Protrahiertes febriles Myalgie-Syndrom bei Kindern mit Familiärem Mittelmeerfieber

Schlüsselwörter

Protrahiertes febriles Myalgie-Syndrom - klinische Merkmale - Behandlung - diagnostische Rolle der MRT

ABKÜRZUNGEN

CS: Kortikosteroide

FMF: Familiäres Mittelmeerfieber

NSAID: nicht steroidale Antirheumatika

PFMS: protrahiertes febriles Myalgie-Syndrom

VUR: vesikoureteraler Reflux

WES: Whole-Exome-Sequenzierung

Einleitung

Das protrahierte febrile Myalgie-Syndrom (PFMS) wurde erstmals von Langevitz u. Mitarb. 1994 [1] als Teil des klinischen Spektrums des familiären Mittelmeerfiebers (FMF) beschrieben. Es handelt sich um eine seltene Manifestation des FMF, von der etwa 1 % der Patienten mit FMF betroffen sind [2]. Die klinischen Symptome sind schwerwiegend, mit starken bis stärksten Muskelschmerzen, Fieber, Bauchschmerzen und Durchfall, die bis zu mehreren Wochen anhalten und oft von einem Ausschlag begleitet werden, der eine IgA-Vaskulitis imitiert. Die Entzündungsparameter sind erhöht [3], [4], [5]. Da die typische Dauer der FMF-Symptome 72 Stunden nicht überschreitet, kann die lange Dauer von PFMS für Kliniker irreführend sein. Sie neigen dazu, sich auf alternative Diagnosen wie Polyarteriitis nodosa, entzündliche Darmerkrankungen, IgA-Vaskulitis, Infektionen usw. zu konzentrieren. Daher kann die Diagnose verzögert werden, insbesondere in Ländern mit geringer Inzidenz des FMF, in denen die Kliniker nicht mit dem gesamten Spektrum der klinischen Manifestationen vertraut sind. Patienten mit PFMS als primärer Manifestation des FMF [6] sind daher möglicherweise unnötigen diagnostischen Verfahren und einem langen Leidensweg ausgesetzt, wenn sie nicht umgehend angemessen behandelt werden.

Während Colchicin weder zur Vorbeugung noch zur Behandlung dieser Symptome ausreicht, hat sich gezeigt, dass Kortikosteroide (CS) zu einem schnellen Abklingen von Schmerzen und Fieber führen [1], [7], [8]. Bei CS-refraktären erwachsenen und pädiatrischen Patienten wurde die Interleukin-1-Blockade mit Anakinra als wirksam berichtet [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15].

Ziel dieser Studie war es, das Bewusstsein für PFMS mittels einer systematischen Literaturübersicht und unseren eigenen Erfahrungen mit einer Patientin zu schärfen. Ein weiteres Ziel war es, zu überprüfen, wie PFMS in Standardlehrbüchern der Rheumatologie rezipiert wird. Die Diskussion seltener Krankheitsmanifestationen könnte in Zeiten globaler Migration von wachsender Bedeutung sein.

Methoden

PubMed wurde mit den Stichworten „Protracted febrile Myalgia“ durchsucht. Die letzte Suche fand am 24. März 2024 statt ([ Abb. 1 ])

Abb. 1 Schematische Übersicht über die eingeschlossenen Artikel nach der Suche in PubMed.

7 Standardlehrbücher der Rheumatologie wurden zum Thema PFMS durchgesehen, darunter:

• Petty RE, Laxer RM, Lindsley CB et al. Textbook of Pediatric Rheumatology. 8^th ed. Amsterdam: Elsevier; 2021 [16]

• Hochberg MC, Gravallese EM, Silman AJ et al. Rheumatology. 7^th ed. Amsterdam: Elsevier; 2018 [17]

• Martini A, Hachulla E, BMJ Publishing Group. EULAR Textbook on Paediatric Rheumatology. London: BMJ Publishing Group; 2018 [18]

• Bijlsma JWJ, Hachulla E, da Silva JAP et al. EULAR Textbook on Rheumatic Diseases. 3 rd ed. London: BMJ Publishing Group; 2018 [19]

