State-of-the-Art-Symposium in Paris – VDR-Aktivierung:
Einfluss auf Herz- und Niere?

Die kardiovaskuläre Mortalität von chronisch nierenkranken Patienten ist unverändert hoch. Auf einem wissenschaftlichen Symposium der Firma Abbott anlässlich des Kongresses der "European Renal Association – European Dialysis and Transplant Association" (ERA-EDTA) in Paris wurde die klinische Bedeutung der VDR-Aktivierung (VDR: Vitamin-D-Rezeptor) auf das kardiorenale Syndrom erläutert und diskutiert, wie eine Outcomeverbesserung zu erreichen ist.

sHPT-Prävention und -Therapie

Der sekundäre Hyperparathyreoidismus (sHPT), eine häufige Begleiterscheinung der chronischen Nierenerkrankung (CKD), ist mit einer erhöhten Mortalität assoziiert. José Manuel Valdivielso, Lleida (Spanien), sprach über aktuelle Erkenntnisse zur komplexen, multifaktoriellen sHPT-Pathophysiologie, aus denen neue therapeutische Einsichten gewonnen wurden: So kommt dem FGF-23 bei der Entstehung der systemischen Störung des Mineral- und Knochenstoffwechsels eine Triggerfunktion zu: Es steigt initial als Antwort auf die verminderte renale Phosphatclearance an, lange bevor sich das Serumphosphat und Parathormon (PTH) messbar erhöhen. Denn FGF-23 induziert eine Phosphaturie, sodass die positive Phosphatbilanz des Organismus eine Zeit lang kompensiert wird. Darüber hinaus hemmt es die renale Vitamin-D-Aktivierung [ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]. Der daraus resultierende Calcitriolmangel führt zur anfänglichen Erniedrigung des Serumkalziums, erst daraufhin beginnt das PTH im Verlauf zu steigen. Therapeutisch sowie auch im Hinblick auf die sHPT-Prophylaxe kommt daher der Phosphatkontrolle ein hoher Stellenwert zu.

Weitere gängige sHPT-Therapieoptionen sind die Gabe von klassischen Vitamin-D-Präparaten, wie natives 25-Hydroxy-Vitamin D oder aktive Formen (1,25-OHD/Calcitriol und Alfacalcidol) oder von Nebenschilddrüsenantagonisten, zu denen der selektive VDR-Aktivator Paricalcitol sowie das Calcimimetikum Cinacalcet zählen. Im Verlauf von 20 Dialysejahren benötigt aber immer noch die Hälfte der Patienten eine PTx (Parathyreoidektomie) als ultima ratio [ 4 ], was zeigt, wie unzureichend die Differenzialtherapie derzeit ist. Bei einem schlecht kontrollierten sHPT wird aus einer diffusen Hyperplasie der Nebenschilddrüse zunehmend ein nodulärer und somit ein autonomer, therapieresistenter Prozess. Die frühzeitige therapeutische Intervention ist daher wichtig.

Differenzialtherapie mit Blick auf die individuelle Kalziumhomöostase

David Goldsmith, London (UK), sprach in Paris über die Optimierung der sHPT-Therapie. Wie er ausführte, unterscheidet sich der Wirkmechanismus der beiden Nebenschilddrüsenantagonisten deutlich: Während Calcimimetika innerhalb von Minuten an der Zelloberfläche am Calciumsensing-Rezeptor (CaR) angreifen und die PTH-Sekretion hemmen, wirkt Paricalcitol intrazellulär über Tage bis Wochen via VDR-Aktivierung auf die PTH-Genexpression und hemmt die PTH-Synthese. Unter einer Cinacalcettherapie fallen auch Serum-Kalzium- und Serum-Phosphat-Spiegel ab, während sie unter Paricalcitol meist konstant bleiben.

