Die ersten Hinweise auf die Pathogenese der Long- bzw. Post-COVID-Erkrankung kamen
aus der Radiologie. Im Frühjahr 2020, kurz nach Beginn der Pandemie, häuften sich
weltweit Berichte über Pulmonalarterienembolien (PAE) und gaben erste Hinweise auf
Gerinnungsstörungen als Folge einer COVID-19-Erkrankung [1 ]
[2 ]. Tiefe Beinvenenthrombosen, venöse Thromboembolien und Lungenarterienembolien wurden
gehäuft beobachtet. Histologisch wurde eine Endotheliitis mit Mikrothromben in verschiedenen
Organen wie beispielsweise im Herzen oder in der Niere beschrieben [3 ].
Die Definitionen von Long- bzw. Post-Covid sind entsprechend internationaler Fachgremien
vielfältig. Das Britische National Institute for Health and Care Excellence (NICE)
definiert „Long COVID“ als gesundheitliche Beschwerden, die jenseits der akuten Krankheitsphase
einer SARS-CoV-2-Infektion von 4 Wochen fortbestehen oder neu auftreten [4 ]. Als Post-COVID-Syndrom werden Beschwerden bezeichnet, die noch mehr als 12 Wochen
nach Beginn der SARS-CoV-2-Infektion vorhanden sind und nicht anderweitig erklärt
werden können [5 ]. Auch die deutsche S1-Leitlinie „Long/Post-Covid“ verwendet diese zeitlich deskriptive
Definition, wobei das Hauptaugenmerk auf dem Post-COVID-Syndrom liegt [6 ]. Wir verwenden hier dementsprechend den weitergehenden Ausdruck Post-COVID.
Die Häufigkeit von Post-COVID wird in der Literatur zwischen 2–89% angegeben, wobei
die Spannweite von systematischen Arbeiten bis hin zu selbstberichteten Symptomen
von Patienten reicht [7 ]
[8 ]. Basierend auf dem ICD-10 Diagnose-Code für „Post-Covid-19 Condition“ (PCC) wird
in einer schwedischen Kohortenstudie die Häufigkeit mit 2% angegeben [9 ].
Eine Kausalität von Post-COVID ist derzeit nicht beweisbar, oft wird eine Ausschlussdiagnose
gestellt. Das Post-COVID-Syndrom umfasst Symptomenkomplexe, die Folge einer COVID-19-Erkrankung
sind, oder Erkrankungen, die simultan mit oder nach einer COVID-19-Erkrankung auftreten,
oder Erkrankungen, die vorher schon bestanden und durch die COVID-19-Infektion möglicherweise
verstärkt wurden. Davon abzugrenzen sind Beschwerden von Patienten, die wegen einer
COVID-19-Erkrankung auf einer Intensivstation behandelt wurden und schon alleine wegen
des Intensivaufenthaltes längerdauernde Symptome aufweisen [10 ].
Die Symptome von Post-COVID sind vielfältig, es gibt jedoch keine die Diagnose beweisenden
typischen Symptome. Im Vordergrund stehen meist 4 Leitsymptome (klinische Phänotyp
Cluster): Fatigue, kardiopulmonale Beschwerden wie Atemnot und Herzrasen, kognitive
Defizite und Schmerzen, um die sich die anderen Symptome in der Regel gruppieren.
Viele Patienten berichten von einer Zunahme der Beschwerden nach Belastung im Sinne
einer Post-exertionellen Malaise (PEM) sowie über anhaltende Geruchs- und Geschmacksstörungen
[11 ]
[12 ]
[13 ]. Je häufiger jemand an COVID-19 erkrankt war, umso stärker wird die Krankheitslast
im Sinne von Krankenhausaufenthalten, Symptomen und Folgeerkrankungen [14 ].
Auch nach anderen Viruserkrankungen gibt es post-akute Infektionssyndrome (PAIS),
die ähnliche Symptome aufweisen, wie sie bei Post-COVID beschrieben werden. Zum Beispiel
bei Post-Ebola, Post-Dengue, Post-EBV und Post-Polio wird über Fatigue, neurokognitive
Defizite oder Schmerzen berichtet. Die Symptome dauern Monate bis Jahre an, wobei
die Zahl und die Ausprägung der Symptome über 1–2 Jahre deutlich abnehmen. Die ähnliche
Symptomatik eröffnet die Frage, ob allen PAIS ähnliche Pathomechanismen zugrunde liegen
[15 ]
[16 ].
Zur Pathogenese von Post-COVID gibt es unterschiedliche Erklärungsversuche. Eine umstrittene
These diskutiert die Rolle der Persistenz des SARS CoV-2 oder anderer Viren (z.B.