• Wagner N, Dannecker G, Kallinich T. Pädiatrische Rheumatologie 3. Aufl. Berlin: Springer; 2022 [20]

• Hashkes PJ, Laxer RM, Simon A. Textbook of Autoinflammation. Berlin: Springer; 2019 [21]

• Ben Chetrit E, Pisetsky DS, Case SM. Familial Mediterranean fever: Epidemiology, genetics, and pathogenesis. Wolters Kluwer UpToDate. Updated Feb 01, 2024; letzter Zugriff am 25.3.24 [22]

UpToDate wurde auch als Standardlehrbuch der Rheumatologie angesehen, da die einzelnen Kapitel von renommierten Experten verfasst werden.

Darüber hinaus wurde ChatGPT unter Verwendung der Schlüsselwörter „Fieber“ und „Myalgie“ befragt.

Zudem wurden der klinische Verlauf und die diagnostischen Verfahren der von uns behandelten Patientin retrospektiv überprüft und hier vorgestellt. Von den Eltern wurde eine informierte Zustimmung eingeholt.

Ergebnisse

Systematische Durchsicht der veröffentlichten pädiatrischen Fälle

Unsere PubMed-Analyse ergab 18 zwischen 2000 und 2023 veröffentlichte Artikel mit insgesamt 78 pädiatrischen Patienten (einschließlich unseres eigenen Berichts). Die Anzahl der gemeldeten Fälle in den Serien ist gering und reicht von 1–14. Die Autoren stammen überwiegend aus Gebieten mit hoher FMF-Inzidenz.

FALLBERICHT

Ein 6-jähriges Mädchen wurde von einem anderen Krankenhaus mit 3 Wochen lang anhaltendem Fieber bis zu 39 °C überwiesen. Ihre Hauptbeschwerden waren stärkste beidseitige Oberschenkelschmerzen, sodass eine Gewichtsbelastung nicht möglich war. Außerdem litt sie unter sehr starken Bauchschmerzen, und an den Fußrücken zeigte sich ein petechialer Ausschlag. Die Eltern waren blutsverwandt und syrischer Abstammung und verneinten zunächst jegliche Erkrankungen naher Familienmitglieder.

Aufgrund einer Mikrohämaturie und Leukozyturie – bei nicht signifikanter Bakteriurie – wurde die Patientin mit Antibiotika behandelt. Anamnestisch wurden rezidivierende Pyelonephritiden aufgrund eines vesikoureteralen Refluxes (VUR) angegeben. Der VUR war bereits 2 Jahre vor der jetzigen Erkrankung operiert worden. Vor der Einweisung in unser Krankenhaus war bei der Patientin eine Lumbalpunktion durchgeführt worden, die einen normalen Liquorbefund ohne bakterielles Wachstum ergab.

Bei der Aufnahme zeigte die körperliche Untersuchung ein weiches Abdomen, Splenomegalie und einen leichten petechialen Ausschlag an den unteren Extremitäten. Das Blutbild (Normbereich in Klammern) zeigte eine Leukozytose von 25 000 (4500–13 000), 80 % Neutrophile, Hämoglobin 8,7 g/dl (11,8–15), MCV 56 fl (69–93), MCH 17,3 pg (22–34), MCHC 20 g/dl (32–40) und eine Thrombozytose mit 731 000/μl (150 000–410 000). Das CRP war auf 153 mg/l erhöht (< 5), die Kreatinkinase war normal.

Proteinase-3- und Myeloperoxidase-Antikörper waren negativ. Die Urinanalyse zeigte erneut eine leichte Mikrohämaturie und Leukozyturie mit Wachstum von Proteus mirabilis, was eine Harnwegsinfektion wahrscheinlich macht (Anzahl der Kolonien nicht verfügbar).

