6. Interaktives Nephrologisches Experten-Forum in Frankfurt – Phosphat im Mittelpunkt des Verkalkungsgeschehens

Seit Langem ist Phosphat als ein "Kalzifizierungspromotor" bekannt. Ein hoher Serumphosphatspiegel begünstigt die Entstehung von Gefäß- und Weichteilverkalkungen und ist mit einer deutlich erhöhten Mortalität der Patienten assoziiert [1]. Recht neu ist hingegen die Erkenntnis, dass hohes Phosphat - und eben nicht wie bislang angenommen ein Mangel an 1,25-OH-Vitamin D bei urämischen Patienten - der Auslöser für die Entstehung eines sekundären Hyperparathyreoidismus (sHPT) sein könnte. Der sHPT ist eine häufige Begleiterkrankung der chronischen Niereninsuffizienz, die ebenfalls mit vaskulären Verkalkungen sowie Verkalkungen des Weichteilgewebes und einer erhöhten Mortalität einhergeht. Eine möglichst frühe Erkennung und Behandlung, bestenfalls eine sHPT-Prävention, ist daher erforderlich. Dabei wird zukünftig die Phosphatkontrolle einen zentralen Stellenwert einnehmen, so die einhellige Meinung der Teilnehmer des 6. Interaktiven Experten-Forums in Frankfurt.

FGF-23 - ein "Frühwarnsystem" für eine erhöhte Phosphatretention

Prof. Danilo Fliser, Homburg/Saar, führte in diesem Zusammenhang die Bedeutung des kürzlich entdeckten Phosphatonins FGF-23 ("fibroblast growth factor 23") aus. Das FGF-23 ist ein wichtiger Regulator des Mineralstoffmetabolismus: Eine hohe Phosphatbelastung führt zur vermehrten FGF-23-Freisetzung, was dann über die Abnahme der renalen und intestinalen Phosphatresorption die Phosphatbalance wieder herstellt [2]-[4]. Mit diesem Regulationsmechanismus versucht der Organismus, hohe Phosphatwerte so lange wie möglich auszugleichen, was allerdings nicht ohne Nebeneffekte abläuft: FGF-23 senkt auch die 1,25-OH-Vitamin-D-Spiegel und drosselt die Kalziumresorption aus dem Darm. In der Folge kommt es zur klassischen "sHPT-Konstellation", zu Hypokalzämie und Vitamin-D-Mangel.

Beides wurde bislang als Ursache für den sHPT verstanden. Heute weiß man, dass diese beiden Erscheinungen bereits eine Folge der erhöhten Phosphatretention sind und man beim Phosphat beginnen muss, will man das "Übel" sHPT an der Wurzel packen. Fliser stellte sogar die gewagte Hypothese auf, dass der Vitamin-D-Mangel in der Allgemeinbevölkerung phosphatbedingt sein könnte, da sich der Phosphatgehalt der Lebensmittel in den vergangenen Jahrzehnten dramatisch erhöht habe. Umso schwieriger ist es für Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD: "chronic kindey disease"), ihren Mineralstoffhaushalt in Balance zu halten.

Steigendes FGF-23 ist bereits ein Zeichen für die erhöhte Phosphatretention bei CKD-Patienten, selbst wenn die Serumphosphatwerte noch im Normalbereich liegen. Bei einer langanhaltend hohen Phosphatzufuhr versagt der Regulationsmechanismus allerdings nach einiger Zeit, dann beginnt auch der Serumphosphatspiegel zu steigen. FGF-23 wäre somit ein sensitives Frühwarnsystem für eine erhöhte Phosphatretention und könnte zukünftig als Parameter herangezogen werden, um über den Beginn einer phosphatsenkenden Intervention (Diät, Phosphatbinder) zu entscheiden. In jedem Fall scheint eine frühzeitige Therapie sinnvoll, nicht zuletzt auch im Hinblick auf die Prävention des sHPT.

Frühzeitige Phosphatsenkung - aber wie?

Diskutiert wurde in Frankfurt allerdings nicht nur, wann eine phosphatsenkende Therapie beginnen, sondern auch, wie sie erfolgen sollte. Dr. Patrick Biggar, Coburg, warf in seinem Vortrag zur Phosphat-kontrolle daher die Frage "Kalziumhaltig oder nicht kalziumhaltig?" auf. 2005 empfahl die Kassenärztliche Bundesvereinigung (KBV) zur wirtschaftlichen Verordnungsweise den Einsatz von kalziumhaltigen und mit Einschränkungen auch von aluminiumhaltigen Phosphatbindern, die Gruppe der kalzium- und aluminiumfreien Präparate wurde hingegen nur in Ausnahmefällen befürwortet [5].

