2. Obstruktive Schlafapnoe und kardiovaskuläre Erkrankungen
2.1 Pathophysiologie
Die obstruktive Schlafapnoe ist ein unabhängiger Risikofaktor für
die Entstehung verschiedener kardiovaskulärer Erkrankungen. OSA
führt zu strukturellen myokardialen Veränderungen und
Veränderungen des vaskulären Mikromilieus. Die Pathogenese ist
multifaktoriell ([Abb. 1]). Durch die
Imbalance zwischen Atemwegsöffnung (benötigt
Muskelaktivität) und Verschlusskräften (bedingt durch
anatomische Engstellen, Atemwegswiderstand) kommt es zur pharyngealen
Obstruktion. Diese führt zur Hypoxämie, Hyperkapnie, negativem
intrathorakalem Druck und einer Aktivierung des Sympathikus mit Auswirkungen auf
die Hämodynamik und die autonome Regulation. Einer der wichtigsten
Faktoren für Entstehung und Prognose kardiovaskulärer
Erkrankungen bei OSA ist die intermittierende Hypoxie. Diese ist gekennzeichnet
durch wiederholte kurze Zyklen von Entsättigungen gefolgt von einer
schnellen Re-Oxygenierung. Die intermittierende Hypoxie triggert eine Zunahme
des oxydativen Stresses als einen wichtigen Faktor für die Entstehung
von gefäßendothelialen Dysfunktionen (Inflammation, Abnahme des
Gefäßtonus) und Arteriosklerose [1]
[2]
[3]
[4]
[5].
Abb. 1 Pathophysiologische Zusammenhänge zwischen
obstruktiver Schlafapnoe (OSA) und kardiovaskulären
Erkrankungen.
Diese durch die OSA ausgelösten komplexen Aktivierungen von neuralen,
humoralen, metabolischen und entzündlichen Mechanismen führen zu
einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen
wie arterieller Hypertonie, Herzrhythmusstörungen, koronarer
Herzerkrankung und Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz und Schlaganfall.
Die meisten Studien zu OSA und kardiovaskulären Erkrankungen basieren auf
klinischen Beobachtungen und weisen einen engen Zusammenhang nach. Die Evidenz
und die nachgewiesenen Therapieeffekte sind unterschiedlich und werden
nachfolgend für die einzelnen Krankheitsbilder dargestellt.
Es gibt eine geringe Anzahl von Studien an in vitro Modellen und Tiermodellen
[6]. In vitro Modelle untersuchen
hauptsächlich den Einfluss der intermittierenden Hypoxie auf den
oxydativen Stress und daraus resultierende zelluläre
Veränderungen [7]
[8]. Tiermodelle basieren auf dem
Auslösen von intermittierenden Obstruktionen (über Tracheostoma,
intratracheale Ballons, nasale Masken) oder Exposition von sauerstoffreduzierten
Gasgemischen. Damit sind Grundlagenuntersuchungen der OSA-Effekte Hypoxie,
Hyperkapnie und Sympathikusaktivierung möglich [9]
[10]
[11]
[12]
[13]
[14].
2.2 Arterielle Hypertonie
Experimentelle und klinische Daten zeigen, dass eine OSA den nächtlichen
Blutdruck akut erhöht und zu einem fehlenden nächtlichen
Blutdruckabfall führen kann. Physiologisch kommt es im gesunden Schlaf
zu einer Absenkung des Blutdruckes um mindestens 10%. Diese
Blutdruckabsenkung (syn. Dipping) beruht auf einer Rückstellung des
Regelpunktes des Barorezeptorreflexes. Durch die OSA-bedingte
Sympathikusaktivierung mit erhöhter Katecholaminausschüttung und
die Stimulation von Barorezeptoren durch den intrathorakalen Druckwechsel kann
es zur Ausbildung einer chronischen Blutdrucksteigerung kommen. Die OSA ist ein
unabhängiger Risikofaktor für die Entstehung einer arteriellen
Hypertonie. Etwa 50% aller Patienten mit einer OSA weisen eine
arterielle Hypertonie auf. Ca. 30% aller Patienten mit einer arteriellen
Hypertonie haben eine OSA. Das Risiko der Entwicklung steigt mit dem Schwergrad
der OSA. Bei jüngeren und mittelalten Patienten mit mittel- bis
schwergradiger OSA und Tagesmüdigkeit steigt das relative Risiko
für die Entwicklung einer arteriellen Hypertonie auf das fast Dreifache.
Bei therapierefraktärer arterieller Hypertonie und besonders bei
nächtlichem Hypertonus mit fehlendem Absenken des Blutdruckes (syn.
Non-Dipping) liegt bei bis zu 70% eine OSA vor. Der nächtliche
Hypertonus und das Non-Dipping sind mit einem hohen kardiovaskulären
Risiko assoziiert.
Nach den aktuellen Empfehlungen [15]
[16] wird eine polygrafische
Abklärung bei klinischem Verdacht auf eine OSA, pathologischem
24-h-Blutdruckprofil oder therapierefraktärer arterieller Hypertonie
empfohlen.
Der blutdrucksenkende Effekt der OSA-Therapie ist von verschiedenen Faktoren
abhängig. Bei der Therapie mit positivem Atemwegsdruck (positive airway
pressure; PAP) ist der wichtigste Parameter die ausreichende Nutzungsdauer
(>4 h/Nacht). In der Regel muss eine Kombination aus
medikamentöser Therapie und PAP-Therapie erfolgen. Es zeigen sich
hinsichtlich der Blutdrucksenkung synergistische Effekte zwischen PAP-Therapie
und medikamentöser Therapie, so dass bei guter Therapieadhärenz
der PAP-Therapie die Blutdruckmedikation regelmäßig angepasst
werden sollte. Die PAP-Therapie senkt den systolischen und diastolischen
Blutdruck stärker in der Nacht als am Tag. Die höchsten
Therapieeffekte werden bei Patienten mit therapierefraktärem Blutdruck,
Non-Dipping, Lebensalter<60 Jahren und schwerer OSA mit schwerer
Hypoxämie erreicht. Die höchste Absenkung (-10 mm Hg) wurde bei
Patienten mit schwerer OSA, arterieller Hypertonie und
Tagesschläfrigkeit erreicht [17]
[18]. Bei der Therapie mit
Unterkieferprotrusionsschiene (UKPS) konnte ebenfalls eine moderate Senkung des
arteriellen Mitteldruckes gezeigt werden [18].
