Einleitung
Einleitung
Klinisch-chemische Parameter sind in den letzten Jahrzehnten Standard in der Diagnostik
geworden, wie zum Beispiel Elektrolyte, Retentionswerte oder Transaminasen. Im Gegensatz
zu diesen relativ unspezifischen Parametern, die sich bei einer Vielzahl von Erkrankungen
verändern, haben sich in den letzten Jahren bei verschiedenen Krankheiten spezifischere
Biomarker etabliert, die für Diagnose, Therapiesteuerung und Beurteilung der Prognose
eingesetzt werden können. Das beste Beispiel hierfür ist das Troponin beim akuten
Koronarsyndrom. Auch für pulmonale Infektionen inklusive der ambulant erworbenen Pneumonie
(community-acquired pneumonia = CAP) wurden in den letzten Jahren Biomarker intensiv
untersucht. Im Rahmen der CAPNETZ-Studie als groß angelegte Observationsstudie hatten
wir die einmalige Gelegenheit, multizentrisch an einer großen Patientenzahl den Wert
alter und neuer Biomarker für die Diagnostik und Prognoseabschätzung der CAP zu untersuchen.
Biomarker und Ätiologie der CAP
Biomarker und Ätiologie der CAP
Studie: Die inflammatorischen Marker C-reaktives Protein (CRP) und die Leukozytenzahl werden
weit verbreitet in der Diagnostik von pulmonalen Infektionen verwendet. Ihre Nachteile
sind jedoch, dass sie unspezifisch sind und die Differenzierung einer bakteriellen,
atypischen oder viralen Ätiologie der CAP nicht erlauben. Procalcitonin (PCT) scheint
hierfür eine vielversprechende Alternative zu sein. Das Serum PCT steigt bei bakteriellen
Infektionen rasch an, während es bei viralen Erkrankungen und autoimmunen Syndromen
niedrig bleibt. Ziel der Studie war es, die Korrelation der inflammatorischen Marker
PCT, CRP und Leukozyten in Bezug auf die mikrobiologische Ätiologie zu evaluieren
[1].
Wir schlossen 1337 Patienten mit CAP ein. Immunsupprimierte Patienten, definiert als
Zustand nach Organ- oder Knochenmarktransplantation, zytostatischer oder immunsuppressiver
Therapie, HIV-Infektion und/oder bekannte Immundefizienzsyndrome, wurden in CAPNETZ
nicht eingeschlossen.
Eine intensive mikrobiologische Diagnostik, bestehend aus Blutkultur, Rachenspülwasser
für den Nachweis von Viren mittels PCR, Sputumkultur, Urin für Legionellen- und Pneumokokken-Antigen-Test
sowie Antikörper-Bestimmungen, wurde durchgeführt. Bei allen Patienten wurden PCT,
CRP, Leukozyten und der klinische CRB-65-Score bestimmt. Die Patienten wurden entsprechend
der mikrobiologischen Ätiologie und des CRB-65-Scores klassifiziert. Bei Patienten
mit typischen bakteriellen Erregern waren die Spiegel von PCT, CRP und Leukozyten
signifikant höher, verglichen mit einer atypischen (Mykoplasmen, Legionellen, Chlamydien)
oder einer viralen Ätiologie. Ein PCT-Grenzwert von 0,1 ng/mL zeigte eine Odds Ratio
von 8,3 und ein PCT-Grenzwert von 0,25 ng/mL eine Odds Ratio von 3,2, um eine S. pneumoniae CAP von anderen Formen der CAP mit atypischer oder viraler Ätiologie zu differenzieren.
Es gab keine signifikanten Unterschiede bei PCT, CRP und Leukozyten bei Patienten
mit atypischer oder viraler Ätiologie der CAP. Im Gegensatz zu CRP und Leukozyten
stieg das PCT deutlich mit zunehmender Schwere der CAP an. CRB-65-Score, PCT, CRP
und Leukozyten waren höher bei hospitalisierten Patienten im Vergleich zu ambulant
behandelten Patienten, wobei aber nur der CRB-65-Score und das PCT eine gute Diskriminationsfähigkeit
zeigten hinsichtlich der Hospitalisation.
Schlussfolgerungen: PCT, CRP und Leukozyten sind am höchsten bei einer typischen bakteriellen Ätiologie
der CAP, erlauben jedoch keine individuelle Prädiktion der Ätiologie.
