Möglicher Einfluss einer SARS-CoV-2-Infektion auf Schwangerschaftsverlauf und Geburt nach assistierter Reproduktion

Schlüsselwörter

Frühgeburt - Virusinfektion - Corona

Einleitung

Die COVID-19-Pandemie führte weltweit in den Jahren 2020–2022 zu gravierenden Einschnitten im öffentlichen Leben und im Gesundheitswesen. In Sachsen wurden bis Mai 2023 nahezu 2 Millionen Fälle bei einer Bevölkerungszahl von 4 Millionen Einwohnern gemeldet (http://www.coronavirus.sachsen). Gemäß Robert Koch-Institut (RKI) haben in Sachsen seit Dezember 2020 65,1% der Gesamtbevölkerung die Grundimmunisierung erhalten [1], diese Zahl ist die niedrigste im Vergleich aller Bundesländer. Die intensivsten Auswirkungen auf das öffentliche Leben und die höchsten virusassoziierten Todesraten wurden im Winter 2020/2021 verzeichnet, noch vor Etablierung der Impfung ([Abb. 1]). Im Zuge der Pandemie wurden in Deutschland im Jahr 2022 die meisten bestätigten Infektionen registriert ([Abb. 1]). Offizielle Daten zeigen, dass die Infektionen 2022 hauptsächlich durch die Omikron-Variante und in geringerem Maße zu Beginn des Jahres noch durch die Delta-Variante verursacht wurden [2].

Abb. 1 7-Tages-Inzidenz (laborbestätigte COVID-19-Fälle auf 100000 Einwohner) und wöchentliche Todesfälle in Deutschland im Verlauf zwischen 2020 und 2023 (nach https://infektionsradar.gesund.bund.de/de/covid, letzter Zugriff 10.09.2024).

Während der Pandemie wurden an unserem sächsischen universitären Kinderwunschzentrum bis auf 6 Wochen im Frühjahr 2020 mit kompletter Therapiepause, kontinuierlich Behandlungen mit assistierten Reproduktionstechniken (ART) wie In-vitro-Fertilisation (IVF) oder intrazytoplasmatischer Spermieninjektion (ICSI) durchgeführt. Die Zahlen der Kinderwunschbehandlungen lagen während der Pandemie auf ähnlichem Niveau wie in den Vorjahren.

Es gibt nur wenige Studien zu den Auswirkungen von SARS-CoV-2 auf ART-Behandlungen, Schwangerschaftsverlauf und Geburt. Eine umfassende Metaanalyse von Kaur et al. (2023) [3] schloss 12 Studien zu diesem Thema ein. Drei Studien untersuchten den Schwangerschaftsverlauf nach dem 1. Trimenon bei 510 Frauen und fanden keinen signifikanten Unterschied in dem Anteil an anhaltenden Schwangerschaften im Vergleich zu nicht infizierten Frauen. Eine bereits 2021 veröffentlichte europäische Studie untersuchte 80 Schwangerschaften nach ART und fand ebenfalls keinen signifikanten Einfluss einer SARS-CoV-2-Infektion auf den Schwangerschaftsverlauf oder Geburt [4].

Bis zum Winter 2021/2022 waren bei behandelten Paaren des universitären Kinderwunschzentrums in Sachsen keine SARS-CoV-2-Infektionen vor oder während der ART-Behandlung aufgetreten. Im Frühjahr 2022 fielen neben zunehmend berichteten Infektionen vor und selten auch während den Behandlungen am universitären Kinderwunschzentrum eine unerwartet hohe Anzahl an Fehlgeburten nach ART auf. Um zu klären, ob SARS-CoV-2-Infektionen im Rahmen der ART zu einem Anstieg der Fehlgeburtenrate führen könnten, wurde eine prospektive Beobachtungs- und Fragebogenstudie mit Berücksichtigung des Infektions- und Impfstatus sowie des Verlaufs der ART-Behandlung und Schwangerschaft durchgeführt.

Eine detaillierte Analyse der Frühschwangerschaft bis zum 1. Trimenon nach 335 ART-Zyklen wurde bereits veröffentlicht (Eckstein et al. 2023) [5]. Während des Studienzeitraums traten im Vergleich zu den Vorjahren signifikant mehr Fehlgeburten auf (p = 0,014). Infektionen bei mindestens einem Partner weniger als 6 Monate vor ART hatten einen signifikant negativen Einfluss auf die Schwangerschaftsrate (p = 0,010). Infektionen bei Frauen waren mit einem signifikant höheren Risiko für Fehlgeburten verbunden (p = 0,009). Impfungen gegen SARS-CoV-2 hingegen hatten einen positiven Einfluss auf das Ergebnis der ART-Behandlung. In Behandlungszyklen, in denen beide oder wenigstens ein Partner eine Grundimmunisierung gegen SARS-CoV-2 erhalten hatten, zeigten sich statistisch signifikant höhere Schwangerschaftsraten als in Zyklen von ungeimpften Paaren (p = 0,011).

