MAO-Hemmer als Behandlungsoption der therapieresistenten Depression

Lernziele

Ziel des vorliegenden Artikels ist es, die Bedeutung der Monoaminooxidase-Hemmer für die Behandlung der therapieresistenten Depression darzustellen. Weiterhin werden der Wirkmechanismus und die daraus resultierenden Besonderheiten erläutert. Insbesondere die Ernährungshinweise, die spezifischen Nebenwirkungen sowie Medikamenteninteraktionen werden aufgezeigt und praktische Hinweise für den Behandlungsalltag vermittelt.

Einleitung und therapieresistente Depression

Unipolare Depressionen gehören mit einer Lebenszeitprävalenz von ca. 20 % zu den häufigsten psychischen Erkrankungen [1]. Untersuchungen haben gezeigt, dass 50 – 60 % der Patienten mit einer unipolaren Depression nur ein unzureichendes Ansprechen auf die initiale antidepressive Therapie zeigen und ein erheblicher Anteil der Patienten selbst nach mehreren Behandlungsversuchen keine hinreichende Symptomverbesserung aufweist [2]. Die Forschung zur therapieresistenten Depression hat durch die Algorithmusstudie „The Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression Trial“ (STAR*D) viele neue Daten erhalten [3]. In der Auswertung zeigte sich eine „realistische“ Remissionsrate nach der Ersttherapie mit einer Monotherapie mit Citalopram von 36,8 %. Von den Patienten, bei denen die Therapie nicht anschlug, erzielten im 2. Versuch nochmals 30,6 % eine Remission. Danach sanken die Therapiechancen weiter. Die Remissionsrate im 3. Versuch betrug lediglich 13,7 %. Obwohl STAR*D methodische Einschränkungen hat, z. B. wurden auch chronisch depressive Patienten eingeschlossen, so untermauern diese Zahlen doch deutlich die hohