Der Superresolution-Ultraschall (SRUS) ist eine spezielle sonografische Technik, die
darauf abzielt, das Gefäßsystem über die Beugungsgrenze hinaus abzubilden und zu quantifizieren
[1]. Das Überschreiten der Beugungsgrenze des konventionellen Ultraschalls bietet die
Möglichkeit, die Mikrovaskulatur abzubilden, d. h. Arteriolen, Venolen und vielleicht
sogar die allerkleinsten Gefäße des Körpers: die Kapillaren. Bei einer der wichtigsten
SRUS-Techniken, der Ultraschall-Lokalisierungsmikroskopie, werden isolierte Mikrobläschen
aus Ultraschallkontrastmitteln verwendet, um Daten für die SRUS-Bilderzeugung zu gewinnen.
Die Superresolution-Ultraschall-Bildgebung mit isolierten Mikrobläschen wurde durch
Ansätze aus der superauflösenden Mikroskopie inspiriert, die mit dem Nobelpreis ausgezeichnet
wurde [2].
Bei einem dieser Ansätze wurde die Fähigkeit genutzt, die Fluoreszenz einzelner Moleküle
an- und auszuschalten. Durch die Aufnahme zahlreicher Bilder desselben Objekts, wobei
in jedem Bild eine andere Gruppe von Molekülen fluoreszierend eingeschaltet wurde,
und durch die Überlagerung des resultierenden Bildstapels konnte ein superaufgelöstes
Mikroskopie-Bild erstellt werden, d. h. ein Bild, das Strukturen unterhalb der Beugungsgrenze
des Lichts zeigt. Ebenso werden die SRUS-Bilder erzeugt, indem man Tausende aufeinanderfolgende
Ultraschallbilder von isolierten Mikrobläschen überlagert, während sich diese durch
das Gefäßsystem bewegen. Genau genommen werden die SRUS-Bilder in einer Reihe von
Nachbearbeitungsschritten erzeugt. Nach dem Scannen des zu untersuchenden Organs oder
Gewebes müssen die spärlich verteilten intravaskulären Mikrobläschen erkannt werden.
Die Detektion kann z. B. mit kontrastverstärkenden Sequenzen wie der Puls-Inversion
oder der Amplitudenmodulation oder mit Singular-Value-Decomposition-(SVD)-Techniken
erfolgen [3]. Anschließend werden die einzelnen Mikrobläschen isoliert und lokalisiert [4]. Die Präzision dieser Lokalisierung ist ein entscheidender Schritt zur Erzielung
der Superresolution [5]. Anstatt wie bei der Superresolution-Mikroskopie jede einzelne Lokalisierung der
Mikrobläschen zu überlagern, werden die Bewegungen der Mikrobläschen, während sie
zwischen den Bildern dem Blutstrom folgen, verwendet, um Trajektorien zu erstellen,
die die Geschwindigkeit und Richtung der Mikrobläschen aufzeigen können [6]
[7]
[8]
[9]
[10]. Schließlich ist die Bewegung ein weiterer wesentlicher Unterschied zwischen der
Superresolution-Mikroskopie und dem -Ultraschall. Um die Mikrobläschen genau zu lokalisieren,
ist es notwendig, die Bewegung zu kompensieren, die z. B. durch die Atmung und den
Herzschlag während der Untersuchung entsteht [11]
[12].
Die resultierenden, auf den Trajektorien basierten Bilder, die durch die Lokalisierung
und das Tracking der isolierten Mikrobläschen entstehen, werden verwendet, um physiologische
oder pathologische Veränderungen im Gefäßsystem aufzuzeigen. Bei der Mehrzahl der
veröffentlichten Arbeiten handelt es sich um präklinische Studien, von denen viele
die technische Durchführbarkeit sowie Weiterentwicklungen untersucht haben. Da mikrovaskuläre
Erkrankungen überall im Körper auftreten können, wurde SRUS an verschiedenen anatomischen
Strukturen angewandt – von den Augen über das Herz bis zur Prostata [13]
[14]
[15]. Das größte Interesse galt jedoch dem Gefäßsystem des Gehirns, der Nieren und malignen
Tumoren. Im Gehirn wurde SRUS zur Bewertung altersbedingter Gefäßveränderungen eingesetzt,
wobei sich zeigte, dass die Geschwindigkeiten der Mikrobläschen in alten Mäusegehirnen
langsamer ist und die Gefäße gewundener waren als in jüngeren [16]. SRUS wurde auch zur Messung der zerebralen arteriellen Pulsatilität bei Mäusen
eingesetzt, um die Auswirkungen eines erhöhten Pulsdrucks auf die Mikrogefäße des
Gehirns besser zu verstehen [17]. Schließlich wurde SRUS zum Beispiel durch einen intakten menschlichen Schädel am
temporalen akustischen Fenster [18] aufgenommen, um die zerebrovaskuläre Hämodynamik zu demonstrieren, unter anderem
den turbulenten Fluss in einem Aneurysma und den chaotischen Fluss in den kollateralen
Arterien bei einer Person mit Moyamoya-ähnlicher Erkrankung. Was die Nieren betrifft,
so wurden in einer Reihe von Studien krankheitsbedingte Veränderungen der Nierengefäße
nachgewiesen. So wiesen Mäuse mit einseitiger, durch Ischämie-Reperfusion induzierter,
chronischer Nierenerkrankung im Gegensatz zu scheinoperierten Mäusen eine verringerte
Gefäßdichte und erhöhte Tortuosität in der Nierenrinde auf [19]. In einer anderen Studie wurde eine durch Vasodilatatoren induzierte Abnahme der
