weiteren konnten die Antikörper-Medikament-Konjugate (antibody-drug-conjugate, ADC) Sacituzumab-Govitecan bei Patientinnen mit triple-negativem Mammakarzinom und Trastuzumab-Deruxtecan bei Patientinnen mit HER2-positivem Mammakarzinom in jeweils späteren Therapielinien etabliert werden. Insbesondere für die ADC konnten in der letzten Zeit neue Patientinnengruppen identifiziert werden, in denen diese Medikamente trotz geringer Expression des Zielmoleküls eine hohe Wirksamkeit entfalten konnten.

HER2-low – Biomarker oder neue Subgruppe

Mit dem Anti-HER2-ADC Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) konnte sowohl in der 1-armigen Destiny-B01-Studie als auch in der Destiny-B03-Studie eine hohe Wirksamkeit bei Patientinnen mit einem positiven HER2-Status (HER2-positiv nach den Kriterien der ASCO/CAP-Richtlinien [1]) gezeigt werden. Mit „positiv“ ist in diesem Zusammenhang gemeint, dass die Patientinnen entweder in der Immunhistochemie einen Score von 3+ haben mussten oder eine Amplifikation des HER2-Gens mit einer Gen-zu-Zentromer-Ratio von ≥ 2,0 aufweisen mussten. Diese Definition identifiziert Patientinnen, die ohne eine Anti-HER2-Behandlung wegen des aktivierten HER2-Pathways eine außerordentlich schlechte Prognose haben. In die Destiny-B01-Studie wurden aber auch Patientinnen eingeschlossen, die zwar keine Überexpression oder Amplifikation von HER2 hatten, jedoch mit einem immunhistochemischen Score von 1+ oder 2+ (ohne Amplifikation) eine gewisse Expression von HER2 aufwiesen. Diese Population wird „HER2-low“ genannt.

„Low Expression“ als Therapiekonzept

Das Therapiekonzept, dass Moleküle an der Krebsoberfläche genutzt werden können, um Therapien dorthin zu lenken, auch wenn diese nicht zwingend für eine schlechte Prognose verantwortlich sind, ist nicht neu. So wurden z. B. bereits Anti-HER2 CAR-T-Zellen für eine Therapie mit Sarkomen [2] und Anti-HER2 CAR-NK-Zellen für eine Therapie von Glioblastomen [3] in klinischen Studien genutzt. In beiden Fällen war keine Überexpression oder Amplifikation gefordert für eine Therapie. Ein weiteres Beispiel ist das Di-Sialo-Gangliosid GD2, welches beim Mammakarzinom und anderen Karzinomen zu finden ist [4] und welches bei gewissen Neuroblastomen für eine Antikörpertherapie bereits relevant ist [5]. Obwohl GD2 bei ca. 50% aller Mammakarzinome gefunden werden kann, hat es keinen Einfluss auf die Prognose und ist sicher ein interessantes Target [4]. Ein bekannteres, weiteres Beispiel ist Trop2, ein Target, welches mittels des ADC Sacituzumab-Govitecan adressiert werden kann und für die Behandlung von Patientinnen mit vorbehandeltem, metastasierten TNBC zugelassen ist [6].

Somit ist die Nutzung von Therapien gegen Ziele, welche die Krebszelle markieren, jedoch nicht unbedingt für die Aggressivität eines Tumors verantwortlich sein müssen, kein neues Konzept. Mit den neuen, hochwirksamen ADC scheinen diese Patientinnengruppen nun für die Etablierung neuer Therapien geeignet zu sein. In Bezug auf Tumoren mit geringer HER2-Expression (HER2-low) konnte in einer Registerstudie gezeigt werden, dass bei HER2-low-Patientinnen der Grad der Expression (Score von 1+ oder 2+) keinen Einfluss auf das PFS oder OS hatte. Bei der Verteilung auf die molekularen Subgruppen ([Abb. 1]) sieht man, dass ca. 40% der triple-negativen Tumoren und 53% der HR-positiven HER2-negativen Tumoren eine niedrige Expression von HER2 aufweisen und somit für eine solche Therapie infrage kämen.

Abb. 1 Verteilung der „HER2-low-expressing“ Tumoren bei den molekularen Subtypen in der metastasierten Situation (Abb. basiert auf Daten aus [51]).

Es bleibt anzumerken, dass in Zukunft neue Standards bei der immunhistochemischen Beurteilung der HER2-Expression etabliert werden müssen. Bislang hatten niedrige Expressionswerte keine therapeutische Relevanz. Für eine Therapieentscheidung sollte es hier eine Absprache zwischen Pathologen und Therapeuten geben.

