Pro
Laut der Weltgesundheitsorganisation (WHO) sind depressive Störungen von herausragender
gesundheitsökonomischer Bedeutung und verursachen neben dem Leidensdruck der Betroffenen
häufig psychosoziale Beeinträchtigungen und Erwerbsminderung [1].
Eine adäquate Therapie besteht aus einer multimodalen Kombinationstherapie, welche
biologische pharmakologische und nichtpharmakologische Therapien, Psychotherapie und
Soziotherapie mit individuellem Schwerpunkt, der sich im Behandlungsverlauf verändern
kann, einsetzt. Hierbei wird versucht, eine individualisierte Behandlung mit größtmöglicher
Sicherheit und Verträglichkeit sowie optimaler Ansprechwahrscheinlichkeit durchzuführen.
Aufgrund ihrer guten Verträglichkeit und der breiten Erfahrung werden selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer
(SSRI) meist als Mittel der ersten Wahl eingesetzt. Ebenso kommen jedoch Präparate
mit dualem Wirkmechanismus wie selektive Serotonin- und Noradrenalinwiederaufnahmehemmer
(SNRI), noradrenerg und spezifisch serotonerg (NaSSA) wirkende α2-Blocker, ein selektiver Dopamin- und Noradrenalinwiederaufnahmehemmer (DNRI) infrage.
Aufgrund der guten Verträglichkeit kommen aber ebenso ein selektiver Noradrenalinwiederaufnahmehemmer
(NARI), ein reversibler selektiver Hemmer der Monoaminooxidase A (RIMA) oder ein Melatoninrezeptorenagonist
mit 5-HT2C-rezeptorenantagonistischen Eigenschaften infrage. Trizyklische Antidepressiva (TCA)
werden hingegen seltener, irreversible MAO-Hemmer aus Sicherheitsgründen nur als Therapie
der zweiten Wahl bei Pharmakotherapieresistenz eingesetzt [2].
Obwohl in kontrollierten Studien nach Gabe von Antidepressiva Nichtansprechraten um
die 30 % festestellt wurden [3] und diese bei naturalistischen Studiendesigns sogar noch höher ausfallen können
[4], ist die Effektivität einer antidepressiven Pharmakotherapie bei mittel- bis schwergradigen
Depressionen durch kontrollierte klinische Prüfungen gut belegt und in Metaanalysen
bestätigt worden [5].
Differenzierung leichtgradiger Depressionen
Depressive Episoden können anhand ihres Schweregrads in schwere, mäßiggradige und
leichte Depressionen eingeteilt werden. Diagnosesysteme wie die Internationale Klassifikation
der WHO (ICD-10) [6] gehen rudimentär auf eine Schweregradeinteilung ein, spezifische Ratingskalen wie
z. B. die Hamilton- (Hamilton rating scale for depression, HAM-D) [7] oder die Montgomery-Åsberg-Skala (Montgomery-Åsberg depression rating scale, MADRS)
[8] sind jedoch besser geeignet. Die Sensitivität dieser Skalen für Veränderungen der
depressiven Symptomatik gerade bei leichtgradigen Depressionen wird jedoch als suboptimal
beurteilt [9].
Von besonderer klinischer Bedeutung ist die Schweregradeinteilung, weil Leitlinien
wie z. B. die des National Institute for Clinical Excellence (NICE) [10] eine medikamentöse Behandlung primär nur für mittelgradige bis schwere, nicht aber
für leichtgradige Depressionen empfehlen und sich die S3-Leitlinien der Deutschen
Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde teilweise an diesen
Empfehlungen orientieren [11]. Für die Empfehlung, bei milderen Formen depressiver Erkrankungen zunächst nur psychotherapeutische
Interventionen einzusetzen, Antidepressiva nur bei Therapieresistenz gegenüber diesen
Verfahren zuzulassen [10] und sich lediglich mit einer Beobachtung des Krankheitsverlaufs („active monitoring”
[12]) zu begnügen, gibt es jedoch derzeit noch keine ausreichende empirische Grundlage,
daher wird sie weiterhin kontrovers diskutiert. Für die Notwendigkeit der Behandlung
von mittelschweren bis schwergradigen Depressionen mit Antidepressiva, häufig mit
psycho- und soziotherapeutischer Begleitung, besteht jedoch ein breiter klinischer
und wissenschaftlicher Konsens in allen wichtigen Leitlinien (z. B. World Federation
of Societies of Biological Psychiatry, WFSBP [13], American Psychiatric Association, APA [14]).