Bei mehr als der Hälfte der Patienten (41/78, 54 %) trat PFMS als erste Manifestation des FMF auf. Davon waren 8 (10 %) afebril. Myalgien wurden bei 100 % der Patienten angegeben, Bauchschmerzen bei 65 % und ein Hautausschlag bei 26 %. Bei 59 von 77 Patienten (77 %) erwiesen sich CS als wirksam, bei CS-refraktären Fällen wurde Anakinra bei 5 von 5 Patienten erfolgreich eingesetzt ([ Tab. 1 ]). Angaben zur Wirksamkeit von nicht steroidalen Antirheumatika (NSAID) wurden in den meisten Fällen nicht gemacht; bei 5 Patienten wurden sie als wirksam eingestuft, bei 8 Patienten nicht (Daten nicht gezeigt). Von den 77 Patienten (ohne unseren eigenen Fall) wurden 5 mittels MRT untersucht, wobei alle eine T2-Signalanreicherung in den Muskeln zeigten, die auf eine Myositis hinweist [23].

Tab. 1 Veröffentlichte Fallberichte und Serien von pädiatrischen Patienten mit protrahiertem febrilem Myalgie-Syndrom.

Autoren	Publikationsjahr	Zeitschrift	Patientenzahl	Primärmanifestation	afebrieler Verlauf	Myalgie	Bauchschmerzen	Exanthem	Kortikosteroid Wirkung	Anakinra Wirkung
Majeed et al. [3]	2000	Semin Arthritis Rheum	7	3	0	7	4	1	3	-
Tekin et al. [24]	2000	Acta Paediatr	9	0	0	9	6	8	8	-
Ertekin et al. [25]	2005	Rheumatol Int	2	2	0	2	1	0	2	-
Soylu et al. [5]	2006	J Clin Rheumatol	6	5	0	6	5	2	6	-
Bircan u. Usluer [26]	2008	J Clin Rheumatol	6	1	0	6	5	0	6	-
Soylu et al. [27]	2008	Semin Arthritis Rheum	1	1	0	1	0	0	1	-
Duru et al. [28]	2010	Pediatr Int	2	0	0	2	1	1	2	-
Senel et al. [29]	2010	Mod Rheumatol	1	0	0	1	0	1	1	-
Bircan [30]	2010	Semin Arthritis Rheum	1	0	0	1	0	1	0	-
Demir et al. [31]	2012	Pediatr Diabetes	1	0	1	1	1	0	1	-
Oguz et al. [32]	2016	Indian J Pediatr	1	1	1	1	0	0	1	-
Rom et al. [33]	2018	Semin Arthritis Rheum	8	4	0	8	8	0	8	-
Yildirim et al. [14]	2019	Rheumatol Int	5	1	0	5	5	3	2	2
Cakan et al. [34]	2020	North Clin Istanb	1	1	0	1	1	0	0	1
Ling et al. [35]	2021	J Clin Rheumatol	1	0	1	1	0	0	1	-
Öztürk et al. [15]	2021	Rheumatol Int	6	6	2	6	2	1	4	-
Aviran et al. [23]	2022	Orphanet J Rare Dis	5	5	0	5	2	0	2	-
Aydin [36]	2023	Mod Rheumatol	14	11	3	14	9	1	11	2
Hospach (vorliegender Fall)	2024		1	1	0	1	1	1	-	-
Gesamt (%)			78	42 (54)	8 (10)	78 (100)	51 (65)	20 (26)	59/77 (77)	5/5 (100)

Die mediane Dauer von Fieber und Myalgie betrug 14 bzw. 15 Tage (Spanne 3–42 bzw. 1–45 Tage) ([ Tab. 2 ]).

Tab. 2 Dauer von Fieber und Myalgien bei den publizierten Patienten.

Autoren	Publikationsjahr	Fieberdauer in Tagen (Spanne)	Dauer Myalgien in Tagen (Spanne)
*Median
Majeed et al. [3]	2000	35* (28–42)	35* (28–42)
Tekin et al. [24]	2000	n. a.	n. a.
Ertekin et al. [25]	2005	15	15
Soylu et al. [[5]	2006	31,5* (21–42)	31,5* (21–42)
Bircan u. Usluer [[26]	2008	n. a.	28
Soylu et al. [27]	2008	14	14
Duru et al. [28]	2010	14	14
Senel et al. [29]	2010	n. a.	n. a.
Bircan [30]	2010	12	12
Demir et al. [31]	2012	0	1
Oguz et al. [32]	2016	0	10
Rom et al. [33]	2018	n. a.	15,5 (1–45)
Yildirim et al. [14]	2019	n. a.	17,5 (7–21)
Cakan et al. [34]	2020	14	14
Ling et al. [35]	2021	n. a.	n. a.
Öztürk et al. [15]	2021	17* (12–28)	21 (12–28)
Aviran et al. [23]	2022	10* (10–42)	10 (10–42)
Aydin [36]	2023	5* (5–28)	15 (5–28)
Hospach (vorliegender Fall)	2024	42	42
alle Fälle		14* (3–42)	15* (1–45)