Trastuzumab-Deruxtecan bei HER2-negativen Tumoren mit geringer HER2-Expression (Low-HER2-Expression)

Für Patientinnen mit einem HER2-negativen, HR-positiven, fortgeschrittenen Mammakarzinom gilt, dass zunächst alle endokrinen Therapieoptionen erschöpft sein sollten [7]. Real-World-Daten zeigen jedoch, dass auch nach Einführung der CDK4/6-Inhibitoren noch ca. 40 – 50% der Patientinnen in der 2. oder 3. Therapielinie mit einer Chemotherapie behandelt werden [8], während ca. 80% der Patientinnen bereits in der 1. Therapielinie mit einem CDK4/6-Inhibitor behandelt werden [9]. Eine Verbesserung der Therapiesituation für diese Patientinnen würde einen deutlichen Therapiefortschritt bedeuten. Vor diesem Hintergrund wurde in der Destiny-Breast-04-Studie eine Chemotherapie nach Wahl des Arztes (Capecitabin, Eribulin, Gemcitabin, Paclitaxel oder Nab-Paclitaxel) mit dem ADC Trastuzumab-Deruxtecan verglichen [10]. Eingeschlossen werden durften nur Patientinnen, bei denen eine endokrine Resistenz angenommen wurde und bei denen bereits 1 oder 2 Chemotherapien in der fortgeschrittenen Therapiesituation durchgeführt worden waren.

In der Destiny-Breast-04-Studie hatten 65% der hormonrezeptorpositiven Patientinnen eine Vortherapie mit CDK4/6-Inhibitor erhalten und rund 60% hatten eine Chemotherapie in der metastastierten Situation erhalten. 58% hatten einen HER2 IHC Score von 1+ und 42% einen Score von 2+ bei fehlender Amplifikation des HER2-Gens [10].

Das mediane progressionsfreie Überleben konnte von 4,8 Monaten auf 9,9 Monate (HR = 0,50; 95%-KI: 0,40 – 0,63; p < 0,0001) verbessert werden. Dies traf sowohl für hormonrezeptorpositive als auch homonrezeptornegative Patientinnen zu (HR = 0,51; 95%-KI 0,40 – 0,64 für HR-positive und HR = 0,46; 95%-KI: 0,24 – 0,89 bei TNBC).

Auch das mediane Gesamtüberleben konnte verbessert werden. In der Gesamtpopulation betrug die HR 0,64 (95%-KI: 0,49 – 0,84). Auch hier war der Effekt sowohl in der HR-positiven Population signifikant (HR = 0,64; 95%-KI: 0,48 – 0,86; [Abb. 2]) als auch in der TNBC-Population (HR = 0,48; 95%-KI: 0,24 – 0,95).

Abb. 2 Gesamtüberleben in der Destiny-Breast-04-Studie. Daten extrahiert aus Modi et al. [10] mittels der Methode nach Guyot et al. [52]. Die Anzahl der Todesereignisse wird mit dieser Methode bei einer 2 : 1-Randomisation auf 123 Patientinnen im T-Dxd-Arm und 72 im TPC-Arm geschätzt.

Es muss jedoch angemerkt werden, dass mit 58 TNBC-Patientinnen die Analyse dieser Patientinnen nur einen explorativen Charakter hatte. Auch muss bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18,4 Monaten beachtet werden, dass keine Aussage über das Gesamtüberleben bei einer längeren Nachbeobachtung getroffen werden kann. Nichstdestrotrotz ist die Aussage, dass über die Zeit von 1,5 Jahren ca. 35% weniger Todesfälle auftreten, wenn eine Therapie mit T-DXd durchgeführt wird anstelle einer Chemotherapie, mit einer statistischen Signifikanz versehen und wird mit hoher Wahrscheinlichkeit die Therapieentscheidungen beeinflussen.

Anders als in der Destiny-B03-Studie wurden in der Destiny-B04-Studie erneut 3 Todesfälle in Zusammenhang mit einer interstitiellen Lungenerkrankung als Folge einer T-DXd-Therapie beobachtet. Die Möglichkeit des Auftretens dieser seltenen, aber gefährlichen Nebenwirkungen sollte den Behandlern bekannt sein, und diagnostische (low dose, high resolution CT) und therapeutische (Cortisontherapie) Maßnahmen sollten immer und umgehend bei respiratorischen Symptomen oder Verdacht auf eine interstitielle Lungenerkrankung eingeleitet werden.