Therapie leichtgradiger Depressionen
Da für die klinische Wirksamkeit verschiedenster antidepressiver Therapiestrategien
eine gute Evidenzlage besteht, werden in den gängigen Leitlinien unterschiedliche
Ansätze präzisiert. Die bereits erwähnte aktive Beobachtung [12] sollte zunächst neben der Berücksichtigung psychosozialer Probleme auch Psychoedukation
mit weitergehenden Informationen über depressive Erkrankungen beinhalten. Auch die
DGPPN empfiehlt im Falle von leichten depressiven Episoden eine aktiv abwartende Begleitung
[11] für zunächst 2 Wochen, da möglicherweise die Symptomatik auch ohne aktive Behandlung
abklingt. Allerdings wird auch in diesen Leitlinien darauf hingewiesen, dass nach
kritischer Nutzen- / Risikoabwägung Antidepressiva auch bei leichten depressiven Episoden
eingesetzt werden können. Eine ähnliche Empfehlung kann man den amerikanischen Leitlinien
der APA [14] sowie den Leitlinien der WFSBP [13] entnehmen.
In einer Metaanalyse wurde über eine verminderte Wirksamkeit antidepressiver Pharmakotherapien
bei leichtgradigen Depressionen berichtet [15], allerdings konnten inzwischen methodische Mängel dieser Untersuchung belegt werden
[16], die eine sichere Interpretation ausschließen.
Der therapeutische Nutzen einer Pharmakotherapie bei leichten Depressionen ist ausreichend
gut belegt. Selbst Präparate, für die es keinen Wirksamkeitsnachweis bei schweren
Depressionen gibt, sind in der Behandlung leichtgradiger Depressionen wirksam. Dies
gilt z. B. für Johanniskraut / Hypericum perforatum [17]
[18], das trotz eines nicht unbeträchtlichen Interaktionspotenzials sehr gut verträglich
ist, oder für Benzodiazepine [19], deren langfristiger Einsatz bei depressiven Störungen aufgrund des Toleranz- und
Abhängigkeitspotenzials kontraindiziert ist. Selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer
werden aus Verträglichkeitsgründen häufig als Mittel der ersten Wahl zur Behandlung
depressiver Störungen eingesetzt. Ein Wirksamkeitsnachweis bei leichtgradigen Depressionen
wurde in dieser Gruppe beispielsweise für Fluoxetin [20] oder Sertralin [21] erbracht. Gleiches wurde in der Gruppe dual wirksamer selektiver Serotonin- und
Noradrenalinwiederaufnahmehemmer für Duloxetin belegt [22]. Das trizyklische Antidepressivum Amitriptylin war bei leichtgradigen Depressionen
mit einem HAM-D17-Summenscore ≥ 13 ebenfalls wirksam, allerdings konnte bei noch geringerem
Schweregrad < 13 keine ausreichende Wirksamkeit gezeigt werden [23]
[24]. Die Behandlung leichtgradiger depressiver Erkrankungen im Rahmen einer antidepressiven
Pharmakotherapie kann daher generell empfohlen werden [2]
[25], dies gilt insbesondere für Patienten, die eine frühzeitige Symptombesserung innerhalb
der ersten beiden Behandlungswochen aufweisen [26]. Es gibt einen Konsens darüber, dass auch leichtgradige Depressionen von einer antidepressiven
Pharmakotherapie profitieren können [2] und es einer individuellen Nutzen- / Risikoanalyse bedarf, die auch die Risiken
der Unterlassung einer effektiven Therapie mit der Möglichkeit der Entwicklung depressiver
Erkrankungen schwererer und chronischer Ausprägung in die Überlegungen einbezieht.