2.3 Koronare Herzerkrankung und Myokardinfarkt
Pathophysiologisch erfolgt durch die OSA-bedingte Ausschüttung von
vasoaktiven Substanzen, dem erhöhten oxidativen Stress und der
Gefäßinflammation eine arteriosklerotische Schädigung
der Coronararterien mit nachfolgender akuter Myokardischämie [15]. Die Inzidenz für eine koronare
Herzerkrankung ist bei OSA-Patienten zwei- bis dreifach erhöht [17]
[19]
[20] In epidemiologischen
Studien und systematischen Reviews zeigte sich bei mittel- und schwergradiger
unbehandelter OSA eine signifikant höhere Inzidenz für fatale
und nichtfatale kardiovaskuläre Ereignisse [20]
[21]
[22]
[23]
[24]
[25]. Ein Myokardinfarkt
tritt bei OSA-Patienten mit einer koronaren Herzerkrankung gehäuft in
den Nachtstunden auf [26].
Zu einer kontroversen Diskussion führten Ergebnisse zweier
größerer randomisierter Studien (SAVE, ISAAC) und sowie
Metanalysen aller randomisierten Studien zu Inzidenz kardiovaskulärer
Ereignisse bei OSA, die den Zusammenhang zwischen OSA und
kardiovaskulärem Ereignis nicht mehr so eindeutig nachwiesen [27]
[28]
[29]
[30]
[31]. In der aktuellen ISAAC-Studie (multizentrisch, randomisiert)
wurden Patienten mit akutem Koronarsyndrom in eine Gruppe mit PAP-Therapie und
in eine Gruppe ohne PAP-Therapie 1:1 randomisiert und mindestens 1 Jahr
nachbeobachtet. Eine Gruppe mit akutem Koronarsyndrom aber ohne OSA wurde als
Referenzgruppe einbezogen. Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den
Inzidenzen für kardiovaskuläre Ereignisse in allen 3 Gruppen
[30]. Die Interpretation der
Ergebnisse wurde wegen dem Ausschluss symptomatischer Patienten und der
insgesamt geringen Nutzungszeiten der PAP-Therapie kritisch betrachtet.
Hauptproblem aller Studien ist zudem die Heterogenität der
eingeschlossenen Patienten mit koronarer Herzerkrankung und OSA [25]
[32]
[33]
[34]. Eine Post-hoc-Analyse der ISAAC-Studie
an 1701 Patienten erbrachte die Unterteilung in zwei Phänotypen:
Patienten ohne vorherige Herzerkrankung/früherem akutem
Koronarsyndrom (81%) versus Patienten mit früheren
Herzerkrankungen/früherem akutem Koronarsyndrom (19%).
Für den Phänotyp ohne vorangegangene Herz-Kreislauferkrankung
zeigte sich in der OSA-Gruppe ein signifikant erhöhtes Risiko
für kardiovaskuläre Ereignisse. Im Gegensatz dazu ergab sich
für den anderen Phänotyp sogar ein protektiver Effekt der OSA
für kardiovaskuläre Ereignisse. Diese Ergebnisse stützen
andere Studienergebnisse und die Hypothese, dass bei lange bestehenden
Koronarstenosen das Vorliegen einer obstruktiven Schlafapnoe einen protektiven
Effekt durch die Ausbildung von koronaren Kollateralen durch ischämische
und hypoxämische Konditionierung haben kann [35]
[36]
[37]. Unterstützt
wird diese Hypothese dadurch, dass die protektiven Effekte im Phänotyp
mit vorangegangenen Herz-Kreislauferkrankungen unabhängig von Alter,
Geschlecht, BMI und Läsionsort waren und vor allem nur bei OSA und nicht
bei zentraler Schlafapnoe auftraten.
Zusammenfassend besteht ein erhöhtes Risiko für ein
kardiovaskuläres Ereignis (Myokardinfarkt, akutes Koronarsyndrom) bei
männlichen Patienten mit unbehandelter mittel- bis hochgradiger OSA. Der
Therapieeffekt des OSA ist nach der aktuellen Studienlage nicht so eindeutig
nachweisbar wie bei der arteriellen Hypertonie.
2.4 Herzrhythmusstörungen
OSA-assoziierte Herzrhythmusstörungen können als brady- und
tachykarde Arrhythmien auftreten. Die Prognose ist entscheidend vom
Vorhandensein anderer kardialer Erkrankungen und der Form der
Herzrhythmusstörung abhängig [4]. Ursachen sind die intermittierende
Hypoxämie/Hyperkapnie, der gesteigerte Sympatikotonus und die
intrathorakalen Druckschwankungen. Bradykardien können als
höhergradige AV-Blöcke bis zu vorübergehenden Asystolien
auftreten und sind ein prädiktiver Marker für eine
höhergradige OSA [4]
[38]. Ursache ist in den meisten
Fällen die repetitive Stimulation des autonomen Nervensystems. Eine
Behandlung der OSA führt häufig zu einer Reduktion der
nächtlichen, bradykarden Rhythmusstörungen [4]
[39].
Bis zu 70% aller Patienten mit Vorhofflimmern haben eine relevante
schlafbezogene Atemstörung. Die Prävalenz von Vorhofflimmern ist
bei OSA um das 5-6fache erhöht und nimmt mit dem Lebensalter zu [4]. Die PAP-Therapie kann zu einer
deutlichen Reduktion (bis zu 60%) des Wiederauftretens oder
Fortschreitens von Vorhofflimmern führen. Die Effektivität einer
Kardioversion oder medikamentösen Therapie ist bei Patienten mit
unbehandelter OSA deutlich schlechter [4].
