Als Biosimilars ("similar biological medicinal products") werden Nachfolgeprodukte
gentechnisch hergestellter Proteine bezeichnet. Sie erhalten dann von der europäischen
Arzneimittelbehörde EMA eine Genehmigung zur Vermarktung, wenn sie in einem aufwendigen
Zulassungsverfahren bewiesen haben, dass ihre Qualität, Wirksamkeit und Sicherheit
mit dem Referenzprodukt vergleichbar ist. Zur Anämiekorrektur stehen seit 2007 Epoetin-Biosimilars
als Alternative zu den Originalpräparaten zur Verfügung, wie Epoetin zeta, das in
einem großen Studienprogramm geprüft wurde.
Therapeutische Äquivalenz erwiesen
Therapeutische Äquivalenz erwiesen
Dazu gehört eine doppelblinde Phase-III-Studie, welche die therapeutische Äquivalenz
von Epoetin zeta zum Referenzprodukt Epoetin alfa bei der Erhaltung von Ziel-Hämoglobin-Konzentrationen
bewertete, sagte Dr. Rossen Koytchev, Neuenhagen [1]. In die Studie waren 313 Patienten mit Anämie und dialysepflichtiger chronischer
Nierenerkrankung einbezogen. Sie erhielten intravenös Epoetin zeta oder alfa 1-3-mal
pro Woche über insgesamt 12 Wochen, anschließend das alternative Epoetin ebenfalls
über 12 Wochen.
Die durchschnittlichen Hb-Werte betrugen im Epoetin-zeta-Arm 11,35 (8,96-14,22) g/dl
und im Vergleichsarm 11,54 (8,74-13,84) g/dl (95 %-Konfidenzintervall (95 %-CI): 0,09-0,28
g/dl). Die durchschnittlichen wöchentlichen Dosierungen lagen bei 92,68 (12,74-398,41)
IU/kg bei Gabe von Epoetin zeta und bei 92,58 (10,53-393,07) IU/kg bei Gabe von Epoetin
alfa (95 %-CI: -4,67 bis 4,29 IU/kg/Woche). Wie Koytchev weiter ausführte, war das
Nebenwirkungsprofil beider Produkte vergleichbar. Kein Patient entwickelte während
der Studie neutralisierende Anti-Erythropoetin-Antikörper.
Korrektur von Hb-Konzentrationen
Korrektur von Hb-Konzentrationen
Eine weitere Phase-III-Studie bewertete die therapeutische Äquivalenz von Epoetin
zeta zu Epoetin alfa bei der Korrektur der Hb-Konzentrationen bei dialysepflichtigen
Patienten mit Anämie und chronischer Nierenerkrankung [2].
609 Patienten mit einem Hämoglobinspiegel unter 9 g/dl erhielten randomisiert die
beiden Produkte 1-3-mal pro Woche über einen Zeitraum von 24 Wochen. Die Dosierung
wurde individuell titriert, um eine stabile Hb-Zielkonzentration von 11-12 g/dl zu
erreichen.
Im Ergebnis lagen die durchschnittlichen Hb-Konzentrationen über die letzten 4 Behandlungswochen
bei 11,61 ± 1,27 g/dl bei mit Epoetin zeta behandelten Patienten und bei 11,63 ± 1,37
g/dl unter der Behandlung mit Epoetin alfa (95 %-CI: -0,25 bis 0,20 g/dl). Die durchschnittliche
wöchentliche Dosierung über die letzten 4 Behandlungswochen betrug bei Epoetin zeta
182,20 ± 118,11 IU/kg verglichen mit 166,14 ± 109,85 IU/kg bei Epoetin alfa (95 %-CI:
-3,21 bis 35,34 IU/kg/Woche). Wie in der anderen Studie wurden beide Therapien gut
vertragen.
Sicherheit in der Langzeitbehandlung
Sicherheit in der Langzeitbehandlung
Eine Nachbeobachtungsstudie prüfte die Sicherheit der Langzeittherapie mit Epoetin
zeta hinsichtlich der Bildung von Anti-Erythropoetin-Antikörpern und bewertete die
Stabilität der Hb-Konzentrationen bei 745 dialysepflichtigen anämischen Patienten
mit chronischer Nierenerkrankung über 56-108 Wochen [3]. Therapieziel war, die Hb-Konzentrationen mit einer konstanten Epoetin-zeta-Dosis
im Bereich zwischen 10,5 und 12,5 g/dl zu halten.
Wie die Untersuchung zeigte, entwickelte kein Patient neutralisierende Anti-Erythropoetin-Antikörper,
so Koytchev weiter. Die Hb-Werte blieben stabil, die durchschnittlichen Werte lagen
nach 56 Wochen zwischen 11,3 und 11,6 g/dl und bei der Untergruppe, die 108 Woche
behandelt wurde zwischen 11,1 und 11,6 g/dl. Die Dosierung von Epoetin zeta blieb
im Therapieverlauf stabil. Während der Studie wurde keine unzureichende Effektivität
des Biosimilars oder eine nachlassende Wirksamkeit beobachtet. Gegen die intravenöse
Gabe von Epoetin zeta gab es keine Sicherheitsbedenken.