Neue Daten zur Therapie des PI3K/AKT/PTEN-Signalwegs

Der PIK3CA-Pathway als zentraler Bestandteil der Signaltransduktion

Es gibt nur wenige Therapien, für die es klare prädiktive Biomarker gibt. Das Vorhandensein der Hormonrezeptoren sagt die Wirkung von endokrinen Therapien voraus und der HER2-Status die Wirksamkeit von Anti-HER2-Therapien. Ein weiterer prädiktiver Faktor ist das Vorliegen von PIK3CA-Tumor-Mutationen für die Wirksamkeit von PI3K-Inhibitoren. Dies wurde sowohl für Buparlisib in der BELLE-2-Studie als auch für Alpelisib in der SOLAR-1-Studie nachgewiesen. In der BELLE-2-Studie betrug die Hazard Ratio zugunsten der Therapie mit Fulvestrant + Buparlisib in der Gruppe mit einer PIK3CA-Mutation 0,58 (95%-KI: 0,41 – 0,82) und in der Gruppe ohne PIK3CA-Muation 1,02 (95%-KI: 0,79 – 1,30) [11]. In der SOLAR-1-Studie lag die HR in der Gruppe der PIK3CA-mutierten bei 0,65 (95%-KI: 0,50 – 0,85) und in der Wildtyp-Gruppe bei 0,85 (95%-KI: 0,58 – 1,25) [12]. Somit konnte dieses Prinzip in 2 Studien bestätigt werden. In der Tat ist der PI3K/AKT-Signalweg ein zentraler Mechanismus der Signaltransduktion mit einem außerordentlichen Stellenwert für viele physiologische und pathophysiologische Prozesse [13], [14].

Während die PI3-Kinase am Anfang der Signalkaskade in Interaktion mit den transmembranösen Rezeptoren steht, ist die AKT-Kinase Downstream von PIK3 und PTEN für die weitere Signaltransduktion verantwortlich. Eine Aktivierung dieses Signalweges kommt bei Patientinnen mit hormonrezeptorpositiver Erkrankung in ca. 55% aller Fälle vor [15]. Eine Übersicht dieses Signaltransduktionsweges bietet [Abb. 3].

Abb. 3 Der PI3K/AKT/PTEN-Signalweg [53].

Die FAKTION-Studie ist eine der ersten Studien, welche die Effekte des selektiven AKT-Inhibitors Capivasertib untersucht hat [16]. In die Studie, welche von 2016 bis 2018 Patientinnen rekrutiert hatte, wurden Patientinnen mit einer Resistenz für einen Aromatasehemmer eingeschlossen. Erlaubt waren des Weiteren eine Chemotherapielinie und bis zu 3 vorherige endokrine Therapien, so lange sie nicht Fulvestrant oder einen PI3K/AKT/mTOR-Inhibitor enthielten. Insgesamt 140 Patientinnen wurden 1 : 1 zu einer Therapie mit Fulvestrant oder Fulvestrant + Capivasertib randomisiert. Die Daten in Bezug auf die signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens sind bereits veröffentlicht worden [15]. Nun wurden die Gesamtüberlebensdaten, erweiterte Daten zum PFS und umfangreiche Biomarkerdaten vorgestellt. Der PFS-Unterschied konsolidierte sich mit der längeren Nachbeobachtung und war mit einer HR von 0,56 (95%-KI: 0,38 – 0,81) dem initialen Bericht sehr ähnlich. Die medianen PFS-Zeiten waren mit 4,8 Monaten und 10,3 Monaten dem initialen Report gegenüber gleich. Dieser PFS-Benefit übertrug sich auch in einen statistisch signifikanten Gesamtüberlebensvorteil mit einer HR von 0,66 (95%-KI: 0,45 – 0,97). Das mediane Gesamtüberleben verbesserte sich von 23,4 Monaten auf 29,3 Monate [16].

Für diese Studie sind die Biomarkerdaten von besonderem Interesse. Für die nun kürzlich vorgestellte Analyse wurden neue State of the Art Analysemethoden angewendet, um die Patientinnen in 2 Gruppen einzuteilen: „PI3K/AKT/PTEN-Signalweg aktiviert“ vs. „nicht aktiviert“. Dies erfolgte mittels Mutationstestungen für PIK3CA, AKT1, PTEN und immunhistochemischen Untersuchungen für einen PTEN-Verlust. So konnten 76 Patientinnen der Gruppe mit alteriertem Signalweg und 64 der Gruppe mit nicht alteriertem Signalweg zugeordnet werden. Die Ergebnisse bestätigten die Wirksamkeit einer Therapie mit Capivasertib bei den Patientinnen, bei denen der Signalweg alteriert war, und die fehlende Wirksamkeit bei den Patientinnen, bei denen der Signalweg nicht alteriert war ([Tab. 1]).