Die prospektive, randomisierte, kontrollierte IMPACT-SHPT-Studie [ 5 ] verglich die Effektivität der PTH-Kontrolle bei HD-Patienten unter Therapie mit Paricalcitol (i. v. oder oral) vs. Cinacalcet in Kombination mit geringen Dosen von aktivem Vitamin D. Diese zeigte, dass unter Paricalcitol in der Evaluierungsphase viel seltener Hyperkalzämien (7,7 % im i. v. Stratum) auftreten als unter Cinacalcet Hypokalzämien zu beobachten waren (46,9 % im i. v. Stratum). Goldsmith hob auch hervor, dass sich in dieser Studie der selektive VDR-Aktivator Paricalcitol als effektiver in der PTH-Kontrolle erwies: Den primären Endpunkt, nämlich das Erreichen eines mittleren PTH-Wertes zwischen 150 und 300 pg/ml im Behandlungszeitraum Woche 21–28, erreichten im i. v. Stratum signifikant mehr Patienten aus der Paricalcitolgruppe als aus der Cinacalcetgruppe (57,7 % vs. 32,7 %, p = 0,016) (Abb. [ 1 ]).

Abb. 1 Primäre Wirksamkeitsanalyse: Anteil der Studienteilnehmer mit einem mittleren iPTHWert zwischen 150 und 300 pg/ml während der Evaluationsphase (Woche 21–28).
* Paricalcitol (Zemplar®) zzgl. Cinacalcet bei Hyperkalzämie (i. v. Stratum n = 3/52, orales Stratum n = 5/57). Wurden die 8 Patienten, die aufgrund einer Hyperkalzämie zusätzlich Cinacalcet erhielten, von der Analyse ausgeschlossen, lag der Anteil an Patienten, die unter Paricalcitol den iPTH-Zielbereich erreichten, im i. v. Stratum bei 59,2 % (p = 0,015) und im oralen Stratum bei 53,8 % (p = 0,331).

Wie Goldsmith ausführte, bewährt sich in den CKD-Stadien 3–4 der Einsatz von Cholecalciferol (nativem Vitamin D) und Calcitriol, da 80 % dieser Patienten einen 25-(OH)-Vitamin-D-Mangel aufweisen. Der Ausgleich der Vitamin-D-Defizienz könnte nach heutigem Wissensstand auch anderen Erkrankungen (kardiovaskuläre Ereignisse, Malignome) entgegenwirken. Beim kritischen Anstieg der Serum-Kalzium-Werte unter Therapie mit aktivem Vitamin D sollte dann aber auf Paricalcitol umgestellt werden, da der selektive VDR-Aktivator die Kalziumhomöostase deutlich weniger beeinflusst. Calcimimetika sind für die Prädialysestadien hingegen nicht zugelassen und fallen daher als Therapiealternative aus.

Im CKD-Stadium 5D erscheint aber bei persistierendem sHPT eine Differenzialtherapie mit Nebenschilddrüsenantagonisten sinnvoll. Goldsmith empfahl, entsprechend den individuellen Laborparametern, das (tendenziell) hyper- bzw. hypokalzämische Potenzial von Paricalcitol und Cinacalcet zu nutzen und bei Bedarf beide Substanzen auch synergistisch einzusetzen. Aufgrund wichtiger pleiotroper Effekte auf Herz und Niere sollte die selektive VDR-Aktivierung aber immer eine Säule der sHPT-Therapie sein.

Kardiale Effekte der selektiven VDR-Aktivierung

Denn wie Ravi Thadhani, Boston (USA), erörterte, nimmt die VDR-Aktivierung auch einen positiven Einfluss auf kardiale Erkrankungen. CKD-Patienten haben häufig kardiale Begleiterkrankungen, wie beispielsweise eine linksventrikuläre Hypertrophie (LVH) und eine diastolische Dysfunktion, was wiederum mit einer erhöhten kardiovaskulären Mortalität assoziiert ist.

Diverse kardiale Parameter weisen eine Abhängigkeit zur VDR-Aktivierung auf. So konnten beispielsweise im Tiermodell durch die VDR-Aktivierung die LVH, die diastolische Funktion sowie die endotheliale Relaxation verbessert werden [ 6 ], [ 7 ]. Eine Metaanalyse von 18 Studien zeigte eine signifikante inverse Assoziation zwischen der 25-Hydroxyvitamin-D-Konzentration und der Hypertonie [ 8 ]. Eine weitere Studie [ 9 ] ergab, dass 1,25-OHD bei Typ-2-Diabetikern die atheroskleroseassoziierte Bildung von Schaumzellen bzw. die Cholesterinaufnahme in Makrophagen hemmt. Im Tiermodell konnte bei salzsensitiven, hypertonen Ratten gezeigt werden, dass unter Paricalcitol der linksventrikuläre enddiastolische Druck (LVEDP) signifikant sinkt [ 10 ].

