Zielgerichtete Karzinomtherapie – Beeinflussung des MET-Signalwegs als neue Therapieoption

Die Differenzierung des Lungenkarzinoms hat durch die Bestimmung eines immunologischen und molekularen Profils eine stetige Erweiterung erfahren und eröffnet durch die Etablierung prädiktiver Biomarker auch die Option zur personalisierten Krebstherapie, so Prof. Hilbe, Innsbruck, auf einem Satellitensymposium. Mittlerweile kennt man eine Reihe durch Mutationen hervorgerufene Expressionsmuster, die sich durch molekulare Marker erkennen lassen und die Behandlung mit zielgerichteter Medikation erlauben. Als Beispiel nannte Hilbe die Ergebnisse der IPASS-Studie, bei der Patienten mit aktivierenden EGFR-Mutationen deutlich stärker von dem EGFR-Inhibitor Gefitinib profitierten, als die Patienten ohne aktivierende EGFR-Mutationen, die einen größeren Nutzen von der Chemotherapie hatten. Die effektive und hinsichtlich einer Chemotherapie vergleichsweise gut verträgliche Therapie mit einem Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) hat aber auch ihre Grenzen. So gelingt es der Krebszelle durch die Hochregulierung des MET-Signalwegs, als Reaktion auf die komplette Hemmung des EGF-Rezeptors, dem Tod zu entgehen und den Progress fortzusetzen.

Mit MET-Inhibition Resistenzen überwinden

In den meisten Geweben findet sich eine MET-Rezeptor-Tyrosine-Kinase- und HGF-Aktivität in geringen Mengen. Normalerweise ist aktiviertes MET in eine Vielzahl von zellulären Signalwegen involviert, die an einer Reihe von physiologischen Zellprozessen eine Rolle spielen. Andererseits ist in vielen Tumorarten MET hochreguliert, wobei die Amplifikation über mehrere Mechanismen, wie zum Beispiel einer Genmutation und -vervielfältigung oder einer Überexpression von HGF erfolgen kann. Die hohe Aktivität von MET, berichtete PD Reck, Großhansdorf, stimuliert die Metastasierung und Proliferation verschiedener Tumoren und korreliert mit einer ungünstigen Prognose und einer Resistenz gegenüber EGFR TKIs, wie zum Beispiel Erlotinib.

Die Addition des MET-Inhibitors Tivantinib zu einer Erlotinib-Therapie bei Patienten mit NSCLC führte in einer ersten Studie zur signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens und einer tendenzielle Verbesserung des Gesamtüberlebens. Diese Ergebnisse konnten in der Phase-III-Studie MARQUEE nicht verifiziert werden, sodass dieses Projekt abgebrochen wurde.

Von positiven Ergebnissen der Beeinflussung des MET-Signalwegs bei Leberkarzinompatienten durch Tivantinib, berichtete hingegen Prof. Trojan, Frankfurt. Bei diesen Patienten mit nicht resezierbarem HCC mit Krankheitsprogression nach der First-line-Therapie oder Unverträglichkeit gegenüber der First-line-Therapie, führte die Behandlung mit Tivantinib zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des progessionsfreien Überlebens um 56 %.

Richard Kessing, Zeiskam

Quelle: Satelliten-Symposium "MET-Inhibition – eine neue Therapieoption in der Onkologie". anlässlich der DGHO Jahrestagung, am 19.Oktober 2012 in Stuttgart. Veranstalter: Daiichi Sankyo Deutschland GmbH, München.