In Leitlinien wird daher bei Vorhofflimmern ein Schlafapnoescreening und die
Therapie der OSA empfohlen. Bisher liegen nur Beobachtungsstudien mit
nachgewiesenen Mechanismen und homogener Datenlage vor [40]
[41]
[42], die Ergebnisse von
randomisierten Studien (SLEEP-AF-Studie, Studie des PAP-Effektes auf das
Vorhofflimmer-Burden) stehen aktuell noch aus. Bei asymptomatischer OSA und
Vorhofflimmern werden aktuell auch medikamentöse Therapieansätze
diskutiert. In Grundlagenuntersuchungen zeigten sich im Herzmuskelgewebe von
OSA-Patienten Veränderungen der Enzymaktivität
(Calcium-Calmodulin-abhängige Proteinkinase II) sowie eine
Störung der Synthese von Strukturproteinen (Connexin 43). Für
beide Signalwege befinden sich Medikamente in der präklinischen
Entwicklung [2].
2.5 Herzinsuffizienz
Etwa 50% der Patienten mit stabiler Herzinsuffizienz haben eine mittel-
bis hochgradige OSA. Bei Patienten mit einer akut dekompensierten
Herzinsuffizienz ist die Häufigkeit deutlich höher [43]. Mit zunehmendem Schweregrad der
Herzinsuffizienz und vor allem bei einer eingeschränkten
Ejektionsfraktion nimmt der Anteil an zentralen Apnoen zu, die auf die
gestörte Atemregulation (Cheyne-Stokes-Atmung)
zurückzuführen ist, so dass die häufigste Ursache
für die zentrale Schlafapnoe eine schwergradigere Herzinsuffizienz ist.
Bei den Patienten mit einer Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion
liegt dagegen am häufigsten eine OSA vor [44].
Die OSA ist bei Männern ein unabhängiger Risikofaktor für
das Entstehen einer Herzinsuffizienz [23].
Pathophysiologisch kommt es zu einer anhaltenden und progredienten subklinischen
Myokardschädigung durch die OSA-bedingte Zunahme der
linksventrikulären Nachlast, der Sympathikusaktivierung sowie dem
gesteigerten Sauerstoffverbrauch bei gleichzeitiger Hypoxämie [4]
[45].
Die Effekte der PAP-Therapie sind bei Herzinsuffizienzpatienten geringer
nachweisbar als bei Herzgesunden [46]. Es
liegt keine randomisierte kontrollierte Studie vor, die einen eindeutigen
Überlebensvorteil (kardiovaskuläre Mortalität) unter der
PAP-Therapie bei Herzinsuffizienz zeigt. In einzelnen monozentrischen Studien
konnte eine Senkung der linksventrikulären Nachlast und eine Steigerung
der linksventrikulären Ejektionsfraktion gezeigt werden [47]. Die PAP-Therapie bei
Herzinsuffizienzpatienten wird bei symptomatischer OSA empfohlen. Hier kommt es
zu einer Verbesserung der Lebensqualität. Bei Herzinsuffizienzpatienten
ohne Tagesmüdigkeit muss die Indikation zur PAP-Therapie individuell
gestellt werden [43]
[48].
2.6 Schlaganfall
Eine OSA kann durch verschiedene Mechanismen Auslöser für einen
apoplektischen Insult sein. Durch den oxydativen Stress kommt es zu einer
zerebralen Arteriosklerose, die Hauptursache für ischämische
Schlaganfälle ist. Akut können Blutdrucksteigerungen oder
thrombembolische Ereignisse auf dem Boden einer Herzrhythmusstörung zu
einem hämorrhagischen Insult führen. Nach einem Schlaganfall
treten bei bis zu 70% der Patienten sekundäre schlafbezogene
Atemstörungen auf, die zu einer Zunahme des Schlaganfallschadens und der
akuten Schlaganfallsterblichkeit führen können [49]. Die OSA ist unabhängig von
anderen Risikofaktoren mit dem Auftreten von Schlaganfällen assoziiert
[50]
[51]. Die Inzidenz für einen Schlaganfall ist bei
schwergradiger OSA geschlechter- und altersunabhängig um das
2–3fache erhöht [50]
[52]. Der Effekt einer PAP-Therapie auf die
Schlaganfallhäufigkeit konnte in einer Metanalyse von 7 randomisierten
Studien nicht nachgewiesen werden [27].
Kleinere randomisierte Studien zeigen, dass eine PAP-Therapie nach einem
Schlaganfall die neurologische Erholung sowie Schläfrigkeit und
depressive Symptome verbessert [50]. Es
wird deshalb die PAP-Therapie im Rahmen eines multimodalen Managements nach
einem Schlaganfall als ein Therapiebestandteil empfohlen.
2.7 Bestimmung des individuellen kardiovaskulären Risikos
2.7.1 Arousallast
Die Last an Aufwachreaktionen (Arousallast; Arousalburden) ist definiert
durch die kumulative Länge aller Aufwachreaktionen bezogen auf die
Schlafzeit. Die Bestimmung erfolgt automatisiert durch Analysealgorithmen.
Der Parameter beschreibt die Schlaffragmentierung deutlich besser als der
Apnoe-Hypnoe-Index (AHI) und ist ein möglicher Prädiktor
für das kardiovaskuläre Langzeitrisiko. In einer
systematischen Analyse der Daten von 8001 Teilnehmern dreier Kohortenstudien
wurde eine hohe Last an Aufwachreaktionen vor allem bei Frauen mit einer
erhöhten kardiovaskulären Mortalität assoziiert
[53].
2.7.2 Hypoxämielast
Die Hypoxämielast wird aus der Fläche unter der
Entsättigungskurve während eines respiratorischen
Ereignisses bezogen auf die Grundsättigung berechnet. Damit werden
die Hypoxämien erfasst, die schlafapnoespezifisch sind. In der
Datenanalyse von zwei Kohortenstudien (7534 Teilnehmer) zeigte sich bei
Männern mit einer hohen Hypoxämielast ein signifikant
häufigeres Auftreten einer Herzinsuffizienz [54].