Tab. 1 Ergebnisse der Analyse der FAKTION-Studie nach Biomarker-Status für den PI3K/AKT/PTEN-Pathway.

	Gesamtpopulation	PIK3/AKT/PTEN alteriert	PIK3/AKT/PTEN alteriert
N	140	76	64
medianes PFS Fulvestrant	4,8 Monate	4,6 Monate	4,9 Monate
medianes PFS Fulvestrant + Capivasertib	10,3 Monate	12,8 Monate	7,7 Monate
Hazard Ratio PFS (Fulvestrant + Capivasertib vs. Fulvestrant)	0,56 (95%-KI: 0,38 – 0,81)	0,44 (95%-KI: 0,26 – 0,72)	0,70 (95%-KI: 0,40 – 1,25)
medianes OS Fulvestrant	23,4 Monate	20,0 Monate	25,2 Monate
medianes OS Fulvestrant + Capivasertib	29,3 Monate	38,9 Monate	26,0 Monate
Hazard Ratio OS (Fulvestrant + Capivasertib vs. Fulvestrant)	0,66 (95%-KI: 0,45 – 0,97)	0,46 (95%-KI: 0,27 – 0,79)	0,86 (95%-KI: 0,49 – 1,52)

Dies unterstreicht das Prinzip, dass durch die molekulare Testung Patientinnen identifiziert werden können, für die eine Therapie, in diesem Fall mit Capivasertib, Sinn macht. Das Nebenwirkungsprofil zeigte für die folgenden Nebenwirkungen eine höhere Rate bei Patientinnen mit Capivasertib: Diarrhö, Rash, Hyperglykämie, Erbrechen, Infektionen und orale Mukositis.

Da die FAKTION-Studie zu einer Zeit durchgeführt worden war, in der die Therapie mit CDK4/6-Inhibitor noch kein Standard war, fehlt diese Vorbehandlung in dieser Studie. Vor diesem Hintergrund werden die Ergebnisse der CAPItello-291 Einblicke in eine Population geben, in der auch ein CDK4/6-Inhibitor als Vortherapie zugelassen war [17]. Ebenso von Interesse ist die Kombinationstherapie mit CDK4/6-Inhibition, wie es in der CAPItello-292-Studie getestet wird [18].

Daten der großen, randomisierten CDK4/6-Inhibitor-Studien fast komplett

Datenübersicht für die Phase-III-CDK4/6-Inhibitor-Studien fast komplett

In Bezug auf die 3 CDK4/6-Inhibitoren Palbociclib, Ribociclib und Abemaciclib wurden insgesamt 7 große randomisierte Studien durchgeführt ([Tab. 2]). Wegen der besseren Prognose wurden die Daten der Studien in der 1. Therapielinie in Bezug auf das Gesamtüberleben erst in letzter Zeit veröffentlicht.

Tab. 2 Übersicht der großen, randomisierten Phase-III-Studien mit CDK4/6-Inhibitoren.