Therapie subsyndromaler Depressionen
Subsyndromale Depressionen erfüllen die diagnostischen Kriterien von ICD-10 oder DSM-IV
nicht vollständig, können aber trotzdem behandlungsbedürftig sein. Mit ihnen assoziierte
funktionelle Defizite können bei subsyndromaler oder unterschwelliger Depression zu
massiven psychosozialen Beeinträchtigungen führen [27]
[28] und sogar einer Beeinträchtigung gleichen, wie sie das Vollbild einer depressiven
Erkrankung hervorruft [29]. Zudem besteht ein nicht unerhebliches Risiko der Befundverschlechterung bis hin
zum Vollbild einer depressiven Episode oder rezidivierenden depressiven Störung [30] sowie zur Entwicklung einer sich chronisch verschlechternden Erkrankung [31].
Bisher angewandte Untersuchungsdesigns in randomisierten kontrollierten Studien waren
unglücklicherweise nur unzureichend geeignet, um die Besserung subsyndromaler Depressionen
durch Antidepressiva ausreichend zu belegen [32], ihre bessere Berücksichtigung in zukünftigen Studien wurde daher gefordert [29]. Gut belegt ist jedoch, dass vor allem die Persistenz subsyndromaler depressiver
Symptome nach inkompletter Remission einer depressiven Episode eine Langzeittherapie
mit Antidepressiva erfordert um die Symptomatik zu verbessern und einen erneuten Rückfall
einer schwereren Depression zu verhindern [33].
Aus Sicht des Klinikers ist daher die konsequente Behandlung subsyndromaler Depressionen
angezeigt und wird trotz der noch unzureichenden Evidenzlage speziell dann empfohlen,
wenn besondere Risikofaktoren wie z. B. eine positive Familienanamnese für Depressionen,
Suizidalität, fortbestehende Residualsymptomatik nach Teilremission einer schwereren
Depression oder eine außergewöhnliche psychosoziale Belastungssituation vorliegen
[28].
Fazit
Eine antidepressive Therapie besteht heutzutage aus einem Therapieangebot, das pharmako-,
psycho- und soziotherapeutische Elemente mit individuellen Schwerpunkten enthält.
Diese werden durch psychiatrische und somatische klinische Faktoren, aber natürlich
auch durch die Patientenpräferenz mitbestimmt. Während bei mittel- und schwergradigen
Depressionen die Mitanwendung biologischer Therapieverfahren (meist Pharmakotherapie)
obligat ist, muss bei leichtgradigen Depressionen im Sinne einer partizipativen Entscheidungsfindung neben dem individuellen Risiko, eine schwerergradige oder chronifizierte Depression
mit all ihren psychiatrischen und somatischen Risiken zu entwickeln, auch die Entscheidung
der betroffenen Patienten berücksichtigt werden. Bei erhöhten Risiken kann daher eher
zu einer begleitenden antidepressiven Pharmakotherapie geraten werden, falls diese
fehlen, kann die in vielen Leitlinien vorgeschlagene aktive Beobachtung zumindest vorübergehend ausreichend sein. Unabhängig davon sind die aktive Begleitung
betroffener Patienten und die Koordination sowie gegebenenfalls auch die Verlagerung
der psychiatrischen Therapieschwerpunkte obligatorischer Bestandteil einer lege artis
durchgeführten Therapie.
