Negative Studie zum PACAP-Antikörper LY3451838 wirft Fragen zur notwendigen
Personalisierung der Migräneprophylaxe auf
Johnson MP, Krikke-Workel J, Patel CN et al. Preclinical and clinical evaluation of
LY3451838, a
PACAP-neutralizing monoclonal antibody, in randomized, double-blind, placebo-controlled
phase 1 and phase
2 studies involving healthy adults and adults with treatment-resistant migraine. Cephalalgia.
2025
Aug;45(8):3331024251368757
Hintergrund:
PACAP (Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Polypeptide) spielt eine Schlüsselrolle
in der
Migränepathophysiologie. Die Gabe von PACAP kann experimentell Attacken auslösen,
und erhöhte Spiegel wurden
während Migräneanfällen nachgewiesen. Dies machte PACAP zu einem potenziellen Ziel
neuer Therapien,
besonders für Patientinnen und Patienten, die nicht ausreichend auf CGRP-Antikörper
ansprechen. Frühere
Studien zu PACAP-Antikörpern mit AMG301 (Rezeptor) und Lu AG09222 (Ligand) zeigten
bislang uneinheitliche
Ergebnisse. In der vorliegenden Studie wurde mit LY3451838 nun ein weiterer PACAP-Ligandenantikörper
in
einer Phase-IIa-Studie bezüglich des therapeutischen Potentials exploriert.
Zusammenfassung:
In der präklinischen Charakterisierung zeigte LY3451838 eine sehr hohe Affinität zu
PACAP-38 und PACAP-27
und blockierte effektiv deren Bindung an die Rezeptoren PAC1, VPAC1 und VPAC2. In
Tiermodellen verhinderte
der Antikörper die PACAP-induzierte Vasodilatation meningealer Gefäße und reduzierte
die Aktivierung
trigeminaler Neurone deutlich, was auf eine gezielte Beeinflussung migränerelevanter
Signalwege
hinweist.
In einer Phase-I-Studie mit gesunden Probandinnen und Probanden zeigte LY3451838 eine
lineare
Pharmakokinetik mit einer Halbwertszeit von rund 30 Tagen und wurde insgesamt gut
vertragen, ohne
schwerwiegende therapiebedingte Nebenwirkungen.
Die Phase-II-Studie umfasste insgesamt 38 Patientinnen und Patienten mit therapieresistenter
episodischer
(EM) oder chronischer Migräne (CM), die randomisiert eine einmalige intravenöse Gabe
von LY3451838 (n = 19)
oder Placebo (n = 19) erhielten. Von diesen schlossen 33 die Studie ab (LY3451838,
n = 16; Placebo, n = 17).
Die Teilnehmenden waren im Mittel 48,3 Jahre alt, hatten einen durchschnittlichen
BMI von 30,0 kg/m² und
wiesen zu Studienbeginn eine mittlere Anzahl von 13,5 monatlichen Migränetagen auf.
Ein Monat nach der Infusion zeigte sich bei CM-Patientinnen und -Patienten unter LY3451838
eine stärkere
mittlere Reduktion der monatlichen Migränetage im Vergleich zu Placebo (−4.7 vs. −3.0
Tage). Bei
EM-Patientinnen und -Patienten betrug die Reduktion −1.7 vs. −1.2 Tage. Diese Unterschiede
waren jedoch
nicht statistisch signifikant. Auch nach drei Monaten blieb der Unterschied zwischen
den Gruppen ohne
Signifikanz.
Das Sicherheitsprofil war insgesamt vergleichbar mit Placebo. Ein schwerwiegendes
unerwünschtes Ereignis
trat auf: ein B-Zell-Lymphom bei einer mit LY3451838 behandelten Person, was zum Studienabbruch
führte.
Kommentar
Die aktuelle Studie liefert wichtige präklinische und klinische Daten zum PACAP-Ligandenantikörper
LY3451838. Sie zeigt jedoch, dass die klinische Wirksamkeit in der aktuellen Phase-II-Studie
begrenzt ist.
Trotz klarer präklinischer Effekte auf PACAP-vermittelte Signalwege konnte weder bei
episodischer noch bei
chronischer Migräne ein statistisch signifikanter Vorteil gegenüber Placebo gezeigt
werden. Bemerkenswert
ist allerdings der numerische Benefit bei chronischer Migräne von –1.7 Tagen gegenüber
Placebo, der ähnlich
groß ist wie in der HOPE-Studie, die ebenfalls Patientin mit chronischer Migräne einschloss
und einen
PACAP-Antikörper untersuchte.
Diese Ergebnisse sollten nicht als Scheitern der Intervention des PACAP-Signalwegs
gewertet werden. Vielmehr
weisen die Daten auf die komplexe Pathophysiologie der Migräne hin, wobei neuropeptiderge
Signalwege nur ein
Element darstellen, wenngleich sie sicherlich eine Schlüsselrolle einnehmen. Nichtsdestotrotz
ist es
möglich, dass unter den Neuropeptiden eine Interaktion besteht, oder Subtypen innerhalb
einer scheinbar
phänotypisch homogenen Patientenpopulation bestehen. Künftige Studien mit größeren
Stichproben, gezielterer
Patientenselektion und möglicherweise Kombinationstherapien sind notwendig, um das
therapeutische Potenzial
von PACAP-Antikörpern besser einzuordnen.
Robert Fleischmann, Greifswald
INFORMATION
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Exzellente Arbeit, die bahnbrechende Neuerungen beinhaltet oder eine ausgezeichnete
Übersicht
bietet
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Gute experimentelle oder klinische Studie
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Gute Studie mit allerdings etwas geringerem Innovationscharakter
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Studie von geringerem klinischen oder experimentellen Interesse und leichteren methodischen
Mängeln
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Studie oder Übersicht mit deutlichen methodischen oder inhaltlichen Mängeln
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