Einleitung
Epitheliale Tumore der Haut sind bereits heute die häufigsten Tumore des Menschen
[1]. Vermutlich wegen der angestiegenen ultravioletten (UV) Exposition in den vergangenen
Jahrzehnten und aufgrund der Alterspyramide in den mitteleuropäischen Ländern mit
einem weiteren starken Anstieg der Bevölkerungsgruppen im Alter zwischen 70 und 90
Jahren muss davon ausgegangen werden, dass es zu einer weiter steigenden Inzidenz
kommen wird. Mit einer einfachen Hochrechnung kann das Ausmaß des medizinischen Problems
skizziert werden: Etwa 50 % aller derzeit lebenden 60-jährigen Einwohner von Deutschland
haben bei sorgfältiger klinischer Untersuchung bereits aktinische Keratosen. Damit
sind im Jahre 2010 mit einem Anteil der über 60-Jährigen von ca. 21 % etwa 10 Millionen
Individuen mit aktinischen Keratosen zu erwarten. Bis zum Jahre 2030 (mit einem zu
diesem Zeitpunkt bestehenden Anteil der über 60-Jährigen von etwa 30 %) wird die Anzahl
von Individuen mit aktinischen Keratosen in Deutschland auf etwa 14 Millionen ansteigen
[2]. Zahlreiche größere Studien haben eine Progressions-Wahrscheinlichkeit aktinischer
Keratosen zu einem invasiven Plattenepithelkarzinom (PEK) von etwa 10 % ermitteln
können [3]. Damit ist klar, dass diese Herausforderung großer medizinischer Anstrengungen bedarf,
damit eine adäquate Versorgung dieser Patienten erreicht und ein Anstieg der Mortalität
durch fortgeschrittene Tumoren vermieden werden kann.
Eine zentrale Herausforderung beim PEK stellt die Feldkanzerisierung als Ausdruck
zahlreicher, möglicherweise unabhängiger mutagener Ereignisse in der Epidermis dar.
Hier gilt es weitere wissenschaftliche Fortschritte zu erzielen, die es ermöglichen,
detailliertere Risikoabschätzungen der individuellen Läsion bzw. des Individuums zu
erreichen. Bis dahin wird auch weiterhin eine flächenhafte Therapie mit den gegenwärtig
zur Verfügung stehenden Optionen (photodynamische Therapie, topische Therapien [Imiquimod, Diclofenac- oder Ingenol Mebutat-Gel] [4], Laser-Therapien, sowie lokal destruktive Verfahren) zur Anwendung kommen müssen.
Vor kurzem publizierte prospektive Daten aus der Tübinger Hautklinik haben zeigen
können, dass invasive PEK bis zu Tumordicken von 2 mm kein Metastasierungsrisiko tragen.
Dem gegenüber steht ein etwa 18 %iges Risiko zur Entwicklung metastasierender PEK
bei einer Tumordicke von mehr als 6 mm [5]. Tumoren zwischen 2 und 6 mm trugen in dieser Studie ein Risiko von etwa 4 %. Als
weiterer Risikofaktor konnte in dieser Studie die Desmoplasie des PEKs bestätigt werden,
während interessanterweise der Differenzierungsgrad des Tumors keinen prädiktiven
Wert hatte.
Auf der Basis dieser neueren Daten lassen sich die zukünftigen Herausforderungen beim
PEK der Haut in Bezug auf prognostische Parameter wie folgt zusammenfassen: Es muss
insbesondere geklärt werden
Daraus resultiert, dass es einerseits gilt, valide Bio-Marker für die Progressionsfähigkeit
früher PEK (aktinische Keratosen, M. Bowen, etc.) zu finden, und dass andererseits
neue Bio-Marker für das therapeutische Ansprechen metastasierter PEK entwickelt werden
müssen. Es gilt zu betonen, dass leider bis heute keine prospektiven Studien für die
Behandlung des fortgeschrittenen PEK der Haut vorliegen. Daher muss die Dermatoonkologie
auf Extrapolationen vom „head and neck squamous cell carcinoma“ (HNSCC), einer Kombination
von u. a. intraoralen und laryngealen Tumoren, zurückgreifen. In diesem Zusammenhang
gilt es zu beachten, dass die bekannten Karzinogene des HNSCC unterschiedlich sind:
Während beim PEK der Haut ganz überwiegend von (UV-)Strahlung als Karzinogen auszugehen
ist, muss beim HNSCC von Kombinationen verschiedener Karzinogene wie Tabak und Alkohol
ausgegangen werden. Allerdings scheint gegenwärtig aufgrund der Altersverteilung metastasierter
PEK der Haut (überwiegend jenseits des 75. Lebensjahrs) mit den resultierenden Komorbiditäten
die Durchführung einer prospektiv randomisierten Studie zur Therapie des UV-induzierten
PEKs der Haut schwierig, da übliche Ausschlusskriterien von klinischen Studien eine
Rekrutierung erschweren. Durch die Komorbiditäten wird daher auch weiterhin eine individuelle
Abwägung von Nutzen und Risiko erforderlich und Dermatoonkologen werden gezwungen
sein, kurz- und mittelfristig auf Studiendaten zur Behandlung des HNSCC zurückgreifen
zu müssen.