2.7.3 Biomarker
Entsprechend der pathophysiologischen Grundlagen erfolgte die Suche nach
Biomarkern für das kardiovaskuläre Risiko durch Analyse von
Markern für oxidativen Stress und Entzündung,
Adhäsionsmolekülen und endothelialen Proteinen [55]. In einem systematischen Review
wurden über 20 verschiedene untersuchte Biomarker identifiziert. Es
existieren meist Studien mit geringen Teilnehmern und retrospektivem Design.
Die eingeschlossenen kardiovaskulären Erkrankungen sind nicht
redundant und reichen von alleinigen Studien zur Hypertonie bis zum
Einschluss aller kardiovaskulären Ereignisse. Bei einigen Biomarkern
konnten erhöhte Level mit kardiovaskulären Ereignissen bei
OSA assoziiert werden: YKL-40 (Glycoprotein)/low-density lipoprotein
mit Koronararterienerkrankungen, hochsensitives
CRP/Interleukin-1Ra/Interleukin-8/TNF-α mit
akuten kardiovaskulären Ereignissen,
Zelladhäsionsmolekül (ICAM 1 – intercelluar adhesion
molecule) mit akutem Koronarsyndrom und zerebrovasculärer
Ischämie, Endoglin/fms-like Tyrosinkinase 1 mit arterieller
Hypertonie. Biomarker für oxidativen Stress und Katecholamine waren
in den wenigen dazu vorhandenen Studien bei Patienten mit OSA und
kardiovaskulären Erkrankungen nicht eindeutig erhöht [56].
2.7.4 Phänotypisierung
In den letzten Jahren wurden Ansätze zur Phänotypisierung der
OSA vorgenommen, um neue Kenntnisse in der OSA-Pathogenese und deren
Bedeutung für eine zielgerichtete, individualisierte
Behandlungsstrategie zu berücksichtigen [57]. Dabei werden vier
pathophysiologische Phänomene betrachtet, die im individuellen Fall
eine unterschiedliche Wichtung auf die Entstehung, den Schwergrad und damit
die Behandlungsindikation einer OSA haben. So werden neben dem
engen/kollabilen Atemweg die ineffektive Funktion des oberen
Atemwegsdilatators im Schlaf, eine instabile Atemkontrolle (high loop gain)
und ein niedriger Schwellenwert für Weckreaktionen betrachtet {58].
Je nach vorhandener Ausprägung der vier Komponenten und dem
resultierenden Schwergrad der OSA wurden erste Empfehlungen für eine
zielgerichtete Therapie entwickelt, die neben der sicher am
häufigsten indizierten PAP-Therapie die anderen Therapieoptionen wie
Gewichtsreduktion, Lagetherapie, Unterkieferprotrusionsschiene, chirurgische
Maßnahmen, medikamentöse Therapie auch als Ersttherapie oder
Kombinationstherapie zuordnen.
In einem Review zum kardiovaskulären Risiko wurden alle Studien mit
Clusteranalysen zusammengefasst [59].
Aus den vorhandenen Daten wurden 4 OSA-Subtypen (A-D) basierend auf
Unterschieden in Alter, Bodymassindex (BMI), Geschlecht, Symptomen und
Komorbiditäten sowie 2 OSA-Subtypen (E, F) basierend auf
Polysomnografiedaten und PAP-Adhärenz als wesentliche Subtypen
zusammengefasst. Subtyp A entspricht dem klassischen OSA-Patienten
(männlich, mittelalt, erhöhter BMI, Tagesmüdigkeit,
wenige Komorbiditäten). Der Parameter exzessive
Tagesmüdigkeit war in dieser Gruppe am stärksten mit einem
erhöhten kardiovaskulären Risiko assoziiert. Subtyp B
schließt alte, übergewichtige Patienten überwiegend
männlichen Geschlechts mit milden bis moderaten Symptomen,
vermehrten Komorbiditäten und schwerer OSA mit einer hohen
Hypoxämielast ein. In dieser Gruppe ist die Prävalenz von
Bluthochdruck, Diabetes und kardiovaskulären Erkrankungen zwar
erhöht, das Risiko für das neue Auftreten von Herzinfarkt
und Schlaganfall aber nicht eindeutig erhöht. Als Ursache wird der
o.g. präventive Effekt der OSA für kardiovaskuläre
Ereignisse diskutiert. Der Subtyp C umfasst überwiegend Frauen
mittleren Alters mit moderatem Übergewicht und Insomniesymptomen
(Ein- und Durchschlafstörungen, nicht erholsamer Schlaf) sowie einer
moderaten bis schweren OSA. Die Prävalenz für
kardiovaskuläre Erkrankungen liegt bei diesem Subtyp zwischen Subtyp
A und B. Das Risiko für einen Schlaganfall ist geringer als in den
anderen OSA-Subtypen. Der Subtyp D beinhaltet jüngere
männliche Patienten mit Widerstandssyndrom der oberen Atemwege
(Schnarchen, plötzliches Erwachen mit Atemnot) ohne wesentliche
Tagesmüdigkeit und Komorbiditäten. Diese haben eine
schlechte PAP-Adhärenz, das kardiovaskuläre Risiko ist
unbekannt. Die beiden Subtypen E und F unterscheiden sich hinsichtlich der
Hypoxämie. Subtyp E gruppiert Patienten mit besonders schwergradiger
OSA (AHI 66–84/h) und ausgeprägten
Hypoxämieparametern. Dieser Subtyp hat ein erhöhtes Risiko
für ein nichtfatales oder fatales kardiovaskuläres Ereignis.
Subtyp F umfasst Patienten mit einer schweren OSA (AHI
34–68/h) und wenig hypoxämischen Ereignissen mit
geringerer PAP-Adhärenz und geringerem kardiovaskulärem
Risiko.
