Das Gleichgewicht zwischen einer optimalen Immunsuppression und einer möglichst guten
Transplantatfunktion zu finden, ist das Geheimnis einer perfekten Immunsuppression.
Doch dies ist gar nicht so einfach: Zwar gewährleisten beispielsweise Calcineurininhibitoren
(CNI) eine relativ starke Immunsuppression. Im ersten Jahr nach der Transplantation
lassen sich damit Rejektionen bei immerhin etwa 80-90 % der Patienten verhindern.
Dies ist von großer Bedeutung, denn wenn es gelingt, frühe Abstoßungsreaktionen innerhalb
der ersten 3 Monate nach einer Nierentransplantation erst gar nicht entstehen zu lassen,
trägt dies dazu bei, die langfristige Prognose des Patienten zu verbessern.
Andererseits sind Calcineurininhibitoren vergleichsweise nephrotoxisch und können
dadurch den schleichenden, langfristigen Funktionsverlust eines Nierentransplantats
fördern. Darüber hinaus können sie, ebenso wie Steroide, einen Hypertonus, einen Diabetes
mellitus, Adipositas und Fettstoffwechselstörungen verstärken oder induzieren. Auch
diese unerwünschten Effekte kommen schon früh, also schon nach wenigen Monaten, zum
Tragen.
Wenig Nephrotoxizität bei viel Immunsuppression: nur ein Wunsch?
Wenig Nephrotoxizität bei viel Immunsuppression: nur ein Wunsch?
Dementsprechend sucht man immer wieder nach neuen Therapiestrategien, die eine optimale
Immunsuppression mit einer möglichst geringen Rate an unerwünschten Wirkungen auf
die Transplantatfunktion vereinen. Viel verspricht man sich dabei zum Beispiel von
einer frühen Umstellung der Patienten von einem Calcineurininhibitor auf Sirolimus
(Rapamune®) - einem Inhibitor des "mammalian target of rapamycin", kurz mTOR. Tatsächlich
scheint dies ein guter Ansatz zu sein. Denn diese frühe Therapieumstellung kann den
Verlauf der Nierenfunktion und damit das Langzeitüberleben des Transplantats vorteilhaft
beeinflussen, so das Ergebnis der 1-Jahres-Daten der SMART[1]-Studie [1].
SMART - das Studiendesign
SMART - das Studiendesign
In SMART erhielten insgesamt 140 Patienten zunächst eine Induktionstherapie mit 9
mg/kgKG ATG-F ("anti-thymocyte globulin-fresenius"), 150-200 ng/ml Ciclosporin A (CsA),
2 g/Tag Mycophenolatmofetil (MMF) und Steroide über 2-3 Wochen. Nach dem Abschluss
der Wundheilung wurden die Patienten dann in die beiden Studienarme randomisiert.
Die Studiengruppe wurde dabei auf eine Immunsuppression mit Sirolimus (8-12 ng/ml),
MMF (1,5 g/Tag) und Steroide umgestellt. Die Kontrollgruppe wiederum behielt die CsA-basierte
Immunsuppression mit MMF und Steroiden bei.
Primärer Zielparameter von SMART war die Nierenfunktion, also die geschätzte glomeruläre
Filtrationsrate (eGFR), nach einem Jahr. Das Patienten- und Transplantatüberleben
sowie die Rate an akuten Abstoßungen, an Therapieversagern und unerwünschten Wirkungen
waren die vordefinierten sekundären Studienendpunkte.
Signifikant bessere Nierenfunktion
Signifikant bessere Nierenfunktion
In SMART war die Nierenfunktion im gesamten Beobachtungszeitraum signifikant besser,
wenn die Patienten 2-3 Wochen nach der Transplantation von einer konventionellen CNI-basierten
auf eine sirolimusbasierte Immunsuppression umgestellt worden waren (p < 0,01). Signifikant
weniger der Patienten aus dem Sirolimusarm, nämlich nur 6 statt 28 % (p < 0,01), erlitten
zudem eine Infektion mit dem humanen Zytomegalievirus (CMV), eine Komplikation, die
bei organtransplantierten Patienten infolge der Immunsuppression schwerwiegende Erkrankungen
wie zum Beispiel Lungenentzündungen auslösen kann.
Das Patienten- und Transplantatüberleben bzw. die Rate an biopsiegesicherten Banff-4-Abstoßungsreaktionen,
Wundheilungsstörungen und die Gesamtzahl der Infektionen unterschieden sich dabei
zwischen den beiden Studiengruppen nicht signifikant. Trotz der vergleichbaren Rate
an unerwünschten Wirkungen war jedoch die Therapieabbruchrate unter der sirolimusbasierten
Behandlung mit 35 % höher als im Kontrollarm, wo nur 8 % der Transplantierten die
Behandlung absetzten (p < 0,05). Möglicherweise könnte sich diese relativ hohe Abbruchrate
unter der mTOR-Therapie durch eine optimierte Initialtherapie vor der Umstellung und
durch einen etwas späteren Umstellungszeitpunkt reduzieren lassen.
Nierenfunktion bleibt auch später entscheidend
Nierenfunktion bleibt auch später entscheidend
Nicht nur in der frühen Phase nach der Transplantation, auch in der Spätphase sind
die Anforderungen an die Immunsuppression groß. Denn die Mortalität der Patienten
und das Transplantatversagen, das übrigens in den meisten Fällen nicht auf immunologische
Ursachen zurückgeht, sind auch durch die Nebenwirkungen der Immunsuppressiva bedingt,
die von negativen kardiovaskulären Effekten über Infektionen und Tumoren bis hin zur
Nephrotoxizität reichen können.
Darüber hinaus muss eine chronische Allograftnephropathie mit interstitieller Fibrose
und tubulärer Atrophie verhindert werden, erklärte Prof. Christian Hugo, Nürnberg.
Denn nach einer Transplantation ist eine schlechte Nierenfunktion mit einem hohen
Risiko für einen kardiovaskulär verursachten Tod assoziiert.
Auch im späteren Verlauf sind also Substanzen gefordert, die möglichst wenig dieser
unerwünschten Wirkungen induzieren. "Sollte sich das gute Ergebnis der SMART-Studie
auch in der Nachbeobachtung über weitere 24 Monate bestätigen, kann durch einen früheren
Einsatz von Sirolimus die Nierenfunktion transplantierter Patienten verbessert und
damit möglicherweise auch das Langzeitüberleben des Organs positiv beeinflusst werden",
hofft Prof. Karl-Walter Jauch, München.
Quelle: Presseinformation "Ein-Jahres-Ergebnisse der SMART-Studie - Rapamune®: Frühzeitiger
Therapiebeginn verbessert die Nierenfunktion", herausgegeben von der Wyeth Pharma
GmbH, Münster
