Darbepoetin alfa zur Behandlung der renalen Anämie – Vorteile für die nephrologische Praxis

Die Anämiekorrektur nimmt einen wichtigen Stellenwert in der Therapie chronisch nierenkranker Patienten ein, allerdings stellt sie im klinischen Alltag häufig auch eine Herausforderung für den behandelnden Nephrologen dar. Wir sprachen mit Dr. André Vosskühler, Bottrop, über die Bedeutung von flexiblen Dosierungsintervallen Erythropoese stimulierender Faktoren in der Anämietherapie und seine Erfahrungen mit Darbepoetin alfa in der Praxis.

André Vosskühler

? Wovon machen Sie die Wahl des Dosierungsintervalls eines Erythropoese stimulierenden Faktors (ESF) abhängig und wie flexibel müssen ESF für Sie sein?

Dr. André Vosskühler: Flexibilität ist für mich ein wichtiger Faktor, denn mit den Dosierungen, Dosierungsintervallen und der Dosisfindung ist es nicht immer so einfach. Wir starten mit wöchentlichen Dosen und verlängern dann vorsichtig die Dosisintervalle. Wir haben in unserem Zentrum ein eigenes Behandlungsschema entwickelt, das zwar leicht von den Fachinformationen einzelner ESF abweichen könnte, sich aber gut in der Praxis bewährt hat: Bei Hämoglobinwerten unter 10 g/dl geben wir zunächst eine Dosis von 40 µg pro Woche bzw. bei Hb-Werten über 10 g/dl eine Dosis von 20 µg pro Woche. Zusätzlich erfolgt eine Eisensubstitution, wenn die Eisensättigung unter 20 % liegt, bzw. eine Eisenerhaltungstherapie bei Eisensättigung über 20 %.

Nach Hb- und Eisenkontrollen im Abstand von 3-4 Wochen nach Therapiebeginn entscheiden wir dann anhand des Ergebnisses über das weitere Vorgehen. Die meisten Dialysepatienten können wir dann auf 2-wöchentliche Intervalle bringen, Patienten in CKD-Phase 4 oder 5 mit therapiebedürftiger Anämie in der Regel sogar auf 1-mal monatliche Intervalle. ESF mit längerer Wirkungsdauer wie das Darbepoetin alfa sind für den Arzt und den Patienten einfacher zu handhaben. Kontrollen und Applikationen erfolgen nur alle 4 Wochen, die Spritzen werden meistens bei uns in der Praxis gelagert und nicht vom Patienten, was eventuelle Transport- und Lagerungsfehler ausschließt. Dadurch gibt es dann auch weniger Therapieversager. Das macht die Therapie, die per se nicht günstig ist, wirtschaftlicher.

? Welche Dosierungsintervalle wählen Sie am häufigsten?

Vosskühler: Heute, nachdem das Produkt auch für längere Intervalle zugelassen ist und es zahlreiche Studien zur Wirkungsstabilität bei längeren Applikationsintervallen gibt, behandele ich die Mehrheit meiner Dialysepatienten im 2-wöchentlichen Rhythmus. Etwa ein Fünftel der Prädialysepatienten kommt sogar sehr gut mit 1-mal monatlichen Injektionen aus.

? Kommen wir von den praktikablen Aspekten hin zu medizinischen: Warum ist es so wichtig, den Hämoglobinwert möglichst konstant zu halten, und fällt die Erhaltung der Konstanz mit flexiblen Dosisintervallen leichter?

Vosskühler: Zunächst ist es ja so, dass der natürliche Hb-Wert des gesunden Menschen nur geringen physiologischen Schwankungen unterliegt. Auch diesen Zustand versucht man bei der renalen Anämie wieder einzustellen, denn größere Schwankungen führen meistens zu Beschwerden. Entweder durch die Anämie, das heißt der Patient fühlt sich wieder schlapp, müde und fröstelnd, oder aber durch eine Übertherapie, die unter anderem zu Blutdruckerhöhungen oder Shuntverschlüssen führen kann. Interessanterweise verbraucht eine "Schaukeltherapie" auch mehr ESF, eine konstante Dosierung hingegen, die gleichmäßig wirkt, kommt im Schnitt mit weniger ESF-Einheiten aus, ist also ökonomischer.