2.8 Zusammenfassung
Zusammenfassend ist die obstruktive Schlafapnoe ein eindeutiger Risikofaktor
für kardiovaskuläre Erkrankungen. Die OSA ist bei
kardiovaskulär erkrankten Patienten mit schwer einstellbarer arterieller
Hypertonie, koronarer Herzerkrankung, Herzrhythmusstörungen oder
Herzinsuffizienz sehr häufig und mit einer schlechteren Prognose
assoziiert. Die Therapie der OSA kann die Behandlung von
kardiovaskulären Erkrankungen aufgrund ihrer Effekte auf den arteriellen
Blutdruck und die Lebensqualität bei ausgewählten Patienten
sinnvoll ergänzen. Deshalb ist eine integrative kardiologische und
schlafmedizinische Versorgung dieser Patienten sehr wichtig. Die Deutsche
Gesellschaft für Kardiologie hat die Wichtigkeit der
Komorbidität schlafbezogene Atemstörung bei
kardiovaskulären Erkrankungen in ihrem Positionspapier zur Schlafmedizin
in der Kardiologie und mit der Initiierung eines Curriculums Schlafmedizin zur
Erlangung der Zusatzqualifikation Kardiovaskuläre Schlafmedizin deutlich
gemacht.
Ziel laufender und zukünftiger wissenschaftlicher Entwicklungen ist die
Erstellung individualisierter Therapiekonzepte. Die Voraussetzungen für
die Abschätzung des individuellen kardiovaskulären Risikos
werden durch die Nutzung der künstlichen Intelligenz in der Auswertung
der großen biologischen und messtechnischen Datenmengen und deren
Korrelation immer besser. Damit können Studien zu Effekten verschiedener
Therapien auf das kardiovaskuläre Risiko in verschiedenen
Patientengruppen bezüglich Alter, Geschlecht und Komorbiditäten
mit einer größeren Evidenz durchgeführt werden.
3. Obstruktives Schlafapnoesyndrom und Kognition
Der Begriff „Kognition“ (vom lateinischen cognitio für
„Erkenntnis“) ist ein Sammelbegriff für Prozesse und
Strukturen, die sich auf die Aufnahme, Verarbeitung und Speicherung von
Informationen beziehen. Die wichtigsten kognitiven Funktionen sind Aufmerksamkeit,
Gedächtnis und die exekutiven Funktionen ([Abb. 2]) [60]
[61]
[62]
[63]
Unter kognitive Störungen werden Beeinträchtigungen der
Informationsverarbeitung im Gehirn zusammengefasst. Kognitive Störungen
beeinflussen Alltagsaktivitäten, berufliche Leistungsfähigkeit und
beeinträchtigen die Lebensqualität.
Der Zusammenhang zwischen OSA und kognitiven Beeinträchtigungen wurde in
vielen Studien mit eindeutiger Evidenz nachgewiesen [64]
[65]
[66]. Die kognitiven Beeinträchtigungen
zeigen sich im Vergleich zu Kontrollgruppen im Wesentlichen in den Bereichen der
Aufmerksamkeit, der exekutiven Funktionen und des Gedächtnisses. In
Kohortenstudien und Metaanalysen zeigte sich zudem ein erhöhtes Risiko bei
OSA-Patienten für die Entstehung einer milden kognitiven
Beeinträchtigung, einer Demenz oder einer Alzheimererkrankung [64]
[67]
[68]
[69]. 40% der Demenzerkrankungen sind
auf beeinflussbare Risikofaktoren zurückzuführen, von denen ein
Risikofaktor eine unbehandelte OSA ist [70]
[71]
[72].
3.1 Pathophysiologie
Entscheidende Faktoren für kognitive und Verhaltensänderungen bei
der obstruktiven Schlafapnoe sind die Apnoe- und Hypopnoe-induzierten
intermittierenden Hypoxämien und die Schlaffragmentierung ([Abb. 3]). Hauptsächlich durch die
intermittierenden Hypoxämien kommt es zu reversiblen und irreversiblen
inflammatorischen Veränderungen von Hirngefäßen,
Hirnstrukturen und Neurotransmittersystemen [73]
[74]
[75]. Untersuchungen zum Hirnstoffwechsel
und zum strukturellen Aufbau zeigten bei OSA-Patienten Veränderungen in
der Integrität und im Aufbau der weißen Substanz [76]
[77]
[78]
[79], im Hippocampus [80]
[81] sowie eine Abnahme der Kortikalisdicke [82]
[83]
[84]. Die meisten
Untersuchungen erfolgten mittels bildgebender Verfahren [85]
[86]
[87]
[88]. Diese zeigen zwei teilweise
gegensätzliche Effekte. Die Atrophie der grauen Substanz, höhere
Hyperintensität der weißen Substanz, geringere fraktionierte
Anisotropie der weißen Substanz und höhere
Wasserdiffusivitäten weisen auf zelluläre, teilweise
irreversible Schäden hin. Dagegen sind eine Hypertrophie der grauen
Substanz und eingeschränkte Diffusivität der weißen
Substanz eher auf reversible Folgen wie intrazelluläre Ödeme,
reaktive Gliose oder kompensatorische strukturelle Veränderungen
zurückzuführen [89]
[90]
Abb. 2 Übersicht über die kognitiven
Funktionen.
Abb. 3 Pathophysiologische Zusammenhänge zwischen
obstruktiver Schlafapnoe (OSA) und kognitiven Dysfunktionen.
Der Nachweis der morphologischen Störungen vor allem im
präfrontalen Kortes korreliert mit den bei OSA-Patienten am meisten
auftretenden Störungen der exekutiven Funktionen [63]. Das Gedächtnis unterliegt
einem breiteren Spektrum von Einflussfaktoren mit Aktivierung verschiedener
Hirnregionen, so dass die Zusammenhänge nicht so eindeutig nachweisbar
sind. Korrelationen zeigen sich bei den schlafbezogenen
Gedächtnisleistungen wie dem räumlichen Gedächtnis und
der Konsolidierung von Gedächtnisinhalten [64]. Sprachliche und psychomotorische
Fähigkeiten sind bei OSA-Patienten gegenüber Kontrollgruppen
unverändert [66]
[91]. Die Schlaffragmentierung hat einen
zusätzlichen verstärkenden Effekt auf die
hypoxämiebedingten kognitiven Veränderungen. Die genauen
Mechanismen sind noch unklar. Diskutiert wird eine höhere
Vulnerabilität gegenüber hypoxämischen Ereignissen durch
Änderungen der Neurotransmitterhomöostase [60]
[74]
[92].