Biggar nahm zu dieser Empfehlung kritisch Stellung, denn letztlich habe die Dialysebehandlung längst nicht mehr nur die Aufgabe der Enturämisierung und des Flüssigkeitsentzugs, sondern sie soll auch einen adynamen Knochen, Weichteilverkalkungen und eine Beladung mit möglicherweise toxischen Stoffen vermeiden. Da sowohl Aluminium als auch Kalzium resorbiert werden, ist eine Akkumulation im Körper wahrscheinlich. Bei Aluminiumanreicherungen sind mögliche Langzeitfolgen wie Enzephalopathie, Osteomalazie und Anämie bekannt. Die Resorption von Kalzium könnte Kalzifizierungsprozesse beschleunigen.

So verwies Biggar auf eine experimentelle Studie von Shroff et al. [6], der zufolge die Gabe von mäßig hohem Phosphat und hohem Kalzium die Kalziumbeladung in der Gefäßwand erhöht - und zwar signifikant stärker als die alleinige Phosphatbeladung. In dieser Untersuchung erwies sich Kalzium als ein stärkerer Induktor von Kalzifizierungen als Phosphat, obwohl die jeweiligen Kalziumphosphatprodukte vergleichbar waren. Selbst für den Einsatz in der Allgemeinbevölkerung wächst derzeit die Skepsis bezüglich einer Kalziumsupplementierung, da sie mit einer höheren Rate an kardiovaskulären Ereignissen assoziiert ist [7], aber den Knochenstatus auch bei zusätzlicher Vitamin-D-Substitution nur geringfügig verbessert [8]. Allerdings dürfe Kalzium nicht als ausschließlicher Promotor der Gefäßverkalkung bei CKD-Patienten erachtet werden, so Biggar, da der Kalzifizierungsprozess multifaktoriell bedingt sei. Eine wichtige Rolle spielt beispielsweise ein Versagen bestimmter zellulärer Schutzfunktionen gegen die Verkalkung - so haben die Patienten eine geringere Konzentration des "Verkalkungsinhibitors" Fetuin-A -, aber auch die Inflammation.

"Add-on"-Effekt: Einfluss von Sevelamer auf Inflammation und Gefäßelastizität

Die CRP-Werte (CRP: C-reaktives Protein) von Dialysepatienten sind im Vergleich zur Normalbevölkerung bis zu 10-fach erhöht. Die Inflammation korreliert mit einem Anstieg der Mortalität, ist aber auch mit einer Zunahme von Gefäßverkalkungen assoziiert [9], [10]. In einer prospektiven randomisierten Studie [11] konnte gezeigt werden, dass die Therapie mit dem kalzium- und metallfreien Phosphatbinder Sevelamer nicht nur das Phosphat effektiv senkt, sondern auch die Inflammation: Während die Therapie mit kalziumhaltigen Phosphatbindern das CRP leicht erhöhte, nahm es unter Sevelamer signifikant ab (p = 0,001).

Darüber hinaus verbesserte sich auch ein Parameter der endothelialen Dysfunktion: Die flussvermittelte Dilatation (FMD: "flow mediated dilatation") war in der Sevelamergruppe signifikant stärker als in jener Patientengruppe, die kalziumhaltige Phosphatbinder erhalten hatte. Der FMD-Test, ein sonografisch gemessener Funktionstest der Endothelien, zeigt die Ausdehnungsfähigkeit der Arteria brachialis nach 5 Minuten Ischämie an. Je stärker die Dilatation ist, desto gesunder sind die Gefäße. Stark verkalkte Gefäße haben hingegen eine geringe Elastizität. Die unter Sevelamer verbesserte Dilatationsfähigkeit könnte also ein Hinweis auf einen verringerten Kalzifizierungsgrad sein - zumal die gleiche Studie auch zeigte, dass unter Sevelamer die Konzentration des Verkalkungsinhibitors Fetuin-A signifikant ansteigt, unter Therapie mit kalziumhaltigen Phosphatbindern aber nahezu konstant blieb (Abb. [1]).