Daran anknüpfend soll die vorliegende Studie untersuchen, inwiefern sich SARS-CoV-2-Infektionen bis zu 6 Monate vor assistierter Reproduktion oder während der Schwangerschaft sowie der Impfstatus der Frau auf Schwangerschaftskomplikationen ab dem 2. Trimenon und die Geburt auswirken. Mehrlingsschwangerschaften wurden getrennt von Einlingsschwangerschaften betrachtet, da diese mit einem erhöhten Risiko für mütterliche und fetale Komplikationen nach ART assoziiert sind. Dies belegen Schwangerschaftsverläufe im Vergleich von Einlings- und Mehrlingsschwangerschaften nach ART aus dem deutschen IVF-Register [6]. Auch Unterschiede mit verändertem Lebensalltag der Schwangeren bei Zwillingsschwangerschaften im Vergleich zu Einlingsschwangerschaften, wie vermehrte Schonung, reduzierte soziale Kontakte und frühzeitiger Beginn des Beschäftigungsverbots, lassen sich vermuten.

Methoden

Studiendesign

Die in dieser Publikation vorgestellte Kohortenstudie mit Follow-up berücksichtigt Schwangerschaften nach assistierter Reproduktion von 01/2022 bis 12/2022 an einem universitären Kinderwunschzentrum in Deutschland. Das Studienprotokoll wurde von der örtlichen Ethikkommission genehmigt (BO-EK-349082022).

Insgesamt 335 Behandlungszyklen mit Embryotransfer wurden 2022 im natürlichen Zyklus oder nach kontrolliert-ovarieller Stimulation durchgeführt. Bei N = 214 Zyklen konnte ein Embryotransfer erfolgen, es traten 78 klinische Schwangerschaften ein (32,77%). 26 der Schwangerschaften endeten im 1. Trimenon als Fehlgeburt (33,77%)., eine der eingetretenen Schwangerschaften war eine extrauterine Schwangerschaft. N = 51 ART-Schwangerschaften dauerten über 12 + 0 Schwangerschaftswochen (SSW) an und wurden in dieser Studie untersucht ([Abb. 2]).

Abb. 2 Grafische Darstellung der Kriterien für Studieneinschluss.

Schwangerschaftsraten

Die Schwangerschaftsrate im Studienzeitraum 2022 betrug 32,77% (78/238 Frauen). Die Fehlgeburtenrate bis 12 + 0 Schwangerschaftswochen lag bei 26 der 77 intrauterinen Schwangerschaften mit nachgewiesener Fruchthöhle bei 33,77%. In 51 Schwangerschaften (15,22% aller ART-Zyklen mit Embryotransfer) dauerte die Schwangerschaft mehr als 12 + 0 SSW.

Datenerhebung

Studienrelevante Daten wurden aus dem klinischen Dokumentationssystem und dem für ART-Behandlungen verwendeten MediTEX-Programm extrahiert. Daten zu SARS-CoV-2-Infektionen, Impfungen sowie zum Verlauf der Schwangerschaft wurden zusätzlich durch Telefoninterviews erhoben. Die Datenerhebung für die vorliegende Studie erfolgte zu 2 Zeitpunkten in der Schwangerschaft ab dem 2. Trimenon und nach der Geburt mittels eines strukturierten Fragebogens (siehe Online-Supplement). Diese Datenerhebungsphase erstreckte sich im Zeitraum von Juni bis September 2023. Die Rücklaufquote der Befragung nach Geburt betrug 98,03%, eine Frau lehnte die erneute Befragung ab. 28 der 51 Patientinnen wurden am Universitätsklinikum entbunden, bei diesen Patientinnen lagen detaillierte klinische Daten bezüglich Schwangerschaftsverlauf und Geburt vor, während bei den anderen Patientinnen ein standardisierter Rückmeldebogen und ggf. Arztbriefe genutzt wurden.

Statistik

Die statistische Auswertung wurde mit IBM SPSS Version 25 durchgeführt. Kategoriale Daten wurden als absolute und relative Häufigkeiten angegeben, metrische Daten als Mittelwert ± Standardabweichung sowie Minimum und Maximum oder alternativ als Median mit 25. und 75. Perzentile. Gruppenvergleiche für kategoriale Variablen wurden mit dem Pearson-Chi-Quadrat-Test oder Exaktem Test nach Fisher durchgeführt. Die Prüfung auf Normalverteilung der metrischen Daten erfolgte mittels Shapiro-Wilk-Test. Nicht normalverteilte Daten wurden mit dem Mann-Whitney-U-Test bzw. dem Kruskal-Wallis-Test analysiert. Bei allen statistischen Tests galt ein p-Wert < 0,05 als statistisch signifikant.