EBV) oder deren Virusproteine, die zu protrahierten Infektionen und ggf. zu Autoimmunität
führen könnten. Eine Endotheliitis und eine Hyperkoagulation könnten zu lokaler Zytokin-Dysregulation
und zu Organschäden führen [17 ]. Auch eine Dysbiose im Mikrobiom des Darmes mit Vermehrung diverser Bakterien (z.B.
Ruminococcus u.a.) wird von einigen Autoren diskutiert [18 ].
Durch Infektion des Endothels und durch Mikrothromben kommt es zur Aktivierung von
Gerinnungsfaktoren und Zytokinen (Von-Willebrand-Faktor, ICAM1, ADAM TS13 etc.) und
zur Aktivierung einer Pro- und Anti-inflammatorischen Zytokin-Kaskade, die rund um
die Gefäße eine Entzündung und Gewebeschäden hervorruft [19 ].
In einzelnen Organen sind dann weitere Botenstoffe für organspezifische Schädigungen
verantwortlich, im Gehirn bspw. wird Eotaxin (CCL-11) durch Mikroglia produziert,
welches bei verschiedenen neurologischen Erkrankungen wie bei kognitivem Defizit und
Neurodegeneration erhöht ist [20 ]. In der Lunge kann es zu Folgeschäden durch Thromboembolien oder durch die Entwicklung
einer Lungenfibrose kommen [21 ].
Eine Rolle als Auslöser der Gewebeschäden können auch Autoantikörper spielen, von
ACE-Rezeptor-spezifischen Antikörpern bis zu prothrombotischen Anti-Phospholipid-Antikörpern
[17 ]. Eine interessante Hypothese ist hier die Bildung von Neoantigenen, wenn Virusproteine
an körpereigene Proteine binden und so ein neues immunologisch aktives Protein entsteht.
Diese Antikörper attackieren dann körpereigene Strukturen, das könnte eine Rolle bei
SARS-induziertem Diabetes mellitus spielen [22 ].
Sowohl die Behandlung mit antiviralem Paxlovid als auch die COVID-19-Impfungen können
das Risiko von COVID-19-Infektionen und somit von Post-COVID deutlich reduzieren [23 ].
Bei der Auswertung der durch den ICD-10-Code (U09.9) verschlüsselten Post-COVID-Condition
(PCC) in einer schwedischen Kohortenstudie mit 649071 Patienten wurde eine Reduktion
von Post-COVID von 21% nach einer Impfung, von 59% nach zwei Impfungen und von 73%
nach drei Impfungen beschrieben [9 ]. Diese Reduktion wurde in zahlreichen anderen Studien bestätigt [24 ].
Verschiedene Risikofaktoren für die Entstehung von Post-COVID werden diskutiert. Weibliches
Geschlecht, mehr als fünf Frühsymptome, frühe Dyspnoe sowie frühere psychiatrische
Erkrankungen scheinen die Erkrankung zu begünstigen [25 ]. Auch in unserer Post-COVID-Sprechstunde der Universitätsmedizin zeigt sich die
typische Geschlechtsverteilung: 72% weiblich, 28% männlich. In einer Studie zu Post-COVID
bei Kindern war der Anteil der Mädchen 56% [26 ].
Eine spezifische Diagnostik der Post-COVID-Erkrankung ist derzeit nicht möglich, da
es keinen spezifischen Marker gibt, der das Vorliegen der Erkrankung beweist. Somit
basiert die Diagnostik oft auf einer Ausschlussdiagnostik, die eine gute interdisziplinäre
Zusammenarbeit voraussetzt. In [Tab. 1 ] findet sich eine Zusammenstellung der organbezogenen Diagnostik bezüglich Post-COVID-assoziierter
Symptome und Komplikationen.
Tab. 1 Verschiedene Organsysteme, die von Post-COVID-19 betroffen sein können, und diagnostische
Verfahren zur Erkennung von Komplikationen (Tab. basiert auf Daten aus [27 ]).
Betroffenes Organsystem
Diagnostische Mittel
Pulmonal
Röntgenaufnahme des Brustkorbs, Hochauflösende CT (HRCT), CT-Pulmonalis-Angiografie
(CTPA), Lungenfunktionstests
Kardiovaskulär
Elektrokardiogramm (EKG), Echokardiogramm (ECHO), Kardiales MRT, Biomarker (Troponin,
NT-proBNP), Stressecho
Renal (Nieren)
Serumkreatinin, Glomeruläre Filtrationsrate (GFR), Nierenultraschall, Biomarker für
akute Nierenschädigung (AKI) und chronische Nierenerkrankung (CKD)
Neurologisch
Gehirn-MRT, EEG (bei Anfällen), Neurokognitive Tests für Gedächtnis- und Aufmerksamkeitsstörungen
Angiologisch (Thrombose)
D-Dimer-Bestimmung, Doppler-Ultraschall für tiefe Venenthrombose (TVT), Angio-CT zur
Lungenembolie, Antiphospholipid-Bestimmung
Gastrointestinal (Leber)
Leberfunktionstests, Abdominaler Ultraschall, CT/MRT der Leber
Endokrin (Diabetes)
Blutzuckermessung, HbA1c, Insulinspiegel-Tests
Muskuloskelettal
Röntgenaufnahmen, MRT bei Gelenk-/Muskelschmerzen, Knochendichtemessung (bei Osteoporose)
Als Beispiel für die radiologische Lungendiagnostik zeigt die [Abb. 1 ] bei einem 60-jährigen Patienten nach Covid-Pneumonie in der Primärbildgebung eine
rasche Ausbildung einer ausgeprägten Post-COVID-assoziierten Lungenfibrose mit schwerer
Luftnot.
Abb. 1 60-jähriger Patient; zur Initialdiagnostik bei Verdacht auf eine SARS-CoV-2-Pneumonie
erfolgte eine CT in 3 mm Schichtdicke. Zur weiterführenden Beurteilung postpneumonischer
interstitieller Parenchymveränderungen wurde eine hochauflösende CT in 1 mm Schichtdicke
durchgeführt. a CT-Thorax nativ (3 mm Schichtdicke) mit bilateralen teilweise arkadenartigen Milchglasinfiltraten
vor allem peripher/subpleural und unterfeldbetont angeordnet. b 4 Wochen später, CT-Thorax mit Kontrastmittel (1mm Schichtdicke) bei schwerer Luftnot,
in den Arealen der ehemaligen Milchglasinfiltraten nun deutliche subpleurale Retikulationen
sowie Traktionsbronchiektasen, zudem bei persistierenden interstitiellen Infiltraten
auch verdickte Interlobulärsepten.
Die [Abb. 2 ] zeigt CT-Bilder eines 76-jährigen Patienten mit Covid-Pneumonie und leichtgradiger
Fibrosierung im Verlauf.
Abb. 2 76-jähriger Patient mit COVID-19-Pneumonie und leichtgradiger Fibrosierung im Verlauf:
a CT-Thorax mit Kontrastmittel (1 mm Schichtdicke) in der Initialbildgebung mit bilateralen,
konsolidierenden Infiltraten, peripher und arkadenartig angeordnet. b Erstes Verlaufs-CT-Thorax nativ (1 mm Schichtdicke) nach 2 Monaten mit Regredienz
der Konsolidierungen. Persistierende Milchglastrübungen mit subpleuralen und parapleuralen
Retikulationen. c CT-Thorax mit Kontrastmittel (1 mm Schichtdicke) 6 Monate nach der Initialbildgebung
bei persistierender Dyspnoe. Weitere Regredienz der Veränderungen, nur noch feinstreifige,
subpleurale Retikulationen mit angrenzenden, vereinzelten Traktionsbronchiektasen.
Als Beispiel für die radiologische Herzdiagnostik zeigt die [Abb. 3 ] eine COVID-19-assoziierte akute Myokarditis bei einer 36-jährigen Patientin mit
nachweisbarer narbiger Veränderung im Kontroll-MRT nach 9 Monaten.
Abb. 3 36-jährige Patientin mit Myokarditis-Verlauf nach Covid-Infektion: 1,5 Tesla MRT,
Sequenzen in Kurzachse mit Zweikammerblick a T2-TIRM-Sequenz mit Ödem des Myokards vom mittventrikulären zum distalen Drittel
des linken Ventrikels inferoseptal (dünner Pfeil) 14 Tage nach positivem PCR-Test.
b Kontroll-MRT nach 9 Monaten, narbige Veränderung intramural am Übergang vom mittventrikulären
zum distalen Drittel des linken Ventrikels inferoseptal (dicker Pfeil) in der PSMDE-Sequenz.
[Abb. 4 ] zeigt das Vorgehen zur diagnostischen Abklärung. Während der Corona-Pandemie wurde
das RACOON-Projekt (Radiological Cooperative Network) von der Deutschen Röntgengesellschaft
und dem Bundesministerium für Bildung und Forschung initiiert, um eine verbesserte
Vernetzung radiologischer Datenbanken zu ermöglichen. An diesem Verbundprojekt sind
alle Universitätsradiologien in Deutschland beteiligt, extrauniversitäre Forschungsinstitute
ergänzen die Liste der Netzwerkpartner. Dies ermöglicht große multizentrische Studien
und detaillierte Bildanalysen, um die Auswirkungen von COVID-19 auf die Lunge und
andere Organe auch in späteren Krankheitsstadien systematisch auswerten zu können.
Abb. 4 Hausärztlich-allgemeinmedizinisches Vorgehen nach der AWMF-S1-Leitlinie Post-COVID/Long-COVID.
Zur Einschätzung des Schweregrades der Post-COVID-Erkrankung wurde im Rahmen der NAPKON-POP-Kohortenstudie
COVIDOM ein Klassifizierungssystem entwickelt, welches eine möglichst objektive und
umfassende Beschreibung der Post-COVID-Beschwerden erlaubt, der sogenannte Post-COVID-Syndrome
Score (PCS Score) [28 ].
In der Diagnostik und Therapie der vielfältigen Post-COVID-Symptome steht die hausärztliche
Versorgung an erster Stelle. Wenn eine weiterführende Abklärung oder Therapie erforderlich
ist, kann auf die Post-COVID-Ambulanzen, die inzwischen an vielen Zentren etabliert
wurden, verwiesen werden. Die Einbeziehung von weiteren Fachrichtungen sollte koordiniert
erfolgen.
Die Therapie der Post-COVID Erkrankung ist nicht spezifisch, sondern immer individuell
und symptombezogen, entsprechend der AWMF-S1-Leitlinie [6 ]. Bei Fatigue und respiratorischen Beschwerden haben sich zum Beispiel Pacing-Strategien
sowie Entspannungs- und Atemübungen bewährt. Leichte kognitive Defizite können mittels
Ergotherapie und Hirnleistungstherapie, ggf. auch per digitaler App behandelt werden.
Bei Riechstörungen gibt es Riechübungen mit definierten Düften; Schmerzen werden entsprechend
der S1-Leitlinie „Chronischer nicht-tumorbedingter Schmerz“ behandelt [29 ]. Die Durchführung einer medizinischen Rehabilitation ist unter Berücksichtigung
der individuellen Leistungsfähigkeit häufig sinnvoll [30 ]
[31 ].
Die Aufklärung der Patienten über pathophysiologische Zusammenhänge kann Verständnis
beim Patienten und Linderung der Beschwerden bewirken.
Auf der Plattform ClinicalTrials.gov (https://www.clinicaltrials.gov/
findet man mehr als 450 Einträge klinischer Studien, von Immunadsorption, Immunsuppression,
COVID-19-Impfungen bis zu medikamentöser Therapie. Für alle diese therapeutischen
Maßnahmen gilt, dass ihre Wirkung gegen Post-COVID noch nicht erwiesen ist. Die Anwendung
solcher für Post-COVID in Erprobung befindlicher Medikamente außerhalb von klinischen
Studien ist ein „off label use“, der nur individuell verabreicht werden darf und der
nicht beworben werden sollte.
Das Land Mecklenburg-Vorpommern hat eine Forschungsförderung für den Aufbau von Spezialambulanzen
zur sektorenübergreifenden Vernetzung, Therapie- und Grundlagenforschung bewilligt.
An den beiden universitären Standorten konnten erfolgreich Post-COVID-Ambulanzen etabliert
und mehrere Forschungsprojekte initiiert werden. Viele nationale und internationale
Projekte zu Long- und Post-COVID konnten in den vergangenen Jahren dank Förderungen
durch die DFG, das BMBF sowie den gemeinsamen Bundesausschuss und der EU realisiert
werden. Weiterhin erschien im März 2024 eine Förderbekanntmachung des Bundesministeriums
für Gesundheit, die sich der nachhaltigen Verbesserung der Versorgung von Post-COVID-Betroffenen
in Deutschland widmet.
Zusammenfassend handelt es sich bei Post-COVID um heterogene Krankheitsbilder, deren
Kausalität nur sehr schwer nachzuweisen ist. Die Häufigkeit von Post-COVID variiert
je nach Erhebungsmuster deutlich und wird bei Aufrechterhaltung der Herdenimmunität
durch Infektionen und Impfungen voraussichtlich abnehmen. Die häufigsten Leitsymptome
sind Fatigue, Atemnot, kognitive Dysfunktion und Schmerzen, die derzeit symptomatisch
therapiert werden. Da es sich um ein interdisziplinär zu behandelndes Krankheitsbild
handelt, ist eine gute fachübergreifende Versorgung der Patienten zu gewährleisten.
Die Pathogenese ist derzeit am ehesten auf Endothelschädigungen bzw. Autoimmunität
zurückzuführen. Es gibt sehr breite klinische und experimentelle Forschungsansätze,
die derzeit noch relativ ungezielt nach „mehreren Nadeln im Heuhaufen“ suchen.