	N	Therapie	letzte Rekrutierung	PFS HR (95%-KI)	medianes PFS CDK4/6 | Placebo*	OS HR (95%-KI)	medianes OS CDK-Arm | Placebo*	Anteil Pat. mit De-novo-Metastasen	Anteil Pat. mit DFI < 12 Monate	Referenzen
* Basierend auf der jeweiligen Publikation mit dem längsten Follow-up. ** Vermutlich ähnlich wie in MONALEESA-2 und MONALEESA-7, da folgendes Einschlusskriterium zutraf: „Endocrine therapy in the neoadjuvant or adjuvant setting was permitted if the patient had a disease-free interval. 12 months from the completion of endocrine therapy.“ *** In dieser Studie wurde das behandlungsfreie Intervall berichtet, das nicht mit dem krankheitsfreien Intervall (DFI) verglichen werden kann. ET: endokrine Therapie; NA: nicht anwendbar, da Vortherapien im fortgeschrittenen Setting Voraussetzung zur Teilnahme waren; Pat.: Patientinnen.
MONALEESA-2	668	Ribociclib + Letrozol	03/2015	0,56 (0,43 – 0,72)	25,3 | 16,0	0,76 (0,63 – 0,93)	63,9 | 51,4	34%	2,1%	[20], [34]
MONARCH 3	493	Abemaciclib + NSAI	11/2015	0,54 (0,41 – 0,72)	28,2 | 14,8	0,76 (0,58 – 0,97)	67,1 | 54,1	40%	**	[35], [36]
PALOMA-2	666	Palbociclib + Letrozol	07/2014	0,58 (0,46 – 0,72)	24,8 | 14,5	0,96 (0,78 – 1,18)	53,9 | 51,2	37%	22%***	[21], [37]
MONALEESA-7	672	Ribociclib + ET	08/2016	0,55 (0,44 – 0,69)	23,8 | 13,0	0,71 (0,54 – 0,95)	58,7 | 48,0	19%	4,3%	[38], [39], [40]
MONALEESA-3	726	Ribociclib + Fulvestrant	06/2016	0,59 (0,48 – 0,73)	20,5 | 12,8	0,72 (0,57 – 0,92)	53,7 | 41,5	40%	5,4%	[41], [42], [43], [44]
MONARCH 2	669	Abemaciclib + Fulvestrant	12/2015	0,55 (0,45 – 0,68)	16,9 | 9,3	0,76 (0,61 – 0,95)	46,7 | 37,3	NA	NA	[45], [46]
PALOMA-3	521	Palbociclib + Fulvestrant	08/2014	0,46 (0,36 – 0,59)	9,5 | 4,6	0,81 (0,64 – 1,03)	34,8 | 28,0	NA	NA	[47], [48], [49]
DAWNA-1	361	Dalpiciclib* + Fulvestrant	09/2020*	0,42 (0,31 – 0,58)	15,7 | 7,2	Not yet reported	Not yet reported	NA	NA	[50]

Subgruppenanalyse der MONALEESA-3-Studie berichtet medianes Gesamtüberleben für die 1. Therapielinie

Die MONALEESA-3-Studie ist die einzige Studie, die sowohl Patientinnen mit für eine Hormontherapie sensiblen als auch -resistenten Tumoren eingeschlossen hatte, definiert durch die Zeit zwischen Absetzen der adjuvanten antihormonellen Therapie (erstlinie) oder Progress unter Antihormontherapie in der Erstlinientherapie. In diesem Zusammenhang ist die Auswertung dieser Subgruppen von besonderem Interesse. Die Subgruppen, die unabhängig voneinander ausgewertet worden waren, waren diejenigen mit De-novo-Metastasen und diejenigen, die ein therapiefreies Intervall nach dem Ende der adjuvanten Therapie von mehr als 12 Monaten hatten. Diese Population wird in der MONALEESA-3 Erstlinienpopulation genannt. Die Patientinnen mit einem therapiefreien Intervall kleiner 12 Monate (auch wenn sie in der 1. Therapielinie behandelt worden waren) und Patientinnen mit einer endokrinen Vortherapie wurden als Patientinnen der 2. Therapielinie bezeichnet. Bei den für eine Hormontherapie sensiblen Patientinnen (MONALEESA-3 Erstlinienpopulation) konnte ein sehr deutlicher Unterschied zwischen den Therapiearmen gesehen werden mit einer Hazard Ratio von 0,67 (95%-KI: 0,50 – 0,90) [19]. Das mediane Gesamtüberleben betrug in dieser Population 51,8 Monate für die Fulvestrant-Monotherapie und 67,6 Monate für die Ribociclib-Fulvestrant-Therapie. In der für eine Hormontherapie resistenten Gruppe (MONALEESA-3 Zweitlinienpopulation) war der Unterschied nicht so deutlich (HR = 0,80; 95%-KI: 0,61 – 1,05) mit medianen Gesamtüberlebenszeiten von 33,7 und 39,7 Monaten [19].