Fazit für die Praxis: Leider ist es aufgrund der großen Überlappung der Messwerte der einzelnen Biomarker
bei typischer, atypischer und viraler Ätiologie nicht möglich, für den einzelnen Patienten
eine Ätiologie der CAP auf der Basis einer Biomarker-Messung vorherzusagen. Deshalb
können die inflammatorischen Biomarker auch nicht für die Wahl des individuell richtigen
Antibiotikums herangezogen werden. Eine wesentliche Ursache für dieses Dilemma liegt
darin, dass die Höhe der Biomarker nicht nur von der Ätiologie, sondern insbesondere
auch von der Schwere der CAP abhängt. So sind hohe PCT-Werte z. B. indikativ für eine
S. pneumoniae-Ätiologie auf der einen Seite, aber auch für eine schwere CAP (evtl. ohne mikrobiologischen
Erregernachweis) auf der anderen Seite. Deshalb bleibt die Verwendung etablierter
und validierter klinischer Scores, wie z. B. des CRB-65-Scores, eine praktische Notwendigkeit
zur Erkennung der Schwere der CAP und der daraus abzuleitenden Therapiemaßnahmen [2].
Biomarker und antibiotische Therapie
Biomarker und antibiotische Therapie
Unter einer effektiven Antibiotika-Therapie der CAP fallen die Werte der inflammatorischen
Parameter ab, sodass deren Verlauf zur Therapiekontrolle empfohlen wird. In der Notaufnahme
der Kliniken stellen sich jedoch viele Patienten vor, die schon zuvor ambulant antibiotisch
behandelt worden sind. Aus dem CAPNETZ-Kollektiv wissen wir, dass dies ca. 25 % der
Patienten sind, die in der Klinik behandelt werden. Über den Einfluss der antibiotischen
Vortherapie auf den klinischen Schweregrad und die Interpretation der inflammatorischen
Biomarker gab es bislang keine Daten. Unser Ziel war deshalb, den Einfluss der antibiotischen
Vortherapie auf die Serumspiegel der inflammatorischen Marker PCT, CRP und Leukozyten
sowie kardiovaskulären Biomarker pro-Arginin-Vasopressin (Copeptin) und pro-Atrial-Natriuretisches
Peptid (proANP) bei Krankenhausaufnahme zu evaluieren [3]
[4]
[5].
Studie 1: In einer ersten Studie wurden 370 hospitalisierte Patienten mit CAP eingeschlossen
[3]. Bei Aufnahme wurden die Spiegel des kardiovaskulären Biomarkers Copeptin und der
inflammatorischen Marker PCT, CRP und Leukozyten sowie der klinisch etablierte CRB-65-Score
bestimmt. 85 Patienten hatten eine antibiotische Vortherapie und 285 Patienten hatten
keine. Die Copeptin-Spiegel stiegen mit zunehmender Schwere der CAP bei Patienten
ohne antibiotische Vortherapie an, aber nicht bei Patienten mit antibiotischer Vortherapie.
Patienten mit antibiotischer Vortherapie zeigten signifikant niedrigere Spiegel von
Copeptin und PCT, aber nicht von CRP und Leukozyten, verglichen mit den Patienten
ohne antibiotische Vortherapie.
Studie 2: In eine zweite Studie wurden 991 hospitalisierte Patienten mit CAP eingeschlossen
[4]. Bei Aufnahme wurden die Spiegel der inflammatorischen Marker PCT, CRP und Leukozyten
sowie der klinisch etablierte CRB-65-Score bestimmt. 232 Patienten hatten eine antibiotische
Vortherapie und 759 Patienten hatten keine. Patienten mit antibiotischer Vortherapie
zeigten signifikant niedrigere Spiegel von PCT und Leukozyten, aber nicht von CRP,
verglichen mit den Patienten ohne antibiotische Vortherapie.
Schlussfolgerungen: Die Serumspiegel von Copeptin und PCT, aber nicht von CRP, sind höher bei Patienten
ohne antibiotische Vortherapie, verglichen mit Patienten mit antibiotischer Vortherapie.
Copeptin und PCT sind bei CAP somit sensitivere Biomarker mit dynamischerer Kinetik,
die entsprechend rascher auf eine Therapie reagieren als die üblichen Marker CRP und
Leukozyten.