Ergebnisse

Merkmale der Grundgesamtheit

Die gesamte Studiengruppe umfasste 51 Frauen, die folgende Einschlusskriterien erfüllten:

1. Schwangerschaftseintritt nach ART im natürlichen oder stimulierten Zyklus

2. Über 12 + 0 SSW anhaltende Schwangerschaft

Die durchschnittliche Altersverteilung aller Frauen betrug 34,32 Jahre ± 3,22 (25,48–39,28). Der durchschnittliche Body-Mass-Index (BMI) betrug 24,72 kg/m² ± 6,28 (16,90–41,52).

Verlauf der Schwangerschaften

In der grafischen Darstellung ([Abb. 3]) werden die Zeiträume aller Schwangerschaften (Balken) und der Zeitpunkte von SARS-CoV-2-Infektionen (Rauten) dargestellt. 15 Frauen hatten eine Infektion in der Schwangerschaft. 10 Infektionen zum Zeitpunkt der Omikron-Infektionen traten vor der Schwangerschaft auf.

Abb. 3 Grafische Darstellung der eingetretenen SARS-CoV-2 Infektionen im zeitlichen Zusammenhang mit Schwangerschaftseintritt und Verlauf (01/2022–09/2023; N = 51), blaue Balken stellen Lebendgeburten dar, gelbe Balken stehen für die 3 Schwangerschaften, bei denen es zu einer späten Fehlgeburt (N = 2) oder Totgeburt (N = 1) kam.

Die durchschnittliche Altersverteilung der Frauen mit Mehrlingsschwangerschaften betrug 33,51 Jahre ± 3,57 (27,11–37,13). Der durchschnittliche BMI betrug 23,51 kg/m² ± 3,71 (18,81–29,02). Von 8 Mehrlingsschwangerschaften ist eine als späte Fehlgeburt verlaufen, bei dieser Patientin war eine SARS-CoV-2-Infektion nachgewiesen worden. Die SSW bei Geburt lag bei 36,08 ± 2,99 (31,14–38,86). Bei den Mehrlingsschwangerschaften waren vorzeitige Wehentätigkeit und stationäre maternale Aufenthalte in der Schwangerschaft die häufigsten Komplikationen. Diese traten bei jeweils 3 Mehrlingsschwangerschaften mit und ohne Infektionen auf. Eine SARS-CoV-2-Infektion wurde bei 2 Frauen im Zeitraum von 6 Monaten vor ART dokumentiert. Hinsichtlich des Impfstatus gegen SARS-CoV-2 wiesen 7 Frauen eine vollständige Immunisierung auf.

SARS-CoV-2-Infektion und Einfluss auf Verlauf und Outcome von Einlingsschwangerschaften

Zur Bewertung des Einflusses einer SARS-CoV-2-Infektion wurden die Frauen mit Einlingsschwangerschaften in 2 Gruppen eingeteilt ([Tab. 1]). In dieser Stichprobe (N = 43) betrug die durchschnittliche Altersverteilung der Frauen 34,47 Jahre ± 3,18 (25,48–39,28). Der durchschnittliche BMI lag bei 24,94 kg/m² ± 6,65 (16,90–41,52).

Tab. 1 Gruppenvergleich der Charakteristika von Schwangerschaftsverlauf und Geburt mit/ohne SARS-CoV-2 Infektion per Fisher-Test und Mann-Whitney-U-Test (Signifikanzniveau p-Wert < 0,05). Zahlen (prozentualer Anteil) und Median (Interquartilenbereich IQB).

Charakteristika	ohne SARS-CoV-2-Infektion < 6 Monate vor ART	mit SARS-CoV-2-Infektion < 6 Monate vor ART und/oder in Schwangerschaft	p-Wert (Fisher-Test; Mann-Whitney-U-Test)
Schwangerschaftsverlauf
Komplikationen in der Schwangerschaft	19/23 (82,61%)	18/20 (90,00)	0,669
GDM	9/23 (39,13%)	2/19 (10,53%)	0,075
Blutungen ab 2. Trimenon	2/23 (8,70%)	2/19 (10,53%)	1,000
Präeklampsie	2/23 (8,70%)	0/19 (0,00%)	0,492
Hypertonie in Schwangerschaft	4/23 (17,39%)	2/19 (10,53%)	0,673
Placenta praevia	2/23 (8,70%)	3/19 (15,79%)	0,644
Plazentainsuffizienz	3/23 (13,04%)	1/19 (5,26%)	0,613
vorzeitige Wehentätigkeit	2/23 (8,70%)	3/19 (15,79%)	0,644
stationärer Aufenthalt in Schwangerschaft	3/23 (13,04%)	2/20 (10,00%)	1,000
Geburt
späte Fehlgeburt 12–24 SSW	0/23 (0,00%)	1/20 (5,00%)	0,465
Totgeburt	1/23 (4,35%)	0/19 (0,00%)	1,000
dramatischer Verlauf (späte Fehlgeburt/Totgeburt)	1/23 (4,35%)	1/20 (5,00%)	1,000
Frühgeburt	2/23 (8,70%)	1/19 (5,26%)	1,000
Schwangerschaftsalter bei Geburt (Woche)	39,43 (38,00; 40,29)	39,86 (38,57; 41,00)	0,312
Kindsgewicht (g)	3210 (3005; 3633)	3445 (3180; 3870)	0,137
spontane Geburt	16/23 (69,57%)	11/19 (57,89%)	0,432
APGAR gut, keine Anpassungsstörung	17/22 (77,27%)	17/19 (89,47%)	0,419