Eine Korrelation zum OSA-Schweregrad konnte bei Aufmerksamkeit und Vigilanz
nachgewiesen werden, keine Korrelation fand sich dagegen bei exekutiven
Funktionen, Sprache, Gedächtnis und psychomotorische Funktionen [60]
[65]
[91]
[93]
[94]. Die Feinmotorik scheint auf hypoxämische
Schädigung empfindlicher zu sein [73]. Die Defizite der exekutiven Funktionen korrelieren schlecht mit
der selbsteingeschätzten oder gemessenen Tagesmüdigkeit [94].
In Metaanalysen und systematischen Reviews ließen sich die
Zusammenhänge zwischen OSA und einzelnen kognitiven Defiziten besser in
kleineren, schlafmedizinisch betreuten Kohorten und kontrollierten Fallstudien
nachweisen als in großen epidemiologischen Studien [71]
[95]
[96]. Große
epidemiologische Studien erfassen oft nur die anamnestische Angabe einer OSA
ohne Schweregrad oder Nutzungseffizienz der Therapie. Kleinere,
schlafmedizinisch betreute Studien zeigen eine bessere diagnostische Darstellung
des Schweregrades der OSA und einen kontrollierten Nachweis der Therapienutzung.
Einen nicht unwesentlichen Einfluss auf die Entstehung von kognitiven
Störungen haben auch protektive oder vulnerable Faktoren, die in den
epidemiologischen Studien seltener erfasst werden.
Es werden verschiedene Einflussfaktoren im Hinblick auf Vulnerabilität
und Protektion der Entstehung von kognitiven Störungen diskutiert.
Wichtige Risikofaktoren sind neben dem Alter, Geschlecht und Menopause sowie
Begleiterkrankungen wie Übergewicht, Hypertonie und Depression. Wichtige
protektive Faktoren sind die kognitive Reserve und körperliche
Aktivität.
3.2 Risikofaktoren für kognitive Defizite bei OSA
3.2.1 Alter
OSA und fortgeschrittenes Alter (>65. LJ) beeinträchtigen
unabhängig voneinander die kognitiven Funktionen. Die Kombination
von unbehandelter OSA und fortgeschrittenem Alter hat einen additiven Effekt
bezüglich der kognitiven Beeinträchtigungen [97]
[98]. Bei älteren Patienten mit unbehandelter OSA treten
Erkrankungen wie die milde kognitive Beeinträchtigung und Demenz
eher auf und die Symptomatik bei manifester kognitiver Erkrankung
verstärkt sich [70]
[99]
[100]. Entscheidende Faktoren sind die Anzahl und das
Ausmaß der intermittierenden Hypoxämien [101]. Während gering- und
mittelgradige Schweregrade weniger Korrelationen zeigen, finden sich bei
älteren Patienten und hochgradiger OSA signifikante
Verschlechterungen der exekutiven Funktionen, des Gedächtnisses, der
Aufmerksamkeit [68]
[102]
[103]. In einem systematischen Review mit 68 Studien konnte
gezeigt werden, dass bei jungen und mittelalten Patienten (30.-60. LJ)
Aufmerksamkeit, exekutive Funktionen und Gedächtnis
beeinträchtigt waren, während dies bei älteren
Patienten (>60. LJ) nicht so deutlich nachweisbar war [68]. Als Ursache wird der zunehmende
Einfluss von Begleiterkrankungen wie kardiovaskuläre Erkrankungen,
Hypertonie und neurodegenerativen Erkrankungen diskutiert, die im
höheren Lebensalter die Unterschiede der kognitiven
Beeinträchtigungen zwischen Patienten mit und ohne OSA
reduzieren.
3.2.2 Geschlecht
Die Prävalenz für Demenz ist bei Frauen bis zu 29%
höher als bei Männern, bis zu 2/3 der
Alzheimerpatienten sind weiblich. Diskutierte Einflussfaktoren sind die
längere Lebenserwartung und hormonelle Unterschiede (z. B.
Fettverteilung pharyngeal, Körperstamm). Unterschiede zeigen sich in
der Symptomatik und in der Ausbildung von Folgeerkrankungen. Männer
beklagen die OSA-typischen Symptome wie Schnarchen, Atempausen,
Tagesmüdigkeit. Bei Frauen sind die Symptome unspezifischer wie
Kopfschmerzen, Erschöpfung, Depression, Ängstlichkeit und
Schlafstörungen [101]. Nur
wenige Studien zeigen Unterschiede zwischen OSA und Kognition in
Abhängigkeit vom Geschlecht, da in den meisten Studien zu OSA das
männliche Geschlecht dominiert. Frauen mit OSA entwickelten eher
eine Demenz als Männer [104].
Die Unterschiede zwischen Männern und Frauen bezüglich
Symptomatik und Effekt auf die kognitiven Leistungen gleichen sich nach der
Menopause und im höheren Lebensalter zunehmend an [71]
[99]
[105].
3.3 Protektive Faktoren für kognitive Defizite bei OSA
3.3.1 Kognitive Reserve
Unter kognitiver Reserve versteht man die Fähigkeit, Leistung durch
unterschiedliche Rekrutierung von Gehirnnetzwerken und Verwendung
alternativer kognitiver Strategien zu optimieren oder zu maximieren [106]. Morphologisch zeigen sich mehr
Synapsen, eine höhere Anzahl von redundanten neuronalen Netzwerken
und effizientere Abläufe bei gleicher Synapsenzahl.
Ausbildungsstand, Intelligenzgrad und berufliche Tätigkeit sind
Marker für die kognitive Reserve [107].
In Studien konnte nachgewiesen werden, dass hochintelligente OSA-Patienten
(IQ>90) unabhängig von OSA-Schweregrad und
Tagesmüdigkeit weniger Aufmerksamkeitsdefizite als
normalintelligente OSA-Patienten zeigen [64]
[108]. Als Ursache wird
die kognitive Reserve der hochintelligenten Patienten angesehen, die dadurch
eine höhere Toleranz gegenüber neurodegenerativen
Hirnveränderungen haben.