Überprüfung von „Rheumatologie“-Lehrbüchern

FALLBERICHT – FORTSETZUNG

Die Differenzialdiagnose umfasste eine bakterielle Infektion (rezidivierende Pyelonephritis, Enteritis), einen intraabdominalen Abszess, eine entzündliche Darmerkrankung (Bauchschmerzen, Fieber), eine IgA-Vaskulitis (Petechien, Bauchschmerzen) und Polyarteriitis nodosa (Fieber, vaskulitischer Ausschlag, Bauch- und Muskelschmerzen, Hämaturie). Ein FMF wurde aufgrund der langen Fieberdauer zunächst nicht in Betracht gezogen.

Abgesehen von der Bakteriurie war die mikrobiologische Untersuchung negativ auf Bakterien. Sie ergab eine PCR-Positivität für Enteroviren und Adenoviren im Stuhl, was weder die lang anhaltenden Symptome noch die sehr hohen Entzündungsparameter erklärte. Aufgrund der Mikrohämaturie, der Leukozyturie und des Wachstums von Proteus mirabilis in der Urinkultur wurde eine antibiotische Behandlung mit Cefpodoxim eingeleitet, die jedoch keine Wirkung zeigte. Zu Beginn der Erkrankung war eine MRT-Untersuchung des Abdomens mit Kontrastmittelanreicherung im überweisenden Krankenhaus unauffällig gewesen, enthielt jedoch keine T2-gewichteten Bilder mit Fettunterdrückung. Wir wiederholten die Untersuchung 3 Wochen später, einschließlich STIR-Aufnahmen. Das MRT wurde zunächst als unauffällig interpretiert. Erst retrospektiv wurden subtile pathologische hyperintense Herde in den Muskeln der Bauchdecke sowie an den Ansatzstellen der Gesäßmuskeln an den Beckenknochen entdeckt ([ Abb. 2 ]). Bei einer Ganzkörper-MRT mit STIR-Sequenzen 1 Woche später waren diese Befunde nicht mehr vorhanden.

Abb. 2 MRT T2 STIR koronar mit bilateralen Hyperintensitäten an den Ansatzstellen des M. gluteus zu den Ossa ilii.

Die Durchsicht von 7 rheumatologischen Standardlehrbüchern ergab, dass schwere Myalgien in 6, Bauchschmerzen, Durchfall und Hautausschlag nur in 1 Buch erwähnt wurden. Die mögliche extreme Dauer der Symptome über Wochen wurde nur in 2 Büchern deutlich beschrieben. Eine wirksame Behandlung mit Kortikosteroiden wurde in 3 Büchern angesprochen, Anakinra nur in 1 Buch [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22]. Eine digitale Suche mit ChatGPT mit den Begriffen Fieber und Myalgie ergab entzündliche Erkrankungen einschließlich verschiedener Autoimmunerkrankungen und Vaskulitiden, aber PFMS wurde nicht angeboten (letzte Online-Suche 27. Mai 2024).

FALLBERICHT – FORTSETZUNG

Da in der Differenzialdiagnose eine Polyarteriitis nodosa oder andere seltene Vaskulitiden in Betracht gezogen wurden, wurden sowohl eine MR-Angiografie als auch eine konventionelle Angiografie durchgeführt, die keine Aneurysmen der intraabdominalen Arterien zeigten. Außerdem wurde durch eine Gastroskopie und eine Koloskopie eine entzündliche Darmerkrankung und durch eine Knochenmarkpunktion eine Leukämie ausgeschlossen. Die Behandlung mit Ibuprofen führte weder zu einer vollständigen Schmerzlinderung noch zu einem Rückgang des Fiebers. Nach 6 Wochen entfieberte die Patientin und die Schmerzen sistierten. Eine erneute gründliche Familienanamnese ergab, dass die Cousins der Eltern an FMF litten. Daher war bei unserem Patienten eine gezielte genetische Analyse angezeigt, die eine Homozygotie für die M694V-Mutation im MEFV-Gen bestätigte.