Die Gruppe mit bestätigten Infektionen innerhalb von 6 Monaten vor der Schwangerschaft bestand aus 5 Frauen, 11 Frauen hatten Infektionen in der Schwangerschaft, 4 Frauen sowohl vor und während der Schwangerschaft. Die Kontrollgruppe ohne Infektionen bestand aus 23 Frauen, die bis zum Studienzeitpunkt noch keine SARS-CoV-2-Infektion aufwiesen bzw. über nachgewiesene Infektionen berichteten, die länger als 6 Monate vor der ART-Behandlung zurücklagen. Die beiden Gruppen unterschieden sich bezüglich Alter (ohne Infektion 34,61 Jahre [32,41;36,50] vs. mit Infektion 35,26 Jahre [33,97; 36,77]; p = 0,436) und Body-Mass-Index (ohne Infektion 22,76 kg/m² [20,31; 29,32] vs. mit Infektion 22,92 kg/m² [21,24; 25,37]; p = 0,893) nicht. Ohne SARS-CoV-2-Infektionen wurden bei 82,61% der Frauen Schwangerschaftskomplikationen dokumentiert, bei Frauen mit nachgewiesener Infektion in 90% (p = 0,669). Im Rahmen der Befragung gaben die Frauen im Durchschnitt 1,9 Schwangerschaftskomplikationen an, ohne Gruppenunterschied in Abhängigkeit einer Infektion (p = 0,669). Insgesamt zeigt auch der Verlauf der Schwangerschaften in Abhängigkeit einer SARS-CoV-2-Infektion keine signifikanten Unterschiede in den beiden Gruppen ([Tab. 1]). Es zeigte sich jedoch unerwartet, dass ein hoher Anteil von Frauen ohne Infektion die Diagnose eines Gestationsdiabetes (GDM) erhielt (39,13 vs. 10,53%; p = 0,075). Für andere untersuchte Komplikationen wie Präeklampsie, schwangerschaftsinduzierte Hypertonie, Placenta praevia, Plazentainsuffizienz und vorzeitige Wehentätigkeit ergaben sich keine signifikanten Unterschiede. Auch stationäre Aufenthalte während der Schwangerschaft traten nicht häufiger bei Frauen mit SARS-CoV-2-Infektionen vor oder in der Schwangerschaft auf.

Ergebnisse der statistischen Analyse zeigten für die Outcome-Variablen „SSW bei Geburt“ (p = 0,312) und „Kindsgewicht bei Geburt“ (p = 0,137) keine signifikanten Unterschiede zwischen beiden Gruppen. Gleiches galt für „Geburtsmodus“ (= Anteil spontane Geburt) und den „APGAR-Wert“ des Kindes (Anteil mit gutem APGAR).

SARS-CoV-2-Immunisierung und die Auswirkungen auf Komplikation/Outcome

65,12% der Studienteilnehmerinnen mit Einlingsschwangerschaften konnten als grundimmunisiert klassifiziert werden. Die Definition der Grundimmunisierung umfasste mindestens 2 Impfdosen sowie entweder eine nachgewiesene SARS-CoV-2-Infektion oder eine dritte Auffrischungsimpfung [7]. Bei der Analyse der Schwangerschaftsverläufe zeigten sich in beiden Gruppen – mit und ohne Grundimmunisierung – in einem geringen Anteil von Schwangerschaften schwerwiegende Komplikationen. In der Gruppe von Schwangeren ohne SARS-CoV-2-Immunisierung trat eine Totgeburt im Terminzeitraum auf, während bei einer Frau mit Grundimmunisierung eine späte Fehlgeburt eintrat. Bezüglich weiterer Komplikationen zeigte sich, dass nicht immunisierte Frauen eine tendenziell höhere Rate an Frühgeburten (13,33% vs. 3,70% – [Tab. 2]) und stationären Behandlungen (20,00% vs. 7,14%) aufwiesen. Diese Unterschiede waren bei begrenzter Stichprobengröße nicht statistisch signifikant.

Tab. 2 SARS-CoV-2-Impfstatus und Einfluss auf Schwangerschaftsverlauf.