Fazit für die Praxis: Eine antibiotische Vortherapie sollte bei der korrekten Interpretation von kardiovaskulären
(Copeptin, atrial natriuretisches Peptid) und inflammatorischen Biomarkern (PCT) berücksichtigt
werden. Dies ist wichtig, um die Kinetik der Biomarker unter antibiotischer Therapie
richtig einzuschätzen und daraus die adäquaten diagnostischen und therapeutischen
Schlüsse zu ziehen.
Biomarker und Prognose
Biomarker und Prognose
Die etablierten Risiko-Scores für die CAP sind der komplizierte PSI- und der einfache
CRB-65-Score. Die Scores sind aber nur für die Abschätzung des Risikos einer Kurzzeitmortalität
validiert. Bei Patienten, die eine CAP überlebt haben, zeigt sich jedoch auch im langfristigen
Verlauf eine erhöhte Sterblichkeit, die jene der altersentsprechenden Bevölkerung
deutlich übersteigt. Bislang gibt es keinen Score und auch keinen etablierten Biomarker
für die Abschätzung der Langzeitprognose nach CAP.
Studien 1 und 2 (Kurzzeitmortalität): In der ersten Studie haben wir uns damit beschäftigt, ob die inflammatorischen Marker
Leukozyten, CRP und PCT einen prognostischen Wert haben für die Abschätzung der Kurzzeitmortalität
nach 28 Tagen [6]
[7]. Dabei konnten wir an einem Kollektiv von 1671 Patienten herausfinden, dass der
prognostische Wert des PCT vergleichbar mit dem CRB-65-Score und besser als die etablierten
inflammatorischen Marker CRP und Leukozyten ist [6]. In einer zweiten Studie mit Analyse der neuen kardiovaskulären Marker Copeptin
und proANP konnten wir an 589 Patienten zeigen, dass proANP und Copeptin für die Beurteilung
der Kurzzeitprognose bei CAP dem CRB-65-Score mindestens vergleichbar sind [7].
Studie 3 (Langzeitmortalität): Die interessanten Ergebnisse dieser beiden ersten Studien bezüglich der Kurzzeitmortalität
waren Anlass, in einer Folgestudie an einem größeren Kollektiv die Wertigkeit der
Biomarker für die Prädiktion der Kurzzeit- und der Langzeitmortalität nach 180 Tagen
zu untersuchen [8]. Wir schlossen 1740 Patienten ein. Die Biomarker proANP, Copeptin, PCT, CRP, Leukozyten
und der CRB-65-Score wurden bei Aufnahme bestimmt. Die Patienten wurden über 180 Tage
nachbeobachtet. ProANP- und Copeptin-Spiegel stiegen mit zunehmendem Schweregrad der
CAP an. 78 Patienten (4,5 %) starben innerhalb von 28 Tagen und zusätzlich 93 Patienten
(5,6 %) starben zwischen Tag 29 und 180. Bei Patienten, die innerhalb von 28 und 180
Tagen starben, lag der Median der Werte von proANP und Copeptin signifikant höher,
verglichen mit den Werten der Überlebenden. In der ROC-Analyse für das 28- und 180-Tage-Überleben
waren die Area under the curve (AUC) für Copeptin (0,84 und 0,78) und proANP (0,81
und 0,81) höher, verglichen mit der AUC des CRB-65-Scores (0,74 und 0,71), PCT, CRP
und Leukozyten. Der optimale Grenzwert zur Prädiktion des Todes nach 180 Tagen lag
bei 102 pmol/L für proANP mit einer Sensitivität von 88 %, Spezifität von 62 %, positiv
prädiktivem Wert von 20 % und negativ prädiktivem Wert von 98 % (Odds Ratio 11,9).
Der optimale Grenzwert für Copeptin zur Prädiktion des Todes nach 180 Tagen war 22,3 pmol/L
mit einer Sensitivität von 65 %, Spezifität von 80 %, positiv prädiktivem Wert von
26 % und einem negativ prädiktiven Wert von 95 % (Odds Ratio 7,3). In der multivariablen
Cox-Regressions-Analyse mit Adjustierung für Komorbidität und Schweregrad der Pneumonie
waren das proANP und Copeptin unabhängige und die stärksten Prädiktoren der Kurz-
und Langzeitmortalität.
Schlussfolgerungen: Die kardiovaskulären Biomarker proANP und Copeptin sind neue, vielversprechende Parameter
für die Prädiktion der Kurz- und der Langzeitmortalität von CAP-Patienten und dabei
den inflammatorischen Markern und dem CRB-65 Score überlegen. Insbesondere der hohe
negative prädiktive Wert bezüglich der Mortalität könnte für das zukünftige Management
eine Rolle spielen.