Die jüngst veröffentlichte multinationale, doppelblind randomisierte PRIMO-Studie [ 11 ] untersuchte bei 227 CKD-Patienten (Stadium 3–4) über 48 Wochen den Effekt einer VDR-Aktivierung mit Paricalcitol (2 μg/d) im Vergleich zu Placebo auf verschiedene kardiale Parameter und Biomarker: Das PTH sank in der Verumgruppe nach 4 Wochen in den Normalbereich. Am Ende der 48 Wochen gab es gegenüber der Placebogruppe jedoch keine signifikanten Unterschiede bei der LVH und den dopplersonografischen diastolischen Funktionsmessungen. Wie Thadhani ausführte, ist dieses Ergebnis der relativ kurzen Beobachtungsdauer geschuldet, denn für kardiale Biomarker zeigten sich sehr wohl signifikante Unterschiede.

So fiel der Anstieg des BNP ("B-type natriuretic peptide") unter Paricalcitol deutlich geringer aus (+ 16 % unter Paricalcitol vs. + 50 % unter Placebo) und der linksatriale Volumenindex nahm signifikant ab. In der Paricalcitolgruppe gab es eine einzige Hospitalisierung aus kardiovaskulärer Ursache, in der Placebogruppe waren es hingegen 8 (p = 0,03). Das alles deute auf einen geringeren kardialen "Stresspegel" unter Paricalcitol hin. Andere Studien hatten bereits gezeigt, dass ein größeres linksatriales Volumen nicht nur häufiger mit Vorhofflimmern, sondern auch mit einem erhöhten Infarkt-, Apoplex- und Mortalitätsrisiko assoziiert ist [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]. Bei CKD-Patienten ist das linksatriale Volumen zudem invers mit der Höhe der GFR und dem Überleben assoziiert [ 15 ], wie Thadhani ausführte. Die komplexen Zusammenhänge dieser kardialen Funktionen mit der VDR-Aktivierung bzw. -Unteraktivierung sind nun Gegenstand laufender Studien.

Antiproteinurische und antihypertensive Effekte der VDR-Aktivierung

Dass die Albuminurie ein Verlaufsprädiktor bei CKD-Patienten ist, führte Hiddo Lambers Heerspink, Groningen (Niederlande), aus. Die Albuminurie nimmt direkten Einfluss auf die renale und kardiale Morbidität [ 16 ], [ 17 ]. So gilt: Je stärker die Albuminurie, desto rascher der GFR-Verlust. Diese Beziehung ist linear und es gilt auch für die antiproteinurische Therapie: Eine Reduktion der Albuminurie um jeweils 50 % senkte das ESRD-Risiko ebenfalls um 50 % [ 18 ]. Das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse zeigte die gleiche lineare Abhängigkeit von der Albuminurie [ 19 ].

Nachdem in einer Metaanalyse [ 20 ] und in einer kleineren Beobachtungsstudie [ 21 ] aufgefallen war, dass unter Paricalcitol die Albuminurie signifikant gegenüber Placebo zurückging – und zwar unabhängig von einer ACEI- oder ARB-Therapie, wurde die VITAL-Studie initiiert [ 22 ]. Diese untersuchte, ob die Therapie mit dem VDR-Aktivator Paricalcitol bei Typ-2-Diabetikern mit Nephropathie die Albuminurie reduziert. In dieser multinationalen, placebokontrollierten, doppelblinden Studie wurden 281 Diabetiker mit einer eGFR von 39–42 ml/min/1,73 m² eingeschlossen (Alter 64–65 Jahre). Sie erhielten bereits alle eine ACEI- oder ARB-Therapie, wurden 1:1:1 randomisiert und bekamen dann zusätzlich zur RAAS-Blockade für 24 Wochen entweder Placebo, 1 μg/d Paricalcitol oder 2 μg/d Paricalcitol. Im Ergebnis betrug die Änderung der UACR ("urinary albumin-to-creatinine ratio") zum Ausgangsbefund – 3 % in der Placebogruppe, – 16 % in der kombinierten Paricalcitolgruppe, wobei statistische Signifikanz nur in der 2-μg-Gruppe erreicht wurde (mit – 20 %), nicht aber in der 1-μg-Gruppe (mit – 14 %). Der antiproteinurische Effekt hatte somit eine deutliche Dosisabhängigkeit. Nur unter der höheren Paricalcitoldosis kam es zur anhaltenden, signifikanten UACR-Reduktion zwischen – 18 % und – 28 % über die gesamte Studiendauer (p = 0,014 vs. Placebo). Nach Absetzen von Paricalcitol endete dieser Effekt. In der 2-μg-Gruppe sank während der Therapiedauer auch der systolische Blutdruck (zusätzlich zur ACEI-/ARB-Therapie).