Charakteristika	ohne Immunisierung	mit Immunisierung	p-Wert (Fisher-Test)
späte Fehlgeburt 12–24 SSW	0/15 (0,00%)	1/28 (3,57%)	1,000
Totgeburt	1/15 (6,70%)	0/27 (0,00%)	0,357
dramatischer Verlauf (späte Fehlgeburt/Totgeburt)	1/15 (6,70%)	1/28 (3,57%)	1,000
Frühgeburt	2/15 (13,33%)	1/27 (3,70%)	0,287
stationärer Aufenthalt in Schwangerschaft	3/15 (20,00%)	2/28 (10,00%)	0,324

Diskussion

Im Jahr 2022 war erstmals ein großer Teil der deutschen Bevölkerung von einer SARS-CoV-2-Infektion betroffen. Der Zeitraum der monozentrischen, prospektiv erhobenen Studie im Jahr 2022 war die Hochphase der Pandemie. Die Lebenssituation von Schwangeren war 2022 durch die unklare Bedeutung einer SARS-CoV-2-Infektion für die Gesundheit des Kindes beeinflusst. Meidung von sozialen Kontakten, Verpflichtung zur Impfung, Rückzug aus dem beruflichen Leben, systematische Testungen, Quarantäne bei Infektionsnachweis und Sorgen vor Komplikationen in der Schwangerschaft durch Infektionen und Impfungen belasteten viele schwangere Frauen.

Zu Beginn der Pandemie wurde in Studien und in der Öffentlichkeit diskutiert, dass SARS-CoV-2-Infektionen zu einem erhöhten Fehlgeburtsrisiko führen könnten. Eine internationale systematische Übersichtsarbeit [8] wies 2021 auf ein erhöhtes Risiko hin, das auf eine Entzündung des Trophoblasten oder der Plazenta zurückzuführen sei. Es wurde bereits 2020 vermutet, dass vaskuläre Veränderungen [9] durch Gerinnungsaktivierung und Vaskulitis im trophoblastären Stromabett durch eine SARS-CoV-2-Infektion auch das Risiko für Fehlgeburten erhöhen könnten. In einer britischen Online-Erhebungsstudie [10] zeigte sich ein erhöhtes Risiko für frühe Fehlgeburten auf Grundlage der Daten von 3041 Frauen. Das relative Risiko für eine Fehlgeburt bei durchschnittlich 9 SSW betrug 1,7 nach Infektion im Vergleich zu nicht infizierten Frauen.

Eine spanische Studie [11], in der Daten während der ersten beiden Pandemiewellen erhoben wurden, kam zu dem Ergebnis, dass Schwangerschaften mit SARS-CoV-2-Infektionen ein höheres Risiko für mütterliche Komplikationen wie Diabetes mellitus, Gestationsdiabetes, Adipositas und arterielle Hypertonie aufwiesen, ohne jedoch nachweisbare Auswirkungen auf den Verlauf der Schwangerschaft zu zeigen.

Die deutsche CRONOS-Studie [12] zur Bewertung der Auswirkung einer Infektion in der Schwangerschaft mit dem SARS-CoV-2-Erreger auf die mütterliche und kindliche Gesundheit hat von März 2020 bis Dezember 2022 insgesamt 8782 Frauen eingeschlossen. Diese Frauen wurden von den Betreuenden an ein Register gemeldet. Es ist durch den aktiven Prozess der Meldung in das Register zu vermuten, dass besonders schwere Erkrankungen und späte Infektionen gemeldet wurden. Tatsächlich wurden 40% der infizierten Frauen stationär aufgenommen, und nur 5% der gemeldeten Infektionen waren im 1. Trimenon aufgetreten [12]. Ergebnisse der Datenanalyse des Registers zeigen, dass das Risiko für COVID-19-spezifische Ereignisse gering war, wenn die Frauen im 1. Trimenon der Schwangerschaft an COVID-19 erkrankten. Das Risiko stieg mit Infektion in zunehmendem Schwangerschaftsalter bis ins frühe 3. Trimenon an. Im zweiten Erfassungszeitraum in der ersten Hälfte des Jahres 2022, somit im Zeitraum der hier vorgelegten Studie, waren die Auswirkungen einer Infektion geringer als 2020/2021. Eine Impfung gegen SARS-CoV-2 war mit geringeren fetomaternalen Risiken verbunden.

Eine nationale retrospektive Kohortenstudie mit Registerdaten von schwangeren Frauen mit und ohne SARS-CoV-2-Infektionen aus Südkorea [13] untersuchte die Auswirkungen einer Infektion in der Schwangerschaft. Es wurden mehr als 367000 Schwangerschaften ohne und 2158 Schwangerschaften mit Infektionen im Zeitraum von 2 Jahren während Infektionen mit Delta- bis Omikron-Varianten verglichen. Der dokumentierte Anteil von 0,58% Infektionen in allen analysierten Schwangerschaften ist gering. Obwohl während der Zeit die intensivmedizinischen Betreuungen von Schwangeren und Neugeborenen statistisch signifikant etwa um den Faktor von 2–3 anstieg, fanden sich keine ausgeprägten Risikoerhöhungen für maternofetale Komplikationen. Einzig statistisch signifikant war eine Risikoerhöhung von intra- oder postpartalen Blutungen während der Phase der Infektionen mit der Delta-Variante. Die Studie zeigt insgesamt, dass die möglichen Auswirkungen auf die Schwangerschaft zum Zeitpunkt der Omikron-Variante am geringsten waren. Der positive Effekt der Impfungen auf den Verlauf der Infektion in der Schwangerschaft wird diskutiert.