Generell ist es nicht ganz einfach, den Zielkorridor zwischen 11 und 12 g/dl einzuhalten, doch es scheint, dass dies mit ESF besser gelingt, die eine mittellange Halbwertzeit haben und bei denen die Dosisintervalle "gestreckt" werden können. Bei diesen mittellangen Präparaten ist es wahrscheinlicher, dass der Patient nicht so leicht in Extrembereiche kommt. Es ist ein Vorteil, wenn die Dosisintervalle nicht allzu lang und starr sind. So kann bei Prädialysepatienten, die an die Dialyse kommen, oder bei Hämodialysepatienten mit ansonsten stabiler Dosierung bei Erfordernis (zum Beispiel nach Blutverlust im Rahmen einer Operation) die Dosierung kurzfristig den aktuellen Bedürfnissen angepasst werden.

? Bei welchen Patienten zahlt sich die Flexibilität besonders aus, die man durch solche mittellangen Präparate wie Darbepoetin alfa hat?

Vosskühler: Besonders profitieren meines Erachtens Prädialysepatienten und Peritonealdialysepatienten von ESF, mit denen sich auch bei monatlicher Gabe stabile Hb-Zielspiegel zwischen 11 und 12 g/dl erzielen und halten lassen, die bei Bedarf aber auch in kürzeren Intervallen verabreicht werden können. Aber auch für alle anderen Patienten ist die Anwendung mittellang wirkender ESF aus den oben genannten Gründen sinnvoll.

? Apropos ökonomisch: Sind Biosimilars für Sie eine Alternative - gerade im Hinblick auf Kosten, aber auch auf Dosisintervall und Sicherheit?

Vosskühler: Seit etwa 2 Jahren sind Biosimilars auf dem Markt. Sie alle sind Erythropoese stimulierende Faktoren, die sich durch Veränderungen an den Seitenketten des Moleküls auszeichnen. Ihre Wirkung ist aber prinzipiell die eines Epoetin alfa oder beta mit einem 2-3-mal wöchentlichen oder 1-mal wöchentlichen Dosisintervall. Also in Bezug auf Dosisintervall, Arbeitsintensität und Effektivität unterscheiden sie sich nicht zu den Erstprodukten. Obwohl sie bezogen auf eine Epoeinheit kostengünstiger verordnet werden können, scheint jedoch ihr mittlerer Verbrauch etwas höher zu liegen, sodass sich der scheinbare Kostenvorteil bei insgesamt höheren Dosen zu nivellieren scheint. Da diese Präparate zugelassen sind, kann man keinesfalls von einer Sicherheitslücke sprechen. Allerdings sind sie noch nicht so lange auf dem Markt und es gibt noch keine Erfahrungswerte mit vielen Millionen Applikationen, sodass man beispielsweise die Häufigkeit einer Erythroplastopenie ("pure red cell aplasia", PRCA) noch gar nicht abschließend bewerten kann.

Ich persönlich sehe in der Anwendung von Biosimilars keinen wirklichen Vorteil. Sie sind im Endeffekt nicht wesentlich preisgünstiger als die Originalpräparate, da es höherer Dosen bedarf, es gibt weniger Erfahrungswerte - und sie haben natürlich nicht die Vorteile von ESF mit längeren Applikationsintervallen, die ich in der Praxis sehr schätze.

? Die Anämie wird häufig erst bei Dialysepatienten behandelt. Wann beginnen Sie mit der Therapie bei chronisch nierenkranken Patienten?

Vosskühler: Ich versuche, möglichst alle Patienten mit einer renalen Anämie in einen Hb-Zielbereich von 10-12 g/dl zu bringen. Ich behandele also alle Patienten, die einen Hb-Wert unter 10 g/dl haben, was häufig schon im Stadium 4 der Niereninsuffizienz der Fall ist. Nach Korrektur der Eisenwerte benötigt dann etwa noch die Hälfte dieser Patienten eine ESF-Behandlung.