Negative Gesamtüberlebensdaten der PALOMA-2-Studie schwer zu interpretieren

Die MONALEESA-2-Studie war die 1. Studie in der 1. Therapielinie in Kombination mit Aromatasehemmern, die einen statistisch signifikanten Gesamtüberlebensvorteil berichtet hatte [20] ([Tab. 2]). Die PALOMA-2-Studie hatte ähnliche Ein- und Ausschlusskriterien wie die MONALEESA-2-Studie. Zusätzlich zur MONALEESA-2-Population wurden auch Patientinnen eingeschlossen, die gerechnet vom Ende der adjuvanten endokrinen Therapie ein krankheitsfreies Intervall von weniger als 12 Monaten hatten. Diese Gruppe machte 22% der PALOMA-2-Patientinnen aus ([Tab. 2]). Insgesamt konnte die Analyse der Gesamtüberlebensdaten der PALOMA-2-Studie nicht zeigen, dass durch die Hinzunahme von Palbociclib zu Letrozol das Gesamtüberleben verbessert werden konnte [21]. Die Hazard Ratio für die gesamte Patientinnenpopulation betrug 0,96 (95%-KI: 0,78 – 1,18). Die medianen Gesamtüberlebenszeiten waren 51,2 Monate für den Letrozol-Arm und 53,9 Monate für den Palbociclib + Letrozol-Arm. Insgesamt ist die Studie jedoch wegen eines Follow-up Bias schwer zu interpretieren. Im Palbociclib-Arm waren bis zum Monat 84 13% der Patientinnen nicht wegen Tod zensiert und im endokrinen Monotherapiearm 21%. Diese Unterschiede waren in den Subgruppenanalysen teilweise noch größer und in anderen mehr ausgeglichen, sodass auch die Interpretation der Subgruppen eher schwer fällt. Diese Subgruppen wären jedoch von besonderem Interesse gewesen, weil in der PALOMA-2-Studie bei insgesamt 22% der Patientinnen von einer gewissen endokrinen Resistenz ausgegangen werden musste, da bei diesen das Intervall vom Ende der adjuvanten endokrinen Therapie bis zum Rückfall weniger als 12 Monate betragen hatte. Betrachtet man nämlich die Population von Patientinnen, bei denen dieses Intervall mehr als 12 Monate betragen hatte, zeigte sich eine Hazard Ratio (0,73; 95%-KI: 0,53 – 1,01), die der der MONALEESA-2- und der MONARCH-3-Studie sehr ähnlich war. Jedoch war der günstige Effekt von Palbociclib in der Gruppe der De-novo-Metastasierten nicht erkennbar (HR = 1,19; 95%: 0,84 – 1,7), während in dieser Gruppe in der MONALEESA-2-Studie ein deutlicher Therapieeffekt zu sehen war. Diese Subgruppe der De-novo-Metastasierten hatte in der PALOMA-2-Studie wiederum einen deutlichen Follow-up Bias. Dieses Beispiel zeigt, wie schwer die Daten der PALOMA-2-Studie zu interpretieren sind.

Nach wie vor gibt es keine direkten Vergleiche zwischen den CDK4/6-Inhibitoren, sodass über unterschiedliche klinische Wirksamkeit keine Aussage getroffen werden kann. Bei der klinischen Entscheidung ist die nun bestehende Datenlage jedoch nicht außer Acht zu lassen, weil bei jeder Wahl einer Substanz Therapiealternativen zur Verfügung stehen.

Die finale Gesamtüberlebensanalyse der MONARCH-3-Studie steht weiter aus. In einer Interimsanalyse zeigte sich mit einer Hazard Ratio von 0,76 (95%-KI: 0,58 – 0,97) ein vielversprechendes Ergebnis, welches wegen des Studiendesigns mit Interimsanalyse noch keine statistische Signifikanz erreicht hatte.

Sollte die CDK4/6-Inhibitor-Therapie bei Progress fortgeführt werden?