Die Studie aus Sachsen mit Schwangerschaftsverläufen aus dem Jahr 2022 zeigt höhere Infektionsraten als vorherige Studien, dabei wurden jedoch auch Infektionen vor Schwangerschaftseintritt berücksichtigt (insgesamt 46,51% der Frauen). Aufgrund der ART-Behandlung und des prospektiven Studiendesigns bereits vor der Schwangerschaft sind die Aussagen zu den Infektionen vor Eintritt der Schwangerschaft und in den ersten Schwangerschaftswochen besonders verlässlich. Während der Studie traten im Unterschied zu den genannten Studien hauptsächlich Infektionen mit Omikron auf. Im Vergleich zu früheren Varianten wie Alpha oder Delta zeichnet sich Omikron durch eine erhöhte Virulenz bei gleichzeitig reduzierter Pathogenität aus [14].

Obwohl sich bei den 51 über 12 + 0 SSW andauernden Schwangerschaften auch schwerwiegende Komplikationen wie späte Fehl- und Totgeburten zeigten, ließ sich jedoch kein signifikanter Zusammenhang von Komplikationen mit Infektionen und Impfstatus erkennen. Die in die Studie eingeschlossenen Frauen waren überwiegend gesunde junge Frauen im reproduktiven Alter, die vornehmlich milde bis moderate Verläufe der SARS-CoV-2-Infektion aufwiesen. Es ist anzunehmen, dass Frauen mit schwerwiegenden Vorerkrankungen auch noch 2022 im Verlauf der Pandemie Kinderwunschbehandlungen weiterhin aufschoben.

In unserer Studie wurden Einlingsschwangerschaften nach ART zur Abschätzung der Auswirkungen von Infektionen berücksichtigt. Eine umfassende Metaanalyse von Kaur et al. (2023) [3] untersuchte den Zusammenhang zwischen SARS-CoV-2-Infektionen vor ART-Behandlungen und mögliche Auswirkungen auf den Verlauf der assistierten Reproduktion. Drei Studien (Youngster et al., Barkat et al. und Aizer et al.) [15] [16] [17] berichteten, dass es keinen signifikanten Unterschied in der anhaltenden Schwangerschaftsrate zwischen infizierten und nicht infizierten Frauen gab. Allerdings wurden in diesen Studien auch Schwangerschaften nach ART-Behandlung mit Infektionen und Verzicht auf frischen Embryotransfer im Sinne von „freeze-all“ und zeitlich verzögertem Transfer in der Analyse mitberücksichtigt. Daher konnte ein passagerer negativer Effekt einer Infektion auf den Schwangerschaftsverlauf durch Faktoren wie Veränderungen des Endometriums, der Plazentation und Thrombogenität nicht berücksichtigt werden.

Eine EU-Studie unter finnischer Leitung von Ata et al. (2021) [4] untersuchte in der frühen Phase der Pandemie den möglichen Einfluss einer Infektion während ART (N = 11) oder in der Schwangerschaft auf den Schwangerschaftsverlauf, die Komplikationsrate und die Lebendgeburtenrate. Es konnten 80 gemeldete Schwangerschaften nach assistierter Reproduktion mit dem Nachweis einer Infektion analysiert werden. Diese erste Beobachtungsstudie ohne Kontrollgruppe zu möglichen Auswirkungen der Infektion zeigte, dass 10 der Schwangerschaften als Fehlgeburt (12,5%) und 2 als Totgeburt (2,5%) endeten, mehr als 60% der Frauen wurden per Sectio caesarea entbunden. Nach Berücksichtigung des Meldebias, dass wahrscheinlich sogar eher nur schwere Verläufe gemeldet wurden, wurde das Studienergebnis bei Veröffentlichung 2021 als Rückversicherung für den unkomplizierten Verlauf von Schwangerschaften trotz Infektionen zum Zeitpunkt der ART oder Schwangerschaft aufgefasst.

Die eigene Studie mit Einschluss von 51 Schwangerschaften zeigt auch schwere Komplikationen. Zwei Frauen mit SARS-CoV-2-Infektion hatten späte Fehlgeburten, bei einer Frau ohne Infektion und Impfung kam es zur Totgeburt. Ein Zusammenhang mit Infektionen oder Impfungen kann nicht vermutet werden. Die Ursachen von dramatischen Verläufen in der Schwangerschaft sind vielfältig, so lassen sich z. B. identifizierbare prädisponierende Faktoren für die Totgeburt wie Störung der Plazentafunktion mit Minderversorgung des Kindes erkennen.