3.3.2 Körperliche Aktivität
Körperliche Aktivität ist einer der deutlichsten
präventiven Faktoren für die Entwicklung der
Alzheimer-Krankheit. Trainingsprogramme führen bei inaktiven,
älteren Patienten zu einer Verbesserung der kognitiven Funktionen
durch Einfluss auf die Neuroplastizität und die Reduktion von
Blutdruck, Gewicht und Entzündungsparametern. Bei OSA-Patienten
addieren sich die negativen Effekte durch einen Kreislauf aus
Tagesmüdigkeit, Fatigue und Reduktion der körperlichen
Aktivität sowie Gewichtszunahme [109].
Die Risikofaktoren und protektiven Einflussfaktoren müssen bei
zukünftigen Studien besser berücksichtigt und bei der
Interpretation vor allem von Metaanalysen und epidemiologischen Studien
beachtet werden.
3.4 Therapieeffekte auf kognitive Störungen
Die meisten Untersuchungen existieren zur PAP-Therapie. Einige wenige
Untersuchungen weisen Therapieeffekte bei Unterkieferprotrusionsschienen und
chirurgischen Maßnahmen nach.
3.4.1 PAP-Therapie
Die Ergebnisse der Studien zum Effekt einer PAP-Therapie sind durch die
Inhomogenität der Daten, Nutzung unterschiedlicher Testinstrumente
und oft fehlender Erfassung der PAP-Nutzung inkonstant [110]
[111].
In einer Metaanalyse von 13 randomisierten Studien (554 Patienten) konnten
Effekte auf die Aufmerksamkeit nachgewiesen werden [112]. Bei älteren Patienten
zeigten sich in einer Metaanalyse (5 randomisierte Studien, 680 Patienten)
eine leichte Verbesserung der kognitiven Funktionen [113]. In beiden Analysen kam es zu
einer signifikanten Verbesserung der Tagesmüdigkeit unter der
PAP-Therapie. Eine der wenigen Studien zu Langzeiteffekten untersuchte den
PAP-Effekt im Abstand von 10 Jahren (126 Patienten) bei schwergradiger OSA
und erbrachte eine Verbesserung der Gedächtnisfunktion, der
Aufmerksamkeit und der exekutiven Funktionen [113]. Auch bei gering- und
mittelgradiger OSA zeigen sich Therapieeffekte, die allerdings geringer
ausgeprägt sind und häufiger zu einer geringeren
Therapieadhärenz oder zum Therapieabbruch führen [114]. Entscheidend für den
Therapieeffekt ist die Nutzungsdauer und -adhärenz [115]
[116]. Therapieeffekte wurden nach einer Mindestnutzungszeit ab 3
Monate nachgewiesen, bei einer kürzeren Nutzungszeit zeigten sich
keine positiven Effekte [64]
[92]
[117]. Einige kognitive Funktionen wie visuell-konstruktive
Fähigkeiten, exekutive Funktionen und Gedächtnis sprechen
schlechter auf eine PAP-Therapie an als Aufmerksamkeit und Vigilanz [73]
[102]
[118]
[119]
[120].
Die morphologisch nachweisbaren Veränderungen sind teilweise durch
eine erfolgreiche PAP-Therapie reversibel [66]
[121]
[122]
[123]. Die irreversiblen morphologischen Hirnveränderungen
werden mit einer residuellen Tagesschläfrigkeit trotz ausreichender
Therapie in Verbindung gebracht [64]
[78]
[124].
Die PAP-Therapie hat eine präventive Wirkung auf das Auftreten und
die Symptomatik von milder kognitiver Beeinträchtigung, Demenz und
Alzheimer-Krankheit [65]
[120]
[125]
[126]
[127]. Metanalysen zur PAP-Therapie und
Depression konnte eine allgemeine Verbesserung der depressiven Symptome
nachweisen, allerdings lag eine erhebliche Heterogenität
bezüglich Studiendesign und Outcome vor [116]
[128]
[129]
[130]. Die größten
Verbesserungen konnten erreicht werden, wenn die initiale Belastung durch
Depression zu Studienbeginn deutlich war [129]
[131].
3.4.2 Nicht-PAP-Therapie
Es gibt wenige Untersuchungen zu Kognition und anderen OSA-Therapieverfahren.
Eine Therapie mit einer Unterkieferprotrusionsschiene (UKPS) über 6
Monate verbesserte die Aufmerksamkeit und zeigte keinen Effekt auf das
Arbeitsgedächtnis [132]. Unter
der Therapie mit UKPS konnte eine Verbesserung depressiver Symptome erreicht
werden [129]. Eine Studie mit 32
Teilnehmern zeigte einen positiven Effekt einer Uvulopalatopharyngoplastik
auf die Aufmerksamkeit 3–6 Monate postoperativ [133].
3.5 OSA und neurokognitive Erkrankungen
3.5.1 Milde kognitive Beeinträchtigung (syn. mild cognitive
impairment, MCI)
Als leichte kognitive Beeinträchtigung wird eine Denkleistung
bezeichnet, die deutlich unter der nach Alter und Bildung des Betroffenen
erwartbaren Performance liegt. Im Gegensatz zur Demenz treten jedoch nur
minimale Alltagsbeeinträchtigungen auf. Die MCI wird als Vorstufe
verschiedener Demenzformen betrachtet. OSA ist in bis zu einem Viertel der
Fälle assoziiert mit einer milden kognitiven
Beeinträchtigung [64]
[101]
[120]. Die Manifestation einer milden kognitiven
Beeinträchtigung trat in einer Langzeitstudie bei Patienten mit
einer unbehandelten OSA um 10 Jahre (72,6 versus 83,6) eher auf als bei
Patienten mit einer behandelten OSA [134].