Beim metastasierten PEK scheint die Substanzklasse der EGF-Rezeptor-Inhibitoren (Cetuximab, Panitumumab), aber auch Proteinkinase-Inhibitoren des EGF-Rezeptor-Signalweges (z. B. Erlotinib, Gefitinib) große Erfolgsaussichten zu bieten. So konnte eine Kombinationstherapie einer Bestrahlung
mit einem EGF-Rezeptor-Inhibitor (Cetuximab) eine Verlängerung des Gesamtüberlebens von HNSCC von 23 auf 49 Monate erhöhen [6]. Dieses therapeutische Vorgehen konnte auch in anekdotisch berichteten Einzelfällen
bei fortgeschrittenen PEK der Haut erfolgreich eingesetzt werden [7]. Für diese ebenfalls häufiger zu erwartenden fortgeschrittenen PEK gilt es zukünftig,
neue Therapiestandards zu entwickeln. Das operative Vorgehen ist als Gold-Standard
anzusehen. Dieser Standard wird aber aufgrund der Altersverteilung immer auch die
Komorbidität aufwendiger oder mutilierender Operations-Verfahren zu berücksichtigen
haben. Die Zukunft wird zeigen, ob sich ggf. neoadjuvante oder adjuvante Verfahren
zur Inhibition des EGF-R-Signalweges zur Therapie fortgeschrittener PEK durchsetzen
können.
Neue Entwicklungen
Welche neuen Entwicklungen zur Therapie des Basalzellkarzinoms gibt es? Aufgrund der
pathophysiologischen Erkenntnisse zur überragenden Bedeutung des Sonic-Hedgehog-Signalweges
bei der Entstehung von Basalzellkarzinomen seit der Mitte der 90er-Jahre des 20. Jahrhunderts
[8] hat sich innerhalb von nur 15 Jahren die neue Substanz-Klasse der Sonic-Hedgehog-Inhibitoren zur Therapie des Basalzellkarzinoms entwickelt. Diese sind in ersten Studien bereits
erfolgreich zur Therapie fortgeschrittener Basalzellkarzinome eingesetzt worden [9]. Zahlreiche weitere Substanzen befinden sich von verschiedenen Firmen zur lokalen
bzw. systemischen Therapie in der klinischen Prüfung [8]. Bei der weiter steigenden Häufigkeit des Basalzellkarzinoms ist davon auszugehen,
dass diese neue Substanzklasse auch die klinische Praxis zur Behandlung dieser Tumoren
verändern wird, so sind ebenso neoadjuvante Strategien bei komplexen bzw. mutilierenden
Tumoren denkbar. Zur Therapie früher Läsionen sind auch topische Behandlungsoptionen
in der klinischen Prüfung und könnten erfolgversprechende Alternativen zu den etablierten
Verfahren darstellen.
Ziel jeder Tumortherapie ist die Auslösung von Zelltod, der idealerweise sämtliche
Tumorzellen erfasst. Zelltod umfasst dabei nicht nur das Ergebnis („tote Zelle“),
sondern vielmehr auch die Art des Zelltodes. In den letzten Jahren ist neben der Apoptose
als einer Form des immunologisch tolerogenen Zelltodes ohne wesentliche Entzündungsreaktion
die Nekroptose (eine programmierte Form der Nekrose) in das Zentrum des Interesses der Zelltod-Forschung
geraten. Da die konservativen Verfahren zur Behandlung von PEK bzw. Basalzellkarzinomen
der Haut immer dann großen Erfolg haben, wenn starke inflammatorische Reaktionen auftreten,
ist auch das bessere Verständnis der Qualität des Zelltodes epithelialer Tumorzellen
eine zukünftige Chance zur Verbesserung konservativer Therapieverfahren.
Ein Beispiel ist die starke Hochregulation des Todesliganden TRAIL im inflammatorischen
Infiltrat nach Behandlung von Basalzellkarzinomen mit Imiquimod [10]. In diesem Zusammenhang könnte postuliert werden, dass eine „Umschaltung“ der intrazellulären
Signalwege von Resistenz auf Apoptose bzw. Nekroptose durch Ligation von Toll-like-Rezeptoren
(TLR) gesteuert wird. Dies könnte eine wichtige Bedingung für die deutliche inflammatorische
Reaktion um das Tumorgewebe darstellen bzw. sie weiter verstärken und so dazu beitragen,
die Tumorzellen erfolgreich zu eliminieren [11]. Es bleibt zu hoffen, dass das weitere Verständnis dieser komplexen intrazellulären
Signalwege es zukünftig möglich machen wird, verbesserte Therapieoptionen für epitheliale
Tumoren zu entwickeln.
Insgesamt gilt es festzuhalten, dass aufgrund der demografischen Entwicklung und der
weiter dramatisch steigenden Inzidenz epithelialer Tumoren neue und verbesserte Therapieverfahren
zur konservativen Behandlung dieser Tumoren von eminenter Bedeutung sind und eine
zentrale Herausforderung der konservativen Dermatoonkologie des 21. Jahrhunderts darstellen
werden. Es ist davon auszugehen, dass die weitere Erforschung der Zusammenhänge zwischen
Entzündung und dem Zelltod in seinen verschiedenen „Spielarten“ dazu beitragen wird,
die Hautkrebs-Epidemie wirksam und zum Wohle der dermatologischen Patienten einzudämmen.
Solche Therapeutika können mithelfen, den enormen medizinischen und sozio-ökonomischen
Bedarf verbesserter Behandlungsoptionen für diese Tumorentitäten im 21. Jahrhundert
zu befriedigen.
Förderung
Die Forschungsarbeiten von M. L. werden durch die Wilhelm-Sander-Stiftung (2008.072.1)
sowie die Deutsche Forschungsgemeinschaft (Le 953/6-1) unterstützt.