Geschwindigkeit von Mikrobläschen im Cortex und im tiefer liegenden Mark von Rattennieren
festgestellt [20]. Schließlich wurde eine erhöhte Geschwindigkeit von Mikrobläschen in der kortikalen
A. radialis hypertensiver Ratten gefunden [21]. Die kortikalen Gefäße einer menschlichen Niere wurden ebenfalls mit SRUS visualisiert
[22]. In dieser Studie wurden verschiedene menschliche Organe und Läsionen abgebildet,
darunter die Leber im gesunden Zustand und bei Leberversagen, ein Pankreaskarzinom
und ein Brusttumor. Im Hinblick auf Krebserkrankungen wurde das Gefäßsystem von Tumoren
in einer größeren Zahl von Studien untersucht. Dabei wurden verschiedene Gefäßparameter
verwendet, um maligne Tumore mit unterschiedlichen vaskulären Phänotypen voneinander
zu unterscheiden [23] oder um Tumorgefäße von gesunden Gefäßen zu unterscheiden [24]. Darüber hinaus wurde die Auswirkung der Behandlung auf die Tumorgefäße als früher
Marker für das Therapieansprechen untersucht [25]. Neben dem primären Tumorgefäßsystem wurde in einer kürzlich veröffentlichten Studie
untersucht, ob beim Menschen mittels SRUS metastatische von reaktiven Lymphknoten
unterschieden werden können [26]. Die Studie zeigte, dass metastatische Lymphknoten im Vergleich zu reaktiven Lymphknoten
einen unregelmäßigeren Blutfluss aufweisen – gemessen als Varianz der Flussrichtung
in einem bestimmten Bereich.
Die oben genannten Studien sind nur eine kleine Auswahl der vielen Artikel, die über
SRUS veröffentlicht wurden, seit 2015 die ersten Arbeiten mit In-vivo-Studien in den
Fachzeitschriften erschienen sind [6]
[7]. Die Technik ist vielversprechend, aber es gibt noch einige große Herausforderungen
zu lösen, bevor SRUS klinisch eingesetzt werden kann [27]. Erstens ist der Zeitfaktor ein wichtiger Aspekt. Um eine ausreichende Anzahl an
Bildern zu erfassen, die es uns für eine zuverlässige und ausreichende Darstellung
des Gefäßsystems ermöglicht, genügend Mikrobläschen zu lokalisieren, dauert jede Aufnahme
zwangsläufig mehrere Sekunden bis Minuten, je nach Interessengebiet, Ausrüstung und
Aufnahme-Technik [28]. Die Zeitdauer ist eine Herausforderung, weil sich die mikroskopischen Gefäßstrukturen
während der langen Aufnahmen bewegen, insbesondere bei größeren Tieren und Menschen.
Nach wie vor arbeiten mehrere Gruppen an Möglichkeiten, die Aufnahmezeit zu verkürzen,
z. B. durch Abbildung sich überlagernder Mikrobläschen [8], durch Scannen ohne Kontrastmittel [29] oder durch die Verwendung von Deep Learning [30]. Die Bewertung von Gefäßen anhand der Trajektorien der Mikrobläschen ist ebenfalls
unsicher, da die Anzahl der Mikrobläschen von Scan zu Scan stark variieren kann, was
sich natürlich auf die geschätzten Parameter wie die Gefäßdichte auswirkt [31]. Eine weitere große Schwierigkeit ist die Abbildung detaillierter und komplexer
Gefäßstrukturen in 2 D. Nicht nur die Out-of-Plane-Bewegung ist eine Herausforderung,
da sie nicht kompensiert werden kann, sondern auch alle Gefäße, die sich natürlicherweise
in der Elevationsrichtung des Ultraschallstrahls winden und schlängeln, sollten bei
der Erfassung und Interpretation des SRUS berücksichtigt werden [32]. Die nicht in der Ebene liegenden Gefäße werden in den SRUS-Bildern in 2 D projiziert,
was zu unterschätzten Geschwindigkeiten und falschen Schätzungen von Gefäßparametern
wie der Tortuosität führen kann. Die Einführung von 3D-SRUS kann einige dieser Probleme
lösen [33]
[34]. Schließlich ermöglicht SRUS die Darstellung sehr kleiner Blutgefäße, aber nicht
unbedingt auf Kapillar- oder sogar auf Ebene der Arteriolen/Venolen, was zum Beispiel
von der Gefäßdichte und -komplexität abhängt. Daher ist es eine weitere wichtige Aufgabe
zu definieren, welche Ebene des Gefäßsystems abgebildet werden kann und sich zu fragen,
wie dies verbessert werden kann.
Angesichts der kontinuierlichen Verbesserungen bei der Geräteausstattung und den optimierten
Verarbeitungsalgorithmen stellt sich natürlich die Frage, wo und wie SRUS Auswirkungen
auf die klinische Praxis haben wird. In der Forschung gibt es noch viele unbeantwortete
Fragen zu klären. In der klinischen Anwendung wird es jedoch interessant sein zu sehen,
wo SRUS etwas bewirken kann: Bei Diabetikern, deren Nierengefäße durch die Krankheit
beeinträchtigt werden und bei denen ein frühzeitiger Behandlungsbeginn von entscheidender
Bedeutung ist, oder bei der entscheidenden frühzeitigen Bewertung des Behandlungserfolgs
bei fortgeschrittener Krebserkrankung, als Ergänzung zu den üblicherweise verwendeten
RESIST-Kriterien?