3.5.2 Alzheimer-Krankheit
Die Alzheimer-Krankheit ist mit einem Anteil von bis zu 80% die
häufigste Demenzform. Studien zur Alzheimer-Krankheit deuten auf
eine wechselseitige Beziehung zwischen OSA und Alzheimer-Krankheit hin [67]. Beide Krankheiten sind in der
älteren Bevölkerung weit verbreitet und treten
häufig nebeneinander auf [97].
Eine Meta-Analyse ergab, dass bei Alzheimer-Patienten im Vergleich zu
altersgleichen Kontrollpersonen eine OSA fünfmal häufiger
auftrat [135]. Die unmittelbaren
negativen Auswirkungen der OSA auf die Kognition, insbesondere auf die
Exekutivfunktion und die Aufmerksamkeit, kann zu einer Verschlimmerung des
klinischen Bildes und zum schnelleren Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit
beitragen. Durch eine Kombination von Mechanismen (Störung der
Schlafarchitektur, intermittierende Hypoxie und hämodynamische
Veränderungen, Auswirkungen der vaskulären
Begleiterkrankungen) stellt die OSA einen kumulativen
prädisponierenden Faktor für die Entwicklung der
Alzheimer-Krankheit dar. Im Gegensatz zu anderen prädisponierenden
Faktoren wie genetische Disposition, Alter und zerebrale Traumen kann die
OSA diagnostiziert und therapiert werden. Die Behandlung der OSA hat eine
präventive Wirkung auf die präklinische Alzheimer-Krankheit
ebenso wie auf die Verlangsamung des kognitiven Abbaus bei klinischer
Alzheimer-Krankheit [68]
[70]
[125]
[127].
3.5.3 Depression
OSA-Patienten haben eine doppelt so hohe Prävalenz für
Depression [136]
[137]. Vor allem die
Schlaffragmentierung führt zu einer Veränderung in den
Hirnregionen, in denen die emotionale Modulation stattfindet [93]. Depressive und OSA-Symptome wie
Fatigue und Konzentrationsverlust überschneiden sich. Eine
unbehandelte OSA kann zur Verschlechterung der depressiven Symptome
führen und depressive Symptome wirken sich negativ auf die
Therapieeinsicht und -adhärenz bei OSA aus [138]
[139]. In der Allgemeinbevölkerung und in
Studienpopulationen ohne OSA ist die Prävalenz der Depression bei
Männern niedriger als bei Frauen [140]. Liegt jedoch eine OSA vor, ist dieser Unterschied nicht
mehr so deutlich [93]. Bei
Männern mit OSA korreliert der Schweregrad depressiver Symptome
deutlich mit dem Schweregrad der OSA. Frauen hatten nur dann ein
höheres Risiko für klinisch signifikante depressive
Symptome, wenn der AHI im moderaten Bereich liegt [141]. Die Behandlung der OSA verbessert
vor allem die krankheitsüberschneidenden Symptome wie
Müdigkeit und Antriebslosigkeit [129].
3.6 Bestimmung des individuellen kognitiven Risikos
3.6.1 Humorale Biomarker
Biomarker für neurodegenerative Erkrankungen wurden als
Prädiktoren für morphologische Veränderungen durch
OSA diskutiert und in wenigen Studien untersucht. Zu diesen gehören
phosphoryliertes Tau-Protein (p-Tau), β-Amyloid und neurofilament
light chain (NFL). Erste Studien zeigen einen Zusammenhang zwischen
OSA-Schwergerad und p-Tau- [86]
[142] sowie β-Amyloid-
Erhöhung im Liquor [68]
[86]
[143] und im Plasma [144].
3.6.2 Elektrophysiologische Biomarker
Das ereigniskorrelierte Potential P300 im EEG ist ein bekannter
Prädiktor für kognitive Prozesse. Änderungen der
Amplitude und Latenz von P300 sind assoziiert mit Gedächtnis- und
Aufmerksamkeitsveränderungen. Eine Studie an 55 Patienten mit
schwergradiger OSA mit einer hohen Hypoxämielast konnte im Vergleich
zu Normalpersonen eine Korrelation zur Amplitude der P300-Potentiale
nachweisen [145].
3.6.3 Genetische Prädiktoren
Der Nachweis des Apolipoprotein E4 Allels (syn. ApoE-4-Allel) auf dem
Chromosom 19 ist ein genetischer Risikofaktor für die
Alzheimererkrankung. Diese genetische Variante findet sich in
20–25% aller Alzheimerpatienten und in bis zu 50%
bei Alzheimerpatienten mit einem späten Krankheitsbeginn.
Tierexperimentelle Untersuchungen an Mäusen mit dem ApoE-4-Allel
weisen auf eine erhöhte Vulnerabilität für kognitive
Defizite durch intermittierende Hypoxämien und Schlafunterbrechungen
hin [146]. Die genetische Variante des
ApoE-4-Allels wird als „Vulnerabilitätsfaktor“
für die Entwicklung von kognitiven Defiziten und schlafbezogenen
Atemstörungen bei älteren Patienten diskutiert [98].
3.7 Zusammenfassung
Zusammenfassend ist die obstruktive Schlafapnoe ein Risikofaktor für
kognitive Defizite und assoziierte Erkrankungen. Die OSA ist bei Patienten mit
milder kognitiver Beeinträchtigung, Alzheimer-Krankheit und Depression
häufig und mit einer schlechteren Prognose assoziiert. Die Therapie der
OSA kann die kognitiven Beeinträchtigungen reduzieren. Bei
neurokognitiven Erkrankungen stellt die OSA-Therapie eine additive Behandlung
zur Verbesserung der Symptomatik und der Lebensqualität bei
ausgewählten Patienten dar.
Für eine Verbesserung der Evidenz hinsichtlich der kognitiven Effekte der
OSA und der Entwicklung von individualisierten Therapieempfehlungen
müssen vor allem Langzeitstudien unter Berücksichtigung von
Alter, Geschlecht, Bildungsniveau, körperlicher Aktivität, Dauer
der unbehandelten OSA verbunden mit genormten Untersuchungsmethoden der
kognitiven Funktionen und der OSA sowie genauer Erfassung der Adhärenz
von OSA-Therapiemaßnahmen erfolgen.