Eine Erklärung für die antiproteinurische und antihypertensive Wirkung von Paricalcitol könnte die Hemmung der Plasmareninaktivität darstellen, wie Lambers Heerspink ausführte. Bei Patienten mit essenzieller Hypertonie besteht eine schon lange bekannte inverse Beziehung zwischen der Plasmareninaktivität und dem 1,25-OHD-Spiegel [ 23 ]. In einem Diabetes-Maus-Modell konnte mit der Kombinationsbehandlung von Losartan und Paricalcitol die Entstehung einer diabetischen Albuminurie verhindert werden, mit den einzelnen Substanzen dagegen nicht [ 24 ]. Sowohl die Renin-mRNA-Spiegel als auch die Angiotensin-II-Spiegel waren unter der Kombination gegenüber den Einzelsubstanzen signifikant niedriger. Der VDR-Aktivator Paricalcitol reduzierte die Albuminurie somit additiv zur ACEI/ARB-Therapie.

Effektive PTH-Kontrolle und positive Beeinflussung kardialer und renaler Parameter

Zusammenfassend ermöglicht Paricalcitol nicht nur eine effektive und sichere PTH-Kontrolle, sondern kann zudem kardiale und renale Parameter positiv beeinflussen. Aufgrund dieser Eigenschaften könnte es das Outcome von CKD-Patienten mit sHPT nachhaltig verbessern.

Dr. Martina Berthold, Weimar

Dieser Beitrag entstand mit freundlicher Unterstützung der Abbott GmbH & Co. KG, Ludwigshafen. Die Beitragsinhalte stammen vom 49. ERA-EDTA-Kongress 2012, Paris, und wurden im Auftrag der Abbott GmbH & Co. KG, Ludwigshafen, von Frau Dr. Berthold (Medizinerin) zusammengestellt.

• Literatur

• 1 Isakova T et al. Kidney Int 2011; 79: 1370-1378
• 2 Levin A et al. Kidney Int 2007; 71: 31-38
• 3 Rodriguez MD. Am J Physiol Renal Physiol 2005; 288: F253-F264
• 4 Collins AJ et al. Am J Kidney Dis 2012; 59 (Suppl. 01) e1-e420
• 5 Ketteler M et al. Nephrol Dial Transplant 19.03.2012; [Epub ahead of print]
• 6 Borges AC et al. Hypertension 1999; 34: 897-901
• 7 Wong MA et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2010; 299: H1226-h1234
• 8 Borges AC et al. J Hypertens 2011; 29: 636-645
• 9 Oh J et al. Circulation 2009; 120: 687-698
• 10 Bodyak N et al. Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104: 16810-16815
• 11 Thadhani R et al. JAMA 2012; 30: 674-684
• 12 Benjamin EJ et al. Circulation 1995; 92: 835-841
• 13 Beinart RE et al. J Am Coll Cardiol 2004; 44: 327-334
• 14 Leung DY et al. Am J Cardiol 2010; 105: 1635-1639
• 15 Verma A et al. JACC 2007; 50: 1238-1245
• 16 Ninomiya T et al. J Am Soc Nephrol 2009; 20: 1813-1821
• 17 Babazono T et al. Diabetes Care 2009; 32: 1518-1520
• 18 Eijkelkamp WB et al. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1540-1546
• 19 Holtkamp FA et al. Eur Heart J 2011; 32: 1493-1499
• 20 Agarwal R, Acharya M, Tian J et al. Kidney Int 2005; 68: 2823-2828
• 21 Alborzi P et al. Hypertension 2008; 52: 249-255
• 22 De Zeeuw D et al. Lancet 2010; 376: 1543-1551
• 23 Resnick LM et al. Ann Intern Med 1986; 105: 649-654
• 24 Zhang Z et al. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105: 15896-15901