Der Anteil von per Sectio entbundenen Frauen mit und ohne SARS-CoV-2-Infektion unterschied sich nicht signifikant (30% bei Frauen ohne Infektion vs. etwa 40% bei Frauen mit Infektionen). In den ersten Phasen der Pandemie wurde international bei Schwangeren mit SARS-CoV-2-Infektion, insbesondere gegen Ende der Schwangerschaft, häufiger eine elektive Sectio caesarea durchgeführt [18]. Gründe hierfür waren einerseits das Bestreben, das Infektionsrisiko für das Klinikpersonal gering zu halten, andererseits aber Sorgen um die Gesundheit von Mutter und Kind durch die noch unbekannte Infektion. Im Laufe des Jahres 2022 erfolgten Anpassungen der Empfehlungen, sodass die Indikationsstellung für eine Sectio wieder stärker medizinischen Kriterien folgte und weniger durch die SARS-CoV-2-Infektion beeinflusst wurde [18]. Infolgedessen näherte sich der Anteil spontaner Geburten bei infizierten Schwangeren dem üblichen geburtshilflichen Vorgehen an.

Eine Studie aus Italien aus dem ersten Jahr der Pandemie zeigte, dass bei Paaren ohne nachgewiesene Infektionen zum Zeitpunkt der ART-Behandlung, vergleichbare klinische Schwangerschafts- und Fehlgeburtenraten wie vor Pandemiezeiten erzielt werden konnten [19]. Auch die Lebendgeburtenrate blieb unverändert. In einer indischen retrospektiven Studie von Banker et al. (2022) [20] wurden 367 IVF-Zyklen untersucht, die in den ersten Monaten der Pandemie stattfanden. Bei lediglich 6,8% der Frauen mit Embryotransfer nach Stimulation und bei 3,9% mit Kryotransfers, sowie 10% in den Schwangerschaften wurden SARS-CoV-2-Infektionen nachgewiesen. Es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede in den klinischen und reproduktionsbiologischen Outcome-Parametern der ART-Behandlungen während der Pandemie im Vergleich zur Zeit vor Beginn der Pandemie. Die häufigsten pränatalen Komplikationen waren Gestationsdiabetes und schwangerschaftsbedingte Hypertonie.

In einer Unteranalyse der CRONOS-Studiendaten von Ziert et al. 2022 [21] wurden 65 Schwangerschaften nach ART mit 1420 spontan eingetretenen Schwangerschaften verglichen. Schwere SARS-CoV-2-Verläufe traten bei Frauen mit ART-Schwangerschaften nicht häufiger auf als in der Vergleichsgruppe. Ein erhöhtes Risiko für Schwangerschaftskomplikationen nach ART war auf Faktoren wie höheres Alter, Mehrlingsschwangerschaften und Adipositas zurückzuführen. Das Risiko einer Fehlgeburt konnte aufgrund zu geringer Fallzahlen der dokumentierten Schwangerschaften jedoch nicht untersucht werden.

Insgesamt deuten die Studienergebnisse darauf hin, dass eine SARS-CoV-2-Infektion vor und während der Schwangerschaft den Verlauf der Schwangerschaft nach ART-Behandlungen nicht signifikant beeinflusst. Unsere Studie unterstreicht diese Einschätzung auch für die Phase der Pandemie im Jahr 2022 mit Infektionen, die hauptsächlich der Omikron-Variante zugeordnet werden können.

SARS-CoV-2-Impfungen zeigen ebenfalls kein erhöhtes Risiko für einen ungünstigen Verlauf der Kinderwunschbehandlung oder einer Schwangerschaft, wie eine Metaanalyse [22] mit 21 eingeschlossenen Studien sowie eine weitere Metaanalyse [23] mit 20 Studien und insgesamt 18877 ART-Behandlungszyklen im Vergleich zu nicht geimpften Frauen zeigen. Eine bevölkerungsbasierte Studie aus dem Vereinigten Königreich [24] schließt einen Zusammenhang zwischen der Impfung und Fehlgeburten im Vergleich zu nicht geimpften Frauen vor der Pandemie aus. Die Intercovid-2022-Studie [25] zeigte sogar, dass Neugeborene von geimpften Müttern ein geringeres Risiko für Frühgeburten und ungünstige neonatale Entwicklungen hatten. Dabei wiesen die Neugeborenen von Müttern mit Auffrischungsimpfung die höchste Wirksamkeit des Impfstoffs auf. Auch in unserer Untersuchung lässt sich erkennen, dass bei Frauen mit Grundimmunisierung das Risiko einer Frühgeburt mit 3,70% deutlich niedriger lag als bei Frauen ohne positiven Impfstatus (13,33%). Der Unterschied war bei kleinen Zahlen allerdings nicht signifikant.

