Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz leiden meist an einer renalen Anämie
[1]. Ihre Hauptursache ist eine inadäquat niedrige Produktion an endogenem Erythropoetin
(Epoetin). Zusammen mit Eisen ist Epoetin in der Behandlung der symptomatischen renalen
Anämie State of the Art. Es verbessert die Symptome wie Schwäche, Müdigkeit sowie
eine verminderte Leistungsfähigkeit und steigert das Allgemeinbefinden des Patienten.
Vor allem verringert Epoetin jedoch den Bedarf an Bluttransfusionen [2].
Es stehen verschiedene Epoetin-Varianten und -Präparate zur Verfügung. Seit mehr als
20 Jahren und damit am längsten auf dem Markt ist die rekombinante Variante Epoetin
alfa. Aus dieser bewährten und gut dokumentierten Epoetin-Klasse ist Epoetin alfa
Hexal® das erste Epoetin-Biosimilar Europas und damit das Biosimilar mit den größten
Erfahrungswerten. Das Epoetin-alfa-Biosimilar zeigt ein vergleichbares Profil wie
das Referenzprodukt und ist dabei wesentlich günstiger [3]. Eine aktuelle nicht interventionelle Studie bestätigt erneut die Dosisstabilität
des Präparats: Die Dialysepatienten zeigten effektiv stabile Hämoglobinwerte (Hb),
eine Dosisanpassung nach Umstellung war nicht nötig [4].
Dellanna et al. konnten dies an 326 Hämodialysepatienten in 51 Zentren nachweisen.
Die Wirksamkeitsvariablen umfassten den Verlauf der Hämoglobinwerte während des Studienzeitraums
und die Veränderung der Behandlungsdosis des Biosimilars zwischen dem Beginn und dem
Ende der Behandlung nach 6 Monaten. Die Hb-Mittelwerte stiegen im Verlauf der Studie
von 11,13 auf 11,44 g/dl leicht an, die absolute Veränderung der Epoetindosis lag
über den gesamten Zeitraum von 6 Monaten bei lediglich 317,8 IE. Damit sorgt das untersuchte
Epoetin-alfa-Biosimilar bei Hämodialysepatienten, die an symptomatischer Anämie leiden,
für effektiv stabile Hb-Werte (Abb. [1]). Selbst bei der Umstellung von anderen rekombinanten Erythropoetinen war keine
Dosisanpassung erforderlich. Zusätzlich stufen knapp 90 % der Untersucher die Gesamtwirksamkeit
des Präparats als "sehr gut" oder "gut" ein. Zudem war es gut verträglich: Es wurden
keine neutralisierenden Anti-Erythropoetin-Antikörper nachgewiesen.
Abb. 1 Epoetin-alfa-Biosimilar (Epoetin alfa Hexal®) ermöglicht bei Hämodialysepatienten
mit symptomatischer renaler Anämie aufgrund chronischer Niereninsuffizienz effektiv
stabile Hämoglobinspiegel.
EMA bestätigt Vergleichbarkeit mit dem Referenzprodukt
EMA bestätigt Vergleichbarkeit mit dem Referenzprodukt
Epoetin alfa Hexal® ist das erste Epoetin-alfa-Biosimilar in Europa. Damit stand im
Jahr 2007 erstmals ein Nachfolgeprodukt der bewährten Epoetin-alfa-Klasse zur Verfügung,
nachdem deren Patentschutz abgelaufen war. Für Nachfolgeprodukte von Biopharmazeutika
hat die europäische Zulassungsbehörde für Medikamente EMA ("European Medicines Agency")
die Bezeichnung "Biosimilars" ("Similar Biological Medicinal Products") geprägt. Das
EMA-Zulassungsverfahren basiert auf mehreren EU-Richtlinien und bürgt für die vergleichbare
Wirksamkeit, Sicherheit sowie Qualität zum Referenzprodukt. Die Arzneimittelkommission
der Deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) befürwortet den Einsatz von Biosimilars, die nach
den Vorgaben der EMA zugelassen worden sind [5].
Im Rahmen des EMA-Zulassungsverfahrens wurde die Vergleichbarkeit des Epoetin-alfa-Biosimilars
mit dem jeweiligen Referenzprodukt in verschiedenen präklinischen und klinischen Phase-I-Studien
sowie in einer doppelblinden, randomisierten und multizentrischen Phase-III-Studie
nachgewiesen. Wie die Ergebnisse der Phase-I-Studie zeigen, ist das Biosimilar bioäquivalent
zu den Referenzpräparaten (Erypo®, Neorecormon®) was die Epoetinspiegel nach subkutaner
und intravenöser Gabe und den Hämoglobinanstieg betrifft. In die therapeutische Äquivalenz-
und Umstellungsstudie waren insgesamt 478 Patienten eingeschlossen, die unter symptomatischer
renaler Anämie litten. Untersucht wurde zum einen die therapeutische Äquivalenz mit
dem Referenzprodukt (Erypo®). Zum anderen die 1:1-Umstellung des Referenzprodukts
auf das Biosimilar. Alle Teilnehmer haben mindestens 8 Wochen das Referenzpräparat
erhalten, bevor sie entweder das Biosimilar oder weiterhin das Referenzprodukt intravenös
injiziert bekamen.