Studie 4 (Langzeitmortalität): In der Zwischenzeit konnten andere Gruppen zeigen, dass weitere neuere Biomarker
wie das pro-Endothelin-1 (proET-1) und das pro-Adrenomedullin (ADM) eine Rolle für
die Prognosebeurteilung bei tiefen Atemwegsinfektionen spielen. Es war jedoch unklar,
welcher der neueren Biomarker der beste ist zur Prognosebeurteilung bei der CAP, da
es bislang keine Vergleichsstudien gab. Ziel unserer Studie war die Bestimmung aller
neueren Biomarker (proANP, Copeptin, proADM, proET-1, PCT) zusammen mit den etablierten
Markern CRP und Leukozyten und des CRB-65-Scores für die Prädiktion der Kurzzeit-
(28 Tage) und Langzeitmortalität (180 Tage) bei allen Patienten sowie ein intraindividueller
Vergleich [9]. Es wurden 785 Patienten eingeschlossen und über 180 Tage nachverfolgt. Die Spiegel
von proADM, proANP, Copeptin, proET-1, PCT, CRP und Leukozyten stiegen mit zunehmender
Schwere der Erkrankung entsprechend dem CRB-65-Score an. Bei Patienten, die innerhalb
von 28 und 180 Tagen starben (2,5 % bzw. 5,1 %), waren proADM, proANP, proAVP, proET-1
und PCT signifikant höher, verglichen mit Überlebenden. In der Cox-Regressions-Analyse
zeigte proADM die beste Performance für die Prädiktion des 28-Tage- und 180-Tage-Überlebens.
In der ROC-Analyse für die 28-Tage-Mortalität war die AUC für proADM (0,85) höher
als bei proANP (0,81), Copeptin (0,80), proET-1 (0,79) und CRB-65-Score (0,73). Für
die Prädiktion der Langzeitmortalität nach 180 Tagen war die AUC von proADM (0,79)
signifikant höher als für proANP (0,73), Copeptin (0,72), proET-1 (0,76), PCT, CRP
und Leukozyten. ProADM war unabhängig vom CRB-65-Score und hatte einen zusätzlichen
prognostischen Wert für die Prädiktion sowohl der Kurz- als auch der Langzeitmortalität.
Schlussfolgerungen: Alle neueren Biomarker waren gute Prädiktoren für die Kurz- und Langzeitmortalität
der CAP, den rein inflammatorischen Markern PCT, CRP und Leukozyten überlegen und
dem CRB-65-Score mindestens vergleichbar. ProADM war unter den neuen Biomarkern derjenige
mit der besten prognostischen Wertigkeit und konnte in der Kombination mit dem CRB-65-Score
die Prädiktion der Kurz- und Langzeitmortalität signifikant verbessern. Ähnlich wie
in der ersten Studie war die Langzeitmortalität nach 180 Tagen doppelt so hoch wie
die Kurzzeitmortalität nach 28 Tagen.
Wie lässt sich erklären, dass kardiovaskuläre Biomarker bessere prognostische Aussagen
liefern als inflammatorische Biomarker? Die neuen Biomarker spiegeln verschiedene
Aspekte der CAP wider. Die inflammatorischen Marker PCT, CRP und Leukozyten dienen
vorrangig der Diagnose der Infektion. Die kardiovaskulären Marker proANP und Copeptin
sind bei Herzinsuffizienz und Sepsis erhöht. Endothelin ist ein sehr starker Vasokonstriktor
und erhöht bei pulmonalen Infektionen, Hypoxie und pulmonaler Hypertonie. Adrenomedullin
besitzt multiple Effekte wie Vasodilatation, Immunmodulation und bakterizide Aktivität.