Kontra
Die Neuentwicklung selektiver Antidepressiva in den letzten 20 Jahren hat nicht zu
einer Zunahme der Wirksamkeit geführt, sondern vor allem die Verträglichkeit der Medikamente
verbessert. Auch bei der ambulant am häufigsten verordneten Antidepressivagruppe,
den SSRI, handelt es sich jedoch keineswegs um unbedenkliche Medikamente. Zum Beispiel
findet sich der von den SSRI gehemmte Serotonintransporter auch auf Thrombozyten,
was die Wahrscheinlichkeit gastrointestinaler Blutungen erhöhen kann [34]. Auch die relativ häufigen Hyponatriämien sind ernsthafte Komplikationen. Bei jungen
(erwachsenen) Patienten ist zudem eine Zunahme des Suizidrisikos durch SSRI wahrscheinlich
[35]. Allein aus diesen Gründen muss die Indikation für eine Behandlung eindeutig sein.
Bedeutung gewinnen diese Risiken auch angesichts der Tatsache, dass im Praxisalltag
in Deutschland wahrscheinlich eine große Anzahl von Patienten Antidepressiva erhalten,
obwohl sie noch nicht einmal die Kriterien einer depressiven Episode erfüllen [36].
Erste Forderung zur Stellung einer eindeutigen Behandlungsindikation ist die nachgewiesene
Wirksamkeit der Therapie. Da schon lange bekannt ist, dass die Wirksamkeit einer Antidepressivatherapie
(in Abgrenzung zu Placebo) mit dem Schweregrad der Depression ansteigt, ist die große
Aufmerksamkeit, die die Metaanalyse von Zulassungsstudien (eingereicht bei der US-amerikanischen
Zulassungsbehörde FDA) von Kirsch et al. 2008 [15] erzeugt hat, nicht ganz nachvollziehbar. Wie vielfach diskutiert, hatte die Analyse
ergeben, dass bei leichten Depressionen praktisch kein Wirksamkeitsunterschied zwischen
Antidepressiva und Placebo besteht und erst bei sehr schweren Depressionen von einem
klinisch relevanten Unterschied gesprochen werden kann. Höchstrangig in JAMA publiziert,
wurde in der Zwischenzeit dieses Ergebnis nochmals bestätigt [37]. Aktuell hat eine doppelblinde, randomisierte Studie erneut gezeigt, dass Citalopram,
aber auch das häufig bei leichten Depressionen eingesetzte Johanniskraut, keine über
Placebo hinausgehende Wirksamkeit in der Behandlung leichter Depressionen hat, stattdessen
eine erhöhte Nebenwirkungsrate besteht [38].
Die fehlende Differenz zwischen Placebo- und Antidepressivawirkung bei leichten Depressionen
verwundert nicht, wenn man den insgesamt sehr hohen Anteil des Placeboeffekts an der
Besserung einer Depression unter Antidepressivabehandlung betrachtet. Systematische
Analysen ergaben, dass dieser zwischen 68 % [39] und 75 % [40] ausmacht. Möglicherweise unterschätzen diese Zahlen sogar noch den tatsächlichen
Anteil des Placeboeffekts, da Studien mit aktivem (d. h. typische Nebenwirkungen imitierenden)
Placebo aufgrund ethischer Aspekte nicht mehr durchgeführt werden dürfen und zudem
negative Studien, d. h. solche, in denen sich Antidepressivum und Placebo nicht unterschieden,
systematisch seltener publiziert werden. Wie kürzlich publiziert [41], werden 97 % aller positiven Studien in Fachzeitschriften veröffentlicht, während
dieser Anteil für die negativen Studien nur bei 33 % liegt (tatsächlich als negativ
publiziert werden sogar nur 12 %). „Positiv” im Sinne einer signifikanten Überlegenheit
des Verumpräparates ist dabei nicht mit einer klinischen Relevanz des Unterschieds
gleichzusetzen, da bei hinreichend großen Studien auch Unterschiede von lediglich
1 oder 2 Punkten auf der Hamilton-Depressionsskala für das Erreichen des Signifikanzniveaus
ausreichen, während Patienten diesen Unterschied vermutlich überhaupt nicht bemerken.