Nach einem Progress unter einem CDK4/6-Inhibitor stellt sich die Frage nach dem weiteren Vorgehen. Diese Therapiesituation wurde in der MAINTAIN-Studie untersucht. Patientinnen mit einem Progress unter einer CDK4/6-Inhibitor-Therapie wurden 1 : 1 entweder zu einer Therapie mit Ribociclib + geänderte ET (Fortsetzung der CDK4/6-Inhibitor-Therapie unter Ribociclib oder Umstellung auf Ribociclib) und zu einer Therapie mit einer alleinig geänderten ET randomisiert. Bei Patientinnen unter einem Aromatasehemmer wurde eine Therapie mit Fulvestrant begonnen, und bei Patientinnen unter Fulvestrant war später im Studienverlauf eine Änderung auf Exemestan erlaubt. Insgesamt 119 Patientinnen wurden randomisiert. Die meisten eingeschlossenen Patientinnen (n = 103) befanden sich bei Studieneinschluss in einer Palbociclib-Therapie, 14 in einer Ribociclib-Therapie und 2 in einer Abemaciclib-Therapie. Es konnte gezeigt werden, dass die Beendigung der CDK4/6-Therapie und ein Fortführen der Behandlung mit einer endokrinen Monotherapie nicht vorteilhaft für die Patientinnen war. Bei einer Fortführung der CDK4/6-Inhibitor-Therapie konnte ein längeres medianes progressionsfreies Überleben gesehen werden (5,3 Monate) verglichen mit dem Monotherapiearm (2,8 Monate). Die enstprechende Hazard Ratio betrug 0,57 (95%-KI: 0,39 – 0,95). Dieser Effekt schien sowohl bei einem Wechsel von Fulvestrant auf Exemestan (n = 20) als auch bei einem Wechel von Aromatasehemmer auf Fulvestrant (n = 99) vorhanden zu sein, auch wenn angemerkt werden muss, dass die Subgruppe der Exemestan-Patientinnen sehr klein war. Die Hypothese, dass der Wechsel auf Fulvestrant am ehesten zu einem Therapiebenefit führen würde, wegen einer Anhäufung von somatischen ESR1-Mutationen, konnte nicht bestätigt werden. Von insgesamt 78 Patientinnen lag ein Mutationsstatus für ESR1 vor. In der Gruppe der Patientinnen mit einer ESR1-Mutation konnte kein Therapie-Benefit für die Fortführung der CDK4/6-Inhibitor-Therapie verzeichnet werden (HR = 1,22; 95%-KI: 0,59 – 1,49), während der Benefit in der Gruppe der Patientinnen ohne Mutation eine Hazard Ratio von 0,30 (95%-KI: 0,15 – 0,62) verzeichnete.

Diese Studie unterstreicht, wie wichtig es ist, die Progressionsmechanismen unter CDK4/6-Inhibitoren besser zu verstehen. Eine andere Fragestellung in dem Zusammenhang hat die PADA-1-Studie untersucht. Bei einer frühzeitigen Entdeckung von ESR1-Mutationen im Blut ohne klinischen Progress konnte in der PADA-1-Studie ein Benefit beim Wechel von Aromatasehemmer auf Fulvestrant gesehen werden [22]. Der Wechsel bei klinischem Progress in der MAINTAIN-Studie in der Gruppe der ESR1-mutierten hatte keinen Effekt gezeigt. Über die Gründe kann nur gemutmaßt werden, ggf. ist dies aber mit einer hohen Fulvestrant-Aktivität zu erklären. Dies zeigt, dass Progressionsmechanismen eventuell komplizierter sind als bislang angenommen und weitere Studien notwendig sind, um eine bessere Sequenzplanung zu ermöglichen. Studien wie die MINERVA [23] und die CAPTOR-BC-Studie [23], die gerade mit der Rekrutierung beginnen, widmen sich diesen Fragestellungen.

Sacituzumab-Govitecan bei Patientinnen mit HER2-negativem, HR-positiven Mammakarzinom

Trop-2 ist ein Antigen, das bei einigen Krebsarten wie dem Mammakarzinom, einigen Schilddrüsenkarzinomen, dem Pankreaskarzinom, dem Kolonkarzinom, dem Urothelkarzinom und anderen Tumoren überexprimiert ist [24], [25], [26]. Auch wenn Beteiligungen an Signalwegen postuliert werden, die bei der Krebsentstehung oder Progression eine Rolle spielen, konnte bislang nicht nachgewiesen werden, dass Trop-2 ein Prognosemarker für Patientinnen mit Mammakarzinom ist [27]. Wie oben bereits beschrieben, scheint für eine Wirksamkeit von einigen ADCs jedoch nicht unbedingt die Aktivität des adressierten Signalweges von großer Bedeutung zu sein, sondern eher das pure Vorhandensein des Zielmoleküls, in dem Fall Trop-2. Schon bei der ASCENT-Studie konnte gezeigt werden, dass auch bei niedriger Trop-2-Expression noch eine Wirkung von Sacituzumab-Govitecan nachgewiesen werden konnte [28].

Vor diesem Hintergrund wurden nun die Ergebnisse der TROPiCS-02-Studie vorgestellt. In die TROPiCS-02-Studie wurden hormonrezeptorpositive, HER2-negative Patientinnen eingeschlossen, die einige Vortherapien abgeschlossen haben mussten. Diese beinhalteten mindestens 1 endokrine Therapie, 1 Taxantherapie und 1 Therapie mit einem CDK4/6-Inhibitor. Es mussten mindestens 2 und nicht mehr als 4 Chemotherapielinien für die metastasierte Erkrankung abgeschlossen sein. Somit wurden nur deutlich vortherapierte HR-positive/HER2-negative Patientinnen in diese Studie eingeschlossen [29].

