Bisphosphonate sind derzeit Standard in der Therapie der Osteoporose, der Hyperkalzämie
und der Knochenmetastasen.
Bei Frauen mit Knochenmetasen ist die Therapie mit Bisphosphonaten etabliert und zum Standard geworden. Sie reduzieren
die Anzahl und die Schwere der skelettalen Ereignisse, wie Knochenschmerzen, pathologische
Frakturen, Notwendigkeit der Bestrahlung, Hyperkalzämie. Beide Applikationsformen,
sowohl die intravenöse als auch die orale Gabe, sind sehr gut verträglich und sehr
wirksam. Das Nebenwirkungsspektrum besteht aus gastrointestinalen Beschwerden bei
oraler Gabe und aus Akuter-Phase-Reaktion, Kieferosteonekrose und Nierenschädigung
bei parenteraler Gabe. Bei sachgerechter Verabreichung und Aufklärung können die
meisten Nebenwirkungen vermieden oder in ihrer Intensität reduziert werden [11].
Bei Patientinnen mit postmenopausaler Osteoporose erhöhen Bisphosphonate die Knochendichte und können die Anzahl pathologischer Frakturen
reduzieren. Sie sind auch bei Therapie-induziertem Knochenmassenverlust (z. B. unter
GnRH-Analoga- oder Aromataseinhibitor-Therapie) wirksam. In zahlreichen Untersuchungen
wurde gezeigt, dass Bisphosphonate parallel zu einer adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms
ein Knochendichteverlust verhindern können [5].
Präklinische Daten haben gezeigt, dass Bisphosphonate die Entstehung von Metastasen
verhindern können. In klinischen Studien konnte demonstriert werden, dass bei Frauen
mit primärem Mammakarzinom Bisphosphonate disseminierte Tumoreinzelzellen eliminieren
können ([1]
[6]
[12]
www.senologie.org
). In einigen Kollektiven können sie, entsprechend den präklinischen Daten, sowohl
Fernmetastasen als auch lokoregionäre Rezidive verhindern [4].
Die Datenlage bei postmenopausalen Frauen ist eindeutig. Hier führt die adjuvante
Gabe von Zoledronsäure 2-mal jährlich zu einer signifikanten Reduktion der Metastasen
(AZURE-Studie). In der gleichen Studie konnte bei prämenopausalen Frauen kein Vorteil
zu Gunsten der adjuvanten Bisphosphonatgabe gesehen werden. In der Gruppe der prämenopausalen
Patientinnen, die GnRH erhalten, bewirkt Zoledronsäure eine Verbesserung des rezidivfreien
Intervalls [8]
[9]
. Es scheint, dass Bisphosphonate in der adjuvanten Therapie einen Vorteil bei Frauen
haben, die keine Hormone mehr produzieren. Eine adjuvante Gabe der Bisphosphonate
(Clodronat, Zoledronsäure) ist intensiv untersucht worden und scheint sinnvoll zu
sein. Eine Zulassung besteht allerdings noch nicht, was für die Praxis ein schwieriges
Problem darstellt.
Es wurde auch die Wirksamkeit der Bisphosphonate in der neoadjuvanten Situation untersucht (AZURE-Studie). Hier stellte sich heraus, dass Bisphosphonate sogar den
Tumor in der Brust verkleinern können [3]. Eine Indikation für die Bisphosphonatgabe in der neoadjuvanten Situation besteht
allerdings nicht.
In einer Studie an 154 768 Frauen (Womens Health Initiative – WHI-Studie) entwickelten
Frauen (ohne Mammakarzinomerkrankung), die orale Bisphosphonate für eine Osteoporosetherapie
eingenommen haben, in 32 % seltener ein Mammakarzinom als Frauen, die keine Bisphosphonate
eingenommen haben. Es stellt sich die Frage, ob die Reduktion durch Bisphosphonate
entstanden ist, oder ob die Kollektivselektion zu diesem Ergebnis geführt hat [10]. Eine prophylaktische Gabe der Bisphosphonate, um Mammakarzinom zu verhindern,
wird derzeit nicht empfohlen.
Die exakte Wirkweise ist trotz zahlreicher Untersuchungen nicht bis zum letzten Detail
geklärt. Bisphosphonate unterdrücken zwar in erster Linie die Aktivität der Osteoklasten,
aber sie greifen in mehrere Mechanismen ein, wie z. B. Verhinderung der Adhäsion der
Tumorzellen an der Knochenoberfläche, Unterdrückung der Neoangiogenese und sie können
in höheren Dosierungen sogar tumorizid wirken. Diese Beobachtungen unterstützen die
„Sead and Soil“-Theorie zur Entstehung von Metastasen. Bisphosphonate unterdrücken
die Aktivität der Osteoklasten und scheinen in die Interaktion zwischen Knochenmatrix
und disseminierte Tumorzelle einzugreifen. Dieser Effekt wird von zahlreichen präklinischen
und klinischen Studien bestätigt. Es gibt Daten, dass Bisphosphonate sogar die Entstehung
von Fernmetastasen verhindern können. In der AZURE-Studie konnte sogar der Primärtumor
mit Bisphosphonaten in der neoadjuvanten Therapie verkleinert werden.
Alle diese Daten zeigen, dass die Wirkweise der Bisphosphonate sich nicht nur auf
die Unterdrückung der Osteoklastenaktivität beschränkt, sondern dass sie eine direkte
antitumorale Aktivität beim primären Mammakarzinom haben. Allerdings konnte bislang
noch nicht geklärt werden, ob die Wirkung der Bisphosphonate auf Tumorzellen auf direkte
oder indirekte Wege erfolgt.
Bisphosphonate sind Standard in der Therapie der Osteoporose und in der Prävention
skelettaler Komplikationen bei ossären Metastasen. Der exakte Wirkmechanismus ist
derzeit noch nicht endgültig geklärt. Zahlreiche präklinische und klinische Studien
zeigen, dass Bisphosphonate in der adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms die Entstehung
von Metastasen verhindern können. In der AZURE-Studie konnte sogar gezeigt werden,
dass Bisphosphonate den Tumor in der Brust verkleinern können. Diese Daten lassen
stark vermuten, dass Bisphosphonate tumorizid wirken können. Die Wirkung kann entweder
direkt auf die Tumorzellen selber erfolgen oder indirekt, durch die Beeinflussung
der Interaktion zwischen Tumorzelle und Umgebung (microenvironment). Die Bisphosphonatstudien
untermauern damit die „Seed and Soil“-Theorie. Chlebowski et al. haben untersucht,
ob Bisphosphonate die Entstehung von Mammakarzinomen verhindern können. Es zeigte
sich, dass Frauen, die orale Bisphosphonate einnehmen, seltener Brustkrebs bekommen.
Allerdings gibt es einige Faktoren, die diese Studienergebnisse beeinflussen könnten,
sodass die Daten sehr vorsichtig interpretiert werden müssen. Aktuell können Bisphosphonate
zur Vermeidung von Mammakarzinom nicht empfohlen werden.
Empfohlen werden gemäß AGO-Empfehlungen die Bisphosphonate bei Mammakarzinom-Patientinnen
mit Hyperkalzämie (++), zur Reduktion skelettaler Komplikationen (++), zur Therapie
bei ossärer Progression, zur Prävention von Metastasen beim primären Mammakarzinom
in Subgruppen (+) sowie zur Prävention (++) und Therapie (++) des tumortherapieinduzierten
Knochenverlustes (www.ago-online.de).