Eine aktuelle Metaanalyse in der Omikron-Welle [26] mit 862272 Frauen, davon 308428 geimpft, ergab, dass das Risiko einer Totgeburt durch die Impfung in der Schwangerschaft um 45% gesenkt wurde. Das Risiko für Frühgeburten vor 32 + 0 SSW wurde um 33% verringert, und das Risiko einer stationären Einweisung war nach einer Impfung in der Schwangerschaft signifikant um 20% geringer. Die Schwangere mit Totgeburt in unserer Studie hatte keine nachgewiesene Infektion, aber auch keine Grundimmunisierung gegen SARS-CoV-2 erhalten.

Stationäre Aufnahmen wegen SARS-CoV-2-Infektionen erfolgten während des Studienzeitraums nicht, jedoch zeigte sich für allgemeine stationäre Behandlungen in der Schwangerschaft bei Frauen mit Impfungen tendenziell ein niedrigerer Anteil (7,14% vs. 20,00%).

Eine spanische Studie [27] mit 510 geimpften Frauen zeigte keine nachteiligen Auswirkungen der Impfung auf den Verlauf der ART-Behandlung und die Eierstockreserve. In der Analyse unserer Daten zeigten sich sogar statistisch signifikant höhere Schwangerschaftsraten in Behandlungszyklen, in denen die Partner eine Grundimmunisierung gegen SARS-CoV-2 erhalten hatten, im Vergleich zu Zyklen mit beiden ungeimpften Partnern [5]. Dieser Effekt ist wahrscheinlich auf die Verringerung des Infektionsrisikos zurückzuführen.

Eine Impfung scheint das Risiko für Schwangerschaftskomplikationen in der Frühschwangerschaft deutlich zu senken. Unsere Ergebnisse sowie die neuesten Studien zeigen klar, dass eine Immunisierung weder den Verlauf der Kinderwunschbehandlung noch den weiteren Schwangerschaftsverlauf ab dem 2. Trimenon negativ beeinflusst. Diese Erkenntnisse unterstreichen die Rolle der SARS-CoV-2-Impfung als präventive Maßnahme zur Verbesserung der maternalen und fetalen Gesundheit während der Pandemie.

Stärken und Limitationen

Die von uns durchgeführte prospektiv erhobene, monozentrische Kohortenstudie zu SARS-CoV-2-Infektionen und Impfungen bei Paaren mit ART-Behandlungen aus dem Jahr 2022 ist eine Studie, deren Rahmenbedingungen in Zukunft nicht wieder eintreten werden. Die Corona-Testverordnung sorgte für eine fast 100%ige Testabdeckung hinsichtlich SARS-CoV-2-Infektionen der gesamten Stichprobe, was die Datenqualität bezüglich Infektionen deutlich erhöhte. Die hohe Teilnahme an der Studie mit nahezu 100% und Befragung zu 2 Zeitpunkten in der Schwangerschaft zu Infektions- und Impfstatus beider Partner sowie nach Entbindung sind Stärken unserer Studie. Die Schwangerschaftskomplikationen wurden umfassend in der Befragung berücksichtigt, konnten aber auch mit zusätzlicher Beurteilung der Entbindungsdokumentation bei einem hohen Anteil der Patientinnen, die am Zentrum entbunden wurden (51%), bestätigt werden. Dies stärkt die Aussagekraft der Ergebnisse.

Limitationen der Studie sind die kleine Stichprobe von 43 Frauen mit Einlingsschwangerschaften nach ART an einem Zentrum in Sachsen zu einem besonderen Zeitpunkt der Pandemie. Daher ist die Generalisierbarkeit der Ergebnisse eingeschränkt. Die Angaben zu Infektionen beruhen auf Selbstauskünften der Studienteilnehmerinnen nach Testung im Rahmen der Corona-Testverordnung. Ein zuverlässiger Antikörperstatus für SARS-CoV-2-Infektionen konnte nicht erhoben werden, da zum Zeitpunkt der Studie kein etablierter klinischer Marker für SARS-CoV-2-Immunität zur Verfügung stand. Asymptomatische Infektionen wurden möglicherweise zu wenig berichtet und der Anteil der unentdeckten Infektionen könnte um ein Vielfaches höher sein als die Zahl der bestätigten Fälle, was die Datenqualität beeinträchtigt [28].

Schlussfolgerung

Die Ergebnisse der vorliegenden Studie zeigen keine signifikanten Gruppenunterschiede bezüglich Komplikationen, Schwangerschaftsverlauf und Outcome bei Frauen mit einer SARS-CoV-2-Infektion vor und während der Schwangerschaft nach ART-Behandlung und Frauen ohne SARS-CoV-2-Infektion. Auch im Gruppenvergleich zwischen Frauen mit und ohne Immunisierung gegen SARS-CoV-2 ergaben sich keine signifikanten Unterschiede. Aufgrund der vielfältigen Einflüsse auf SARS-CoV-2-Infektionen und mögliche Gesundheitsauswirkungen sind die Studienergebnisse jedoch nicht generalisierbar und nicht auf weitere Infektionswellen übertragbar.

Supplementary Material

Fragebogen: Einfluss von SARS-Covid-19-Infektion auf Schwangerschaftsverlauf und Geburt.

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