Therapeutische Äquivalenz bei subkutaner Gabe
Therapeutische Äquivalenz bei subkutaner Gabe
Die therapeutische Äquivalenz einer subkutanen Gabe von Epoetin zeta und Epoetin alfa
zur Aufrechterhaltung der Hb-Konzentrationen prüfte eine Studie mit 462 dialysepflichtigen
Patienten mit renaler Anämie [4]. Sie erhielten randomisiert entweder Epoetin zeta oder alfa über 28 Wochen nach
einer offenen Dosis-Anpassungszeit von 12-16 Wochen, in der nur Epoetin zeta verabreicht
wurde.
Der durchschnittliche Hb-Wert während der letzten 4 Behandlungswochen betrug 10,94
± 0,84 g/dl bei Epoetin zeta und 11,02 ± 0,94 g/dl bei dem Vergleichsprodukt. Das
95 %-Konfidenzintervall des Unterschieds in den durchschnittlichen Hb-Konzentrationen
während der letzten 4 Behandlungswochen lag zwischen -0,28 g/dl und 0,12 g/dl und
so vollständig im vordefinierten Äquivalenzbereich (± 0,5 g/dl).
Einsparungen durch Biosimilars
Einsparungen durch Biosimilars
Biosimilars haben das Potenzial, im Gesundheitswesen Kosten einzusparen. Die Einführung
von Epoetin-Biosimilars führte in Deutschland im 1. Jahr der Vermarktung zu einer
Kosteneinsparung von 60 Millionen Euro, sagte Prof. Walter H. Hörl, Wien. Dies war
auf die preisgünstigeren Produkte und auf die Preisreduzierungen der Originalhersteller
zurückzuführen. Insgesamt könnten die gesetzlichen Krankenkassen in Deutschland bis
zum Jahr 2020 durch Biosimilars 8 Milliarden Euro einsparen, so eine Prognose des
Instituts für Gesundheits- und Sozialforschung (IGES), Berlin.
Chemotherapieinduzierte Anämie
Chemotherapieinduzierte Anämie
Ein weiteres Indikationsgebiet für Epoetin zeta ist die durch eine Chemotherapie induzierte
Anämie. Die Sicherheit und Effektivität des Biosimilars prüfte eine offene, nicht
kontrollierte multizentrische Phase-III-Studie an 216 Patienten mit soliden Tumoren
oder nicht myeloischen bösartigen Erkrankungen [5]. Unter der Therapie mit subkutan verabreichtem Epoetin zeta wurde eine signifikante
Zunahme der durchschnittlichen Hb-Konzentration um 1,8 g/dl zwischen Studienbeginn
und Woche 12 beobachtet. 176 von 216 Patienten (81,5 %) erreichten eine Zunahme des
Hb-Werts von mindestens 1 g/dl oder eine Retikulozytenzahl von mindestens 40 000 Zellen/µl
bis Woche 8.
Von den 216 Studienteilnehmern entwickelten 9 (4,2 %) eine klinisch signifikante thrombotische
Komplikation innerhalb der ersten 12 Wochen der Therapie mit Epoetin zeta, berichtete
Koytchev. Dies sei signifikant niedriger als die Inzidenzrate von 18 %, die auf der
Basis von historischen Daten aus Epoetin-Studien angenommen wurde.
Häufige Dialysekomplikation Restless-Legs-Syndrom
Häufige Dialysekomplikation Restless-Legs-Syndrom
Das Syndrom der ruhelosen Beine (RLS: Restless-Legs-Syndrom) und damit verbundene
Schlafstörungen und Tagesschläfrigkeit sind häufige Komplikationen bei Dialysepatienten,
führte Prof. Walter H. Hörl, Wien, aus. Es ist durch Missempfindungen in den Beinen
charakterisiert, die von einem starken Bewegungsdrang begleitet werden. Die Symptome
sind besonders während der Dialyse äußerst unangenehm.
In einer Studie mit 333 dialysepflichtigen Patienten betrug die Prävalenz des RLS
14 % [6]. Die Anzahl der Komorbiditäten war beim RLS gegenüber Studienteilnehmern ohne RLS
signifikant höher. RLS-Patienten hatten zweimal häufiger Schlafstörungen als solche
ohne RLS (35 versus 16 %).
Wie Hörl weiter ausführte, wurde im "German/Austrian Multicenter Trial on Restless
Legs Syndrome in Dialysis Patients" die Bedeutung des Syndroms bei 665 Patienten bewertet.
Wie sich hier zeigte, litten 50,8 % (n = 338) unter einem RLS, 43,5 % (n = 289) unter
Schlafstörungen und 30,5 % (n = 203) unter Tagesschläfrigkeit. In der Studie konnte
keine signifikante Assoziation zwischen dem Restless-Legs-Syndrom und dem Alter, den
Ferritinwerten, der Transferrinsättigung, den Hämoglobinwerten und der Dauer der Dialyse
gefunden werden. "Das Restless-Legs-Syndrom ist ein großes Problem, das noch gelöst
werden muss", schloss Hörl.
Dr. Ralph Hausmann, Frankfurt
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Dieser Beitrag entstand mit freundlicher Unterstützung der cell pharm GmbH, Bad Vilbel.
Die Beitragsinhalte stammen vom Symposium "Clinical Studies on Renal Anemia and Restless
Legs Syndrome in Patients with Chronic Kidney Disease", veranstaltet von der cell
pharm GmbH, Bad Vilbel, im Rahmen des ERA-EDTA/DGfN-Kongresses in München.
Der Autor ist freier Journalist.
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