Diskussion

PFMS ist eine seltene, aber schwerwiegende FMF-Manifestation, die eine schnelle Diagnose und den Beginn einer angemessenen Behandlung erfordert, um Schmerzen zu lindern und unnötige diagnostische und therapeutische Verfahren zu vermeiden. Unser Bericht soll das Bewusstsein für PFMS schärfen, insbesondere bei Klinikern aus Ländern mit geringer FMF-Inzidenz; dies ist der erste Bericht aus dieser geografischen Region.

Unsere Übersichtsarbeit verdeutlicht zudem die Seltenheit dieser Erkrankung, da bisher nur 78 pädiatrische Patienten in Fallberichten oder kleinen Fallserien mit maximal 14 Patienten beschrieben wurden [6].

Als wichtigstes Ergebnis unserer Untersuchung bewerten wir die Tatsache, dass bei mehr als der Hälfte der Patienten (42/78, 54 %) PFMS die erste Manifestation des FMF war. Diese Patienten stellen eine besondere Herausforderung für Kliniker dar, die meist mit dem typischen Verlauf des FMF vertraut sind, das durch kurze Fieberschübe von maximal 72 Stunden gekennzeichnet ist. Im Gegensatz dazu können die Symptome bei PFMS von Tagen bis zu über 6 Wochen andauern. Bei der langen Dauer und der Fülle an Symptomen wie Fieber, Myalgie, Bauchschmerzen und vaskulitischem Ausschlag sind eher andere systemische Erkrankungen wie Polyarteriitis nodosa in Betracht zu ziehen [26]. Dies war auch bei unserer Patientin der Fall, die mehreren MRT-Untersuchungen sowie einer Angiografie und einer Endoskopie des Magen-Darm-Traktes mit Biopsie unterzogen wurde. Diese Eskalation des diagnostischen Vorgehens ist eine übliche Strategie bei anhaltendem Fieber unklarer Ursache. Dabei wurde sogar die FDG-PET/CT als wertvolles Instrument beschrieben [37], die allerdings bei unserer Patientin nicht durchgeführt wurde.

Darüber hinaus ergab die Literaturrecherche, dass zwar bei 10 % kein Fieber auftrat, aber alle Patienten über Myalgien, 65 % über Bauchschmerzen und 26 % über Hautausschläge klagten (s. [ Tab. 1 ]). Dabei wird deutlich, dass die Diagnose von PFMS ein hohes Maß an Aufmerksamkeit erfordert, da sich die Kombination klinischer Symptome mit anderen systemischen Erkrankungen wie Vaskulitiden, entzündlichen Darmerkrankungen oder Infektionen überschneidet. Bislang gibt es keinen pathognomonischen Test für PFMS – der CK-Wert ist in der Regel normal, auch Muskelbiopsien sind nicht wegweisend [38]. Die von Kaplan u. Mitarb. vorgeschlagenen Diagnosekriterien für PFMS umfassen schwerste Myalgien von mindestens 5 Tagen Dauer bei jungen Patienten mit FMF, mit Fieber, erhöhten Entzündungswerten und das Vorhandensein von mindestens einer M694V-Mutation [4]. Damit kann die Diagnose PFMS bei Patienten mit einem bekannten, genetisch bestätigten FMF leicht gestellt werden. Andererseits bleibt die Diagnose bei Patienten, die PFMS als erste Manifestation von FMF aufweisen, schwierig. Selbst wenn die Diagnose in Betracht gezogen wird, kann die erforderliche genetische Bestätigung einige Tage bis Wochen dauern. Daher sollten Gentests in allen Verdachtsfällen so früh wie möglich durchgeführt werden. Bei ähnlichen Patienten könnte sogar eine umfangreichere genetische Untersuchung wie eine Whole-Exome-Sequenzierung (WES) in Betracht gezogen werden. Die in der Literatur berichteten Kohorten zeigten, dass PFMS häufiger bei Patienten mit homozygoten Mutationen im 10. Exon (z. B. M694V) des MEFV-Gens auftritt [39].