Ich halte eine frühzeitige Anämietherapie für wichtig, da sie die Lebensqualität der Patienten erhöht. Die Symptome einer Anämie sind körperliche Minderbelastbarkeit, zunehmende Linksherzinsuffizienz, Kurzatmigkeit, Frösteln und Müdigkeit, und eine Therapie kann daher das persönliche Leistungsspektrum und Wohlbefinden des Patienten positiv beeinflussen. Außerdem gibt es harte Daten dafür, dass eine rechtzeitige Hb-Korrektur das Voranschreiten der Niereninsuffizienz verlangsamen und den Beginn der Dialyse nach hinten verschieben kann. Viele Patienten können durch den Ausgleich der Anämie die zugrunde liegende Niereninsuffizienz und die Urämiesymptomatik über einen längeren Zeitraum besser ertragen. Das heißt, die Dialyse wird dann erst zu einem späteren Zeitpunkt notwendig, was natürlich auch ökonomischer ist.

? Welche Erfahrungen haben Sie mit Darbepoetin alfa in der Therapie von CKD-Patienten gemacht?

Vosskühler: Ich setze Darbepoetin alfa, den unter dem Namen Aranesp® bekannten ESF, seit seiner Einführung auf dem deutschen Markt ein, also seit etwa 10 Jahren. Schon damals ließ der pharmakologische Ansatz zu größeren Dosisintervallen - also weg von 2-3-mal wöchentlich auf zunächst 1-mal wöchentlich - hoffen, patientenfreundlicher und auch ökonomischer zu sein. Weniger Injektionen bedeuten schließlich auch weniger Bindung des Personals für die Verabreichung der ESF-Therapie.

In den vergangenen 10 Jahren habe ich ungefähr 200 Patienten pro Jahr mit Darbepoetin alfa behandelt, was sich auf mehr als 10 000 Applikationen pro Jahr addiert. Nebenwirkungen treten wie in der Fachinformation beschrieben nur selten auf. Zusammenfassend ist Darbepoetin alfa also sehr gut verträglich und wirkungsstabil, denn bei circa 8 von 10 Patienten erziele ich einen stabilen Hämoglobinwert.

? Worin sehen Sie die wesentlichen Vorteile von Aranesp® im Vergleich zu anderen ESF?

Vosskühler: Den Vorzug von Darbepoetin alfa habe ich von Anfang an darin gesehen, dass es nur 1-mal wöchentlich verabreicht werden muss und auch 2-wöchentlich oder monatlich verabreicht werden kann. Dadurch konnte die Logistik, wie zum Beispiel die Beschaffung, Lagerung und Anwendung mit diesem Präparat deutlich vereinfacht werden. Für den Patienten sind weniger Applikationen bequemer und für das Praxisteam bedeuten sie Zeitersparnis.

? Könnten Sie abschließend zusammenfassen, welche Kriterien moderne ESF erfüllen müssen - und ob Darbepoetin alfa diesem Anspruch gerecht wird?

Vosskühler: Ein zeit- und patientengerechtes Epoetin sollte möglichst kontinuierlich und länger anhaltend wirken. Dabei sollte der Applikationszeitraum trotzdem flexibel sein, das heißt ärztliche Intervention sowohl bei Hb-Anstiegen als auch bei Hb-Abfall außerhalb des Zielbereiches erlauben. Im Klartext heißt das: Kurze Applikationsintervalle sind umständlich, arbeitsintensiv und eigentlich nicht patientengerecht.

Erythropoese stimulierende Faktoren mit extrem langer Wirkungsdauer hingegen sind auch problematisch, da bei langen Intervallen auch immer wieder Ereignisse mit Hb-Verlusten auftreten, die Nachdosierungen erfordern, was im Endeffekt höhere Kosten verursacht. Insofern haben wir mit Darbepoetin alfa eine wirtschaftliche und effektive Therapie der renalen Anämie mit mittellangen und flexiblen Dosisintervallen, die eine sichere und gut steuerbare Behandlung der renalen Anämie ermöglicht.

! Vielen Dank für das Gespräch Herr Dr. Vosskühler.

Dieser Beitrag entstand mit freundlicher Unterstützung der Amgen GmbH, München. Das Interview führte Frau Dr. Bettina Albers, Mitarbeiterin von albersconcept, Weimar.