Eine weitere Sorge sollte uns veranlassen, die Indikation für eine Antidepressivamedikation
streng zu stellen. Immer häufiger wird vermutet, dass der Beginn einer Behandlung
den Langzeitverlauf einer depressiven Erkrankung verschlechtern könnte [42]. Es wird befürchtet, dass die pharmakologisch induzierten Veränderungen des zentralnervösen
Stoffwechsels letztlich zu einer Zunahme der Vulnerabilität für eine erneute depressive
Episode führen, insbesondere wenn nach gegebener Zeit die Antidepressivamedikation
wieder beendet wird. Die recht gut belegte Wirkung von Antidepressiva in der Erhaltungstherapie
und der Rezidivprophylaxe [43] wäre unter diesem Blickwinkel dann nur der Beleg dafür, dass der Organismus nach
dem erfolgten Eingriff in die zentralnervöse Regulation auf das Antidepressivum nicht
mehr verzichten kann.
Die unter Federführung der DGPPN vor Kurzem veröffentlichte S3-Leitlinie bzw. Nationale
Versorgungsleitlinie Unipolare Depression [44], die gemäß der S3-Methodik im Konsens mit allen relevanten Gruppierungen und unter
systematischer Aufarbeitung der gesamten internationalen Literatur (z. B. auch der
englischen NICE Guidelines [45]) erstellt wurde, kommt daher zu der ausdrücklichen Empfehlung, „Antidepressiva sollten
nicht generell zur Erstbehandlung bei leichten depressiven Episoden eingesetzt werden,
sondern allenfalls unter besonders kritischer Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses”.
Eine solche Empfehlung, verbunden mit Konzepten der „Stepped Care” (NICE), ist also
gut begründet und sollte auch nicht unter Verweis auf die Gegebenheiten des Praxisalltags
ignoriert werden. Dies gilt auch deshalb, weil zur Therapie bei leichten bis mittelschweren
Depressionen gute Evidenzen für Psychotherapie (Einzel oder Gruppen) und auch niedrigschwellige
psychologische Interventionen (Beratung, Problemlösung, Verhaltensaktivierung) möglich
sind (Zusammenfassung bei [45]).
Zum Abschluss zurück zum Placeboeffekt: Vom übergroßen Ausmaß des Placeboeffekts in
der Depressionsbehandlung [46] war schon die Rede. Wir alle haben Kurven aus klinischen Studien vor Augen, in denen
es auch im Placeboarm zu einem eindrucksvollen Rückgang der Depression kommt. Wäre
es da nicht ein Fehler, mit dem Verzicht auf ein Antidepressivum auf diesen Effekt
zu verzichten?
Zur Beantwortung dieser Frage lohnt es, den Placeboeffekt näher zu betrachten. Wirksam
ist dabei vermutlich die Erwartungshaltung der Patienten, verbunden mit ärztlicher / therapeutischer
Zuwendung, dem Ernstnehmen des Patienten, der Vermittlung von Hoffnung u. a. durch
ein erklärbares Krankheits- und Behandlungskonzept, dem Stellen einer Diagnose und
der Entlastung des Patienten durch eine klare Attribuierung der Symptomatik als Erkrankung.
Dies sind wichtige, sehr potente und weitgehend nebenwirkungsfreie Wirkfaktoren (nicht
nur in der Depressionsbehandlung), die die Heilungskräfte der Patienten mobilisieren.
Es wäre aber ein echter Fehlschluss anzunehmen, dass diese Faktoren zwingend an die
Verordnung eines Medikaments gekoppelt sind. Unsere Aufgabe, insbesondere in der Behandlung
leichter Depressionen, ist es vielmehr, diese Faktoren in guter medizinischer Tradition
durch ärztlich-menschliche Zuwendung und Empathie sowie durch psychotherapeutische
Begleitung unserer Patienten zur Entfaltung zu bringen.