Die wenigen Berichte zur MRT-Bildgebung als diagnostisches Hilfsmittel zeigten unterschiedliche Befunde. Während Aviran u. Mitarb. bei allen 5 untersuchten Patienten eine starke T2-Signalanreicherung in den Muskeln berichteten, die auf eine Myositis hinweist [23], [40] ,beschrieb ein Bericht eines erwachsenen japanischen Patienten eine Verdickung der Faszien [40].

Unser eigener Fall zeigte ein hyperintenses Signal an den Ansatzstellen der Gesäßmuskeln am Darmbein sowie kleine hyperintense Herde in anderen Muskeln, was die Bedeutung von T2-gewichteten Bildern mit Fettunterdrückung (STIR, TIRM, T2 SPAIR, T2 Dixon usw.) unterstreicht.

Eine besondere Herausforderung stellt sich, wenn die Patienten eine afebrile Myalgie aufweisen, wie dies in 10 % der untersuchten Patienten der Fall war (s. [ Tab. 1 ]). In dieser Konstellation müssen per definitionem andere (als PFMS-)Myalgieformen in Betracht gezogen werden. In dem Bericht von Majeed u. Mitarb. hatten 8 % der Kinder mit FMF spontane Myalgien und 81 % belastungsinduzierte Myalgien [3].

Im Hinblick auf die Therapie wird berichtet, dass CS bei PFMS sehr wirksam sind [8], [10], [41]. Andererseits gab es auch CS-refraktäre Patienten, die vollständig auf die Il-1-Blockade mit Anakinra ansprachen [14]. NSAID waren meist nicht wirksam.

Darüber hinaus zeigt unsere Literaturdurchsicht, dass die überwiegende Mehrheit der Autoren aus Ländern mit hoher FMF-Inzidenz stammt und die publizierenden Fachzeitschriften wahrscheinlich kein breiteres Publikum von Rheumatologen erreichen, insbesondere in Ländern mit niedriger FMF-Inzidenz. Obwohl PFMS in spezifischen Publikationen, einschließlich der EULAR-Empfehlungen zum Management von FMF [42], beschrieben wird, ist es in den Standardlehrbüchern der Rheumatologie nicht ausreichend behandelt. Insbesondere werden häufig die mehrwöchige Fieberdauer und weitere Symptome wie Bauchschmerzen, Durchfall und petechialer Ausschlag nicht erwähnt. Die Verwendung des künstlichen Intelligenz-Tools ChatGPT mit den Begriffen „Fieber und Myalgie“ erwies sich in vorliegenden Fall als nicht diagnosebehilflich.

FAZIT FÜR DIE PRAXIS

PFMS ist eine schwere und seltene Manifestation des FMF. Da seine Dauer die typischerweise kurze (maximal 72 Stunden) Dauer der FMF-Symptome erheblich überschreiten kann, kann die Diagnose in Ländern mit geringer FMF-Inzidenz schwierig sein und sich erheblich verzögern, insbesondere in Fällen mit PFMS als primärer FMF-Manifestation. Eines der wichtigsten Ergebnisse unserer Studie ist die Tatsache, dass bei mehr als der Hälfte der pädiatrischen Patienten PFMS das erste Symptom des FMF war. Genetische Tests auf FMF sollten in frühen Stadien des Verdachts auf PFMS durchgeführt werden. Darüber hinaus kann die MRT-Bildgebung mit T2-gewichteten Sequenzen mit Fettsuppression das Ödem der Muskeln und/oder Faszien bestätigen und somit die Diagnose PFMS unterstützen. Unser Fall zeigt, dass die Unkenntnis über PFMS zu unnötigen und invasiven Eingriffen sowie zu einer Verzögerung einer wirksamen Behandlung führen kann. Aufgrund unserer Erfahrung schlagen wir vor, dass PFMS in den Standardlehrbüchern der pädiatrischen Rheumatologie ausführlicher behandelt werden sollte.