Hauptindikator war die Veränderung der Hämoglobinwerte zwischen dem Beginn der Studie
und dem Beurteilungszeitraum in den Wochen 25-28. In einem zweiten, auf die Sicherheit
fokussierten Teil, wechselten ab der 29. Woche alle Patienten im Open-Label-Use zum
Biosimilar. Eine Überwachung erfolgte bis Woche 56. Das Ergebnis: In der Langzeitbehandlung
der renalen Anämie bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz blieben die Hämoglobinspiegel
konstant und mit dem Referenzprodukt vergleichbar. Bei stabiler Dosierung ist eine
1:1-Umstellung der Medikation vom Referenzprodukt auf Epoetin-alfa-Biosimilar problemlos
möglich (Abb. [2]). Während der gesamten Studie blieb die wöchentliche Epoetindosis stabil. Das Nebenwirkungsprofil
entspricht dem anderer Epoetinpräparate [6], [7].
Abb. 2 Die Phase-III-Studie hat gezeigt: Das Epoetin-alfa-Biosimilar bietet Dosisstabilität
nach der Umstellung vom Referenzprodukt.
Beim Hb-Wert nicht übers Ziel hinausschießen
Beim Hb-Wert nicht übers Ziel hinausschießen
Das Ziel einer Epoetintherapie ist das Einpendeln des Hb-Wertes im Bereich einer milden
Anämie. Während der untere Zielwert seit Jahren bei 11 g/dl liegt, gab es beim oberen
Wert immer wieder Korrekturen und Diskussionen auf internationaler Ebene. Einen Überblick
ermöglicht die Arbeit von Locatelli et al. im Journal "Nephrology Dialysis Transplantation"
[8]. Demnach wurde der obere Hämoglobinzielwert erst 2006 von 12 auf 13 g/dl erhöht,
da man von einer Steigerung der Lebensqualität ausgegangen war [9]. Die Studien CREATE[1] [10] und CHOIR[2] [11] hatten im selben Jahr jedoch nahegelegt, dass eine vollständige Anämiekorrektur
zu einem möglicherweise erhöhten Risiko von Mortalität, Schlaganfall und kardiovaskulären
Ereignissen führen könnte. Eine weitere Meta-Analyse wies zusätzlich auf ein erhöhtes
thromboembolisches Risiko hin [12].
Trotz uneindeutiger und teils widersprüchlicher Studienlage korrigierte die Arbeitsgruppe
der "Kidney Disease Outcome Quality Initiative" (KDOQI) der "National Kidney Foundation"
den oberen Hämoglobinzielwert 2007 in einem Update ihrer Empfehlungen auf 12 g/dl,
da "die Möglichkeit der Schädigung schwerer wiegt als das Potenzial, die Lebensqualität
zu verbessern und Transfusionen einzuschränken" [13]. Die Arbeitsgruppe der "European Renal Best Practice" (ERBP) stimmt dieser Position
zum derzeitigen Zeitpunkt zu, da weitere valide Studiendaten fehlen würden und die
vorhandenen Ergebnisse in Qualität und Auswertbarkeit stark schwankten. Laut ERBP
sollte der oberste Zielwert bei 12 g/dl liegen und 13 g/dl "nicht vorsätzlich überschreiten"
[8].
Insgesamt steht mit dem Epoetin-alfa-Biosimilar ein Erythropoese stimulierender Wirkstoff
zur Verfügung, der in seiner therapeutischen Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit
mit dem Referenzprodukt vergleichbar ist [6], [7]. Bei einer verantwortungsvollen Hb-Zielwert-Einstellung ist Epoetin alfa State of
the Art in der Behandlung der renalen Anämie. Das Epoetin-alfa-Biosimilar bietet zusätzlich
einen doppelten Vorteil für Verordner: Es ist das erste Biosimilar aus der ältesten
Epoetinklasse. Somit sprechen über 20 Jahre Erfahrung mit Epoetin alfa sowie 3 Jahre
Erfahrung mit dem Epoetin-alfa-Biosimilar für dessen Bewährtheit. Zudem bietet es
im Vergleich zum Festbetrag des Referenzproduktes einen Preisvorteil von bis zu 38
% [3]. Dank dieses günstigen Preises schafft die Verordnung finanzielle Freiräume und
leistet einen Beitrag zur Zukunftsfähigkeit des Gesundheitswesens.
Katharina Böhringer, Frankfurt am Main
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Er basiert auf Informationen der Hexal AG.
Die Autorin ist Mitarbeiter der Dorothea Küsters Life Science Communications GmbH
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