Abb. 1 Einfluss von Sevelamer auf inflammatorische Parameter und Gefäßelastizität.
FMD = "flow mediated dilatation", hs-CRP = hochsensitives C-reaktives Protein

PEP bei pädiatrischen Patienten erfolgreich

Bei einer festen Phosphatbinderdosis besteht die Gefahr der Über- und Unterdosierung.
Letztere ist besonders häufig, da starre Einnahmeschemata in der Regel nicht die Zwischenmahlzeiten berücksichtigen. PEP (Phosphat-Einheiten-Programm) ist ein Programm, das zu einer flexiblen, dem Phosphatgehalt der Mahlzeit angepassten Phosphatbinderdosierung anleitet. Die Teilnehmer lernen, ohne komplizierte Berechnungen und Tabellen die Phosphateinheiten auf ihrem Teller einzuschätzen und die Phosphatbinder entsprechend zuzuteilen. Ein erhoffter Nebeneffekt des PEP ist, dass ein "Phosphatbewusstsein" bei den Patienten entsteht und sie auf phosphatreiche Lebensmittel verzichten.

Dr. Thurid Ahlenstiel, Hannover, stellte in Frankfurt ihre prospektive Studie zu PEP an einem pädiatrischen Kollektiv vor [14]. 16 Kinder im Alter zwischen 4 und 17 Jahren erhielten mit ihren Eltern eine PEP-Schulung. Das erfreuliche Ergebnis: Der Anteil der hyperphosphatämischen Kinder sank signifikant, ebenso wie der mittlere Serumphosphatwert. Die mittlere Phosphatbindertagesdosis stieg nach der Einführung des Programms von 6,3 ± 2,9 auf 8,2 ± 5,4 Tabletten an. Die eigenverantwortliche Dosisanpassung führte also zu einer Verbesserung des Phosphatmanagements. Einziger Wermutstropfen: PEP ermunterte die Kinder nicht, sich phosphatärmer zu ernähren – die bessere Phosphatkontrolle wurde durch höhere Phosphatbinderdosen erreicht.

"Basisschutz" durch 1-mal täglich Sevelamer?

Neben diesen pleiotropen Effekten scheint Sevelamer auch über einen "Basisschutz" gegen die Hyperphosphatämie zu verfügen: Biggar führte 2 Studien an, die beide den phosphatsenkenden Effekt von Sevelamer 3-mal täglich versus 1-mal täglich verglichen [12], [13]. In beiden Studien lagen die Serumphosphatwerte der Studienarme nicht so weit auseinander, wie es zu erwarten gewesen wäre. Die 1-malige Gabe war zwar nicht ebenso effektiv wie die 3-malige, führte aber ebenfalls zu einer signifikanten Phosphatsenkung [13], was allein durch eine kurzfristige intraluminale Phosphatbindung nicht erklärt werden könne.

Biggar deutete diesen Effekt so, dass das nichtresorbierbare Sevelamer den Darm auskleide und dadurch einen länger anhaltenden "Phosphatschutz" böte. Abschließend stellte er die Frage in den Raum, ob es daher nicht sinnvoller sei, die derzeitige Verordnungsempfehlung umzukehren und nichtkalziumhaltige Phosphatbinder als Basistherapie einzusetzen und bei Bedarf diesen Basisschutz durch die Gabe von herkömmlichen Phosphatbindern aufzustocken. Möglicherweise wäre es an der Zeit für einen Paradigmenwechsel.

Dr. Bettina Albers, Weimar

Dieser Beitrag entstand mit freundlicher Unterstützung der Genzyme GmbH, Neu-Isenburg. Die Beitragsinhalte stammen vom "6. Interaktiven Nephrologischen Experten-Forum", veranstaltet von der Genzyme GmbH, Neu-Isenburg. Autorin: Dr. Bettina Albers, PR-Agentur albersconcept, Weimar.

Literatur

• 1 Block G A, et al. Am J Kidney Dis. 1998;  31 607-617
• 2 Shimada T, et al. J Clin Invest. 2004;  113 561-568
• 3 Riminucci M, et al. J Clin Invest. 2003;  112 683-692
• 4 Kharitonenkov A, et al. J Clin Invest. 2005;  115 1627-1635
• 5 KBV .Wirkstoff aktuell. 2005 Ausgabe 2
• 6 Shroff R DC, et al. J Am Soc Nephrol. 2010;  21 103-112
• 7 Bolland M J, et al. BMJ. 2010;  341 c3691
• 8 Jackson R D, et al. N Eng J Med. 2006;  354 669-683
• 9 Zimmermann J, et al. Kidney Int. 1999;  55 648-658
• 10 Stenvinkel P, et al. Kidney Int. 2002;  62 1791-1798
• 11 Caglar K, et al. Cin J Am Soc Nephrol. 2008;  3 61-68
• 12 Fischer D, et al. Am J Kidney Dis. 2006;  48 437-444
• 13 Fishbane S, et al. Am J Kidney Dis. 2010;  55 307-315
• 14 Ahrenstiel T, et al. NDT. 2010;  25 3241-3249