• Literatur

• 1 Langevitz P, Zehmer D, Livneh A. et al. Protracted febrile myalgia in patients with familial Mediterranean fever. J Rheumatol 1994; 21: 1708-1709
• 2 Demir F, Bolac GL, Merter T. et al. The musculoskeletal system manifestations in children with familial Mediterranean fever. North Clin Istanb 2020; 7: 438-442
• 3 Majeed HA, Al-Qudah AK, Qubain H. et al. The clinical patterns of myalgia in children with familial Mediterranean fever. Semin Arthritis Rheum 2000; 30: 138-143
• 4 Kaplan E, Mukamel M, Barash J. et al. Protracted febrile myalgia in children and young adults with familial Mediterranean fever: analysis of 15 patients and suggested criteria for working diagnosis. Clin Exp Rheumatol 2007; 25 (Suppl. 45) S114-S117
• 5 Soylu A, Kasap B, Türkmen M. et al. Febrile myalgia syndrome in familial Mediterranean fever. J Clin Rheumatol 2006; 12: 93-96
• 6 Arslanoglu Aydin E, Baglan E, Bagrul I. et al. Protracted febrile myalgia as a first and challenging manifestation of familial Mediterranean fever. Mod Rheumatol 2023; 33: 1030-1035
• 7 Tufan G, Demir S. Uncommon clinical pattern of FMF: protracted febrile myalgia syndrome. Rheumatol Int 2010; 30: 1089-1090
• 8 Rom E, Amarilyo G, Levinski Y. et al. Protracted febrile myalgia syndrome treated with pulse of corticosteroids. Semin Arthritis Rheum 2018; 47: 897-899
• 9 Mercan R, Turan A, Bitik B. et al. Rapid resolution of protracted febrile myalgia syndrome with anakinra: Report of two cases. Mod Rheumatol 2016; 26: 458-459
• 10 Bircan Z. Steroid-resistant protracted febrile myalgia. Semin Arthritis Rheum 2010; 40: e1-e2
• 11 Deniz R, Mandaci A, Gerdan I. et al. A Case of Protracted Febrile Myalgia Syndrome with Atypical Course and Severe Asymmetric Loss of Muscle Strength. Mediterr J Rheumatol 2023; 34: 550-554
• 12 Kharouf F, Tsemach-Toren T, Ben-Chetrit E. IL-1 inhibition in familial Mediterranean fever: clinical outcomes and expectations. Clin Exp Rheumatol 2022; 40: 1567-1574
• 13 Giat E, Ben-Zvi I, Lidar M. et al. The Preferential Use of Anakinra in Various Settings of FMF: A Review Applied to an Updated Treatment-Related Perspective of the Disease. Int J Mol Sci 2022; 23: 3956
• 14 Yildirim DG, Bakkaloglu SA, Buyan N. Protracted febrile myalgia as a challenging manifestation of familial Mediterranean fever: case-based review. Rheumatol Int 2019; 39: 147-152
• 15 Öztürk K, Cakan M. Protracted febrile myalgia syndrome as the first manifestation of familial Mediterranean fever in children: case-based review. Rheumatol Int 2021; 41: 213-218
• 16 Petty RE, Laxer RM, Lindsley CB. et al. Textbook of Pediatric Rheumatology. 8th ed. Amsterdam: Elsevier; 2021
• 17 Hochberg MC, Gravallese EM, Silman AJ. et al. Rheumatology. 7th ed. Amsterdam: Elsevier; 2018
• 18 BMJ Publishing Group. Martini A, Hachulla E. EULAR Textbook on Paediatric Rheumatology. London: BMJ Publishing Group; 2018
• 19 Bijlsma JWJ, Hachulla E, da Silva JAP. et al. EULAR Textbook on Rheumatic Diseases. 3 rd ed. London: BMJ Publishing Group; 2018
• 20 Wagner N, Dannecker G, Kallinich T. Pädiatrische Rheumatologie. 3. Aufl. Berlin: Springer; 2022
• 21 Hashkes PJ, Laxer RM, Simon A. Textbook of Autoinflammation. Berlin: Springer; 2019
• 22 Ben Chetrit E, Pisetsky SS, Case SM. Familial Mediterranean fever: Epidemiology, genetics, and pathogenesis. Wolters Kluwer UpToDate. Updated Feb 01, 2024; letzter Zugriff am 25.3.24