Die Haupttodesursachen nach einer CAP sind kardiovaskuläre Erkrankungen und Malignome,
aber auch COPD, Niereninsuffizienz und Infektionen spielen eine wichtige Rolle. Eine
Erklärung für die Übersterblichkeit der Patienten mit CAP könnte eine subklinische
persistierende Inflammationsreaktion sein, die mit einer erhöhten kardiovaskulären
Mortalität in der Folge assoziiert ist. Andererseits könnte die CAP in Zusammenhang
mit einer zugrunde liegenden, aber noch nicht bekannten kardiovaskulären Erkrankung,
Malignom oder Niereninsuffizienz auftreten. Ein häufiges Beispiel ist das Lungenkarzinom,
das sich als poststenotische Pneumonie erstmalig manifestieren kann oder eine Stauungspneumonie
bei Linksherzinsuffizienz. Wenn sich die Diagnostik bei der CAP wie bisher im Wesentlichen
auf eine Röntgen-Thorax-Aufnahme, ein Basis-Labor mit Differenzialblutbild und CRP
sowie ein EKG beschränkt, wird man viele kardiovaskuläre Begleiterkrankungen auch
bei guter Anamnese nicht erkennen. Hier können die neuen Biomarker proANP, Copeptin,
proET-1 und proADM einen wertvollen Beitrag leisten.
Fazit für die Praxis: Die Langzeitmortalität nach einer CAP ist exzessiv erhöht, was bisher insgesamt wenig
Beachtung gefunden hat. Die CAP scheint ein Indikator für lebenslimitierende Grunderkrankungen
zu sein. Nach diesen sollte bei Auftreten einer CAP intensiver gesucht werden. Aufgrund
oftmals knapper Ressourcen, z. B. der Echokardiografie, ermöglicht die Bestimmung
kardiovaskulärer Biomarker ein Screening und Identifikation von Hochrisikopatienten.
Bei diesen sollte eine gezielte intensivere Diagnostik und ggf. eine Therapie der
Grunderkrankung erfolgen. Die Biomarker ersetzen somit in keiner Weise den Arzt, können
ihm aber helfen, zeitliche und apparative Ressourcen unter ökonomisch immer schwieriger
werdenden Bedingungen besser zu nutzen und die Langzeitprognose der Patienten mit
CAP zu verbessern.
Zusammenfassung
Zusammenfassung
Durch CAPNETZ war es möglich, an sehr großen Patientenzahlen Biomarker-Studien durchzuführen.
Hierdurch konnten wir erkennen, dass Biomarker uns leider nicht helfen können, die
mikrobiologische Ätiologie einer CAP individuell sicher vorherzusagen. Auch werden
die Biomarker durch eine antibiotische Vortherapie beeinflusst. Zur Diagnostik der
Infektion werden inflammatorische Biomarker eingesetzt. Die im ambulanten Sektor und
der Klinik sehr verbreiteten Marker CRP und Leukozyten korrelieren jedoch nicht sehr
gut mit dem Schweregrad der Pneumonie und auch nicht mit der Prognose. Hierfür ist
der für bakterielle Infektionen sehr viel spezifischere Biomarker PCT besser geeignet,
wird aber bislang noch nicht flächendeckend eingesetzt. Dabei gibt es mittlerweile
viele methodisch exzellente Studien, die zeigen konnten, dass durch einen PCT-gesteuerten
Algorithmus die Dauer der Antibiotika-Therapie bei der CAP und die Häufigkeit der
unnötigen Antibiotika-Verschreibung bei tiefen Atemwegsinfektionen (z. B. bei Tracheobronchitis)
signifikant reduziert werden kann [10]
[11]
[12]
[13].
Unsere Studien zeigen, dass kardiovaskuläre Biomarker eine bessere prognostische Wertigkeit
haben als inflammatorische Biomarker. Für die frühzeitige Diagnose einer relevanten
kardiovaskulären Begleiterkrankung, die oftmals bei der Diagnose einer CAP nicht bekannt
ist, wäre es daher sinnvoll, kardiovaskuläre Biomarker in die Diagnostik der CAP zu
integrieren. Dies könnte eventuell die im Vergleich zur 28-Tages-Mortalität doppelt
so hohe Langzeitmortalität (nach 6 Monaten) reduzieren.
Die pathophysiologischen Abläufe einer Infektionskrankheit sind zu komplex, um sie
mit einem einzelnen Biomarker für Diagnose, Therapieentscheidung oder Prognose adäquat
abbilden zu können. Durch die Kombination mehrerer Biomarker, die jeweils andere pathophysiologische
Aspekte erfassen, wie zum Beispiel PCT für bakteriell induzierte Inflammation und
das multiplexe proADM für Inflammation und Zirkulation, besteht in Zukunft das Potenzial,
eine verbesserte Diagnostik und Differenzialdiagnose sowie Risikoabschätzung bei CAP
zu erreichen.
Interessenkonflikt
Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