Die Patientinnen wurden 1 : 1 randomisiert zu einer Therapie mit Sacituzumab-Govitecan oder zu einer Chemotherapie nach Wahl des Arztes (Capecitabin, Vinorelin, Gemcitabin, Eribulin). Das Ziel einer solchen Studie sollte die Verbesserung der Prognose bei einem günstigeren Nebenwirkungsprofil sein.

In Bezug auf das primäre Studienziel PFS war die Studie positiv. Das mediane PFS konnte von 4,0 Monaten auf 5,5 Monaten verlängert werden. Die Hazard Ratio lag damit bei 0,66 (95%-KI: 0,53 – 0,83; p = 0,0003). Mit diesem Ergebnissen konnte die Studie ziemlich genau den vorab geplanten und angenommenen Effekt zeigen. Das Gesamtüberleben war in dieser Interimsanalyse noch nicht statistisch signifikant unterschiedlich. Das mediane Gesamtüberleben wurde von 12,3 auf 13,9 Monate verbessert. Dies entsprach einer HR von 0,84 (95%-KI: 0,67 – 1,06; p = 0,14) [29].

Es ist fraglich, ob ein Unterschied des medianen PFS von 1,5 Monaten klinisch relevant ist, insbesondere weil das Nebenwirkungsprofil in Bezug auf hämatologische, gastrointestinale Nebenwirkungen und Alopezie im Sacituzumab-Govitecan-Arm ungünstiger war als im Chemotherapiearm [29]. Dieses Nebenwirkungsprofil schien sich jedoch nicht auf die Lebenstqualität auszuwirken. Die mit dem EORTC-QLQ-C30-Fragebogen gemessene Lebensqualität blieb länger erhalten (Zeit bis zur Verschlechterung) unter Sacituzumab-Govitecan als unter Chemotherapie [29].

Von Real-World-Daten ist bekannt, dass Patientinnen nach einer CDK4/6-Inhibitor-Therapie immer noch zu einem großen Anteil eine Chemotherapie in der 2. und 3. Therapielinie erhalten [8]. Vor diesem Hintergrund sind die Daten der TROPiCS-02-Studie mit Sicherheit vielversprechend und es ist wünschenswert, dass dieses Medikament in früheren Therapielinien untersucht wird mit der Intention zu überprüfen, ob in einem Kollektiv mit einer generell besseren Prognose auch eine größere, absolute Verbesserung der Prognose zu erreichen ist.

Ausblick

Für Patientinnen mit fortgeschrittenem, hormonrezeptorpositivem, HER2-negativem Mammakarzinom wurden mit der PALOMA-2-Studie, der Destiny-Breast-04-Studie und der TROPiCS-02-Studie neue Erkenntnisse veröffentlicht, die eine hohe Relevanz für die klinische Praxis haben. Mit einem Gesamtüberlebensvorteil und einem vertretbaren Nebenwirkungsprofil könnte sich Trastuzumab-Deruxtecan nach einer Zulassungserweiterung für Patientinnen mit einem MBC und der Eigenschaft HER2-low etablieren. Momentan rekrutiert noch die Destiny-Breast-06-Studie [30], welche die Substanz bei Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom und HER2-low-Expression in früheren Therapielinien untersucht.

Der fehlende Nachweis eines Gesamtüberlebensvorteils stellt sowohl Ärzte als auch Patientinnen vor die Herausforderung, die Daten sinnvoll zu interpretieren. In der klinischen Praxis wird sich zeigen, ob sich die unterschiedliche Datenlage ([Tab. 1]) in ein unterschiedliches Verordnungsverhalten umsetzt. Mit den CDK4/6-Inhibitoren als Therapiestandard und den unterschiedlichen Studiendaten wächst die Notwendigkeit, die Wirkungs- und Resistenzmechanismen besser zu verstehen, um Therapiesequenzen oder weitere Kombinationstherapien besser zu planen. Klinische Studien verfolgen z. B. den Ansatz, bei einer ESR1-Mutation unter einer Therapie mit CDK4/6-Inhibitor und Aromatasehemmer die Therapie auf einen SERD zu wechseln [31]. Des Weiteren laufen mit der CAPTOR-BC-Studie [32] und der MINERVA-Studie [23] in Deutschland 2 translationale Forschungsprogramme an, die ebenfalls die molekularen Mechanismen der Resistenz und Wirkweise der CDK4/6-Inhibitoren Ribociclib und Abemaciclib erforschen.

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