• 23 Aviran N, Amarilyo G, Lakovsky Y. et al. Magnetic resonance findings may aid in diagnosis of protracted febrile myalgia syndrome: a retrospective, multicenter study. Orphanet J Rare Dis 2022; 17: 15
• 24 Tekin M, Yalçinkaya F, Tümer N. et al. Clinical, laboratory and molecular characteristics of children with Familial Mediterranean Fever-associated vasculitis. Acta Paediatr 2000; 89: 177-182
• 25 Ertekin V, Selimoğlu MA, Alp H. et al. Familial Mediterranean fever protracted febrile myalgia in children: report of two cases. Rheumatol Int 2005; 25: 398-400
• 26 Bircan Z, Usluer H. Protracted febrile myalgia mimicking polyarteritis nodosa. J Clin Rheumatol 2008; 14: 222-225
• 27 Soylu A, Kasap B, Türkmen M. et al. Protracted febrile myalgia syndrome in a patient with familial Mediterranean fever homozygous for the E148Q mutation. Semin Arthritis Rheum 2008; 38: 161-162
• 28 Duru NS, Civilibal M, Karakoyun M. et al. Protracted febrile myalgia in two children with familial Mediterranean fever. Pediatr Int 2010; 52: e137-e140
• 29 Senel K, Melikoglu MA, Baykal T. et al. Protracted febrile myalgia syndrome in familial Mediterranean fever. Mod Rheumatol 2010; 20: 410-412
• 30 Bircan Z. Steroid-resistant protracted febrile myalgia. Semin Arthritis Rheum 2010; 40: e1-e2
• 31 Demir K, Carman KB, Kasap B. Concurrent protracted febrile myalgia syndrome in a child with diabetic ketoacidosis. Pediatr Diabetes 2012; 13: 510-513
• 32 Oguz MM, Yazilitas F, Senel S. Protracted Myalgia Syndrome as the Presenting Sign of Familial Mediterranean Fever: Is Group A β-Hemolytic Streptococcus Infection a Causative Factor?. Indian J Pediatr 2016; 83: 890-891
• 33 Rom E, Amarilyo G, Levinski Y. et al. Protracted febrile myalgia syndrome treated with pulse of corticosteroids. Semin Arthritis Rheum 2018; 47: 897-899
• 34 Cakan M, Karadag SG, Ayaz NA. Corticosteroid-resistant anakinra-responsive protracted febrile myalgia syndrome as the first manifestation of familial Mediterranean fever. North Clin Istanb 2019; 7: 78-80
• 35 Ling E, Ling G, Golan YBB. Further Observations on the Occurrence of Protracted Febrile Myalgia of Familial Mediterranean Fever. J Clin Rheumatol 2021; 27: S348-S350
• 36 Aydin EA, Baglan E, Bagrul I. et al. Protracted febrile myalgia as a first and challenging manifestation of familial Mediterranean fever. Mod Rheumatol 2023; 33: 1030-1035
• 37 Weitzer F, Nazerani Hooshmand T, Pernthaler B. et al. Diagnostic value of F-18 FDG PET/CT in fever or inflammation of unknown origin in a large single-center retrospective study. Sci Rep 2022; 12: 1883
• 38 Livneh A, Langevitz P, Zemer D. et al. The changing face of familial Mediterranean fever. Semin Arthritis Rheum 1996; 26: 612-627
• 39 Sidi G, Shinar Y, Livneh A. et al. Protracted febrile myalgia of familial Mediterranean fever. Mutation analysis and clinical correlations. Scand J Rheumatol 2000; 29: 174-176
• 40 Fujikawa K, Migita K, Tsukada T. et al. Protracted febrile myalgia syndrome in a Japanese patient with fasciitis detected on MRI. Intern Med 2014; 53: 2817-2819
• 41 Ertekin V, Selimoğlu MA, Pirim I. Familial Mediterranean fever in a childhood population in eastern Turkey. Pediatr Int 2005; 47: 640-644
• 42 Ozen S, Demirkaya E, Erer B. et al. EULAR recommendations for the management of familial Mediterranean fever. Ann Rheum Dis 2016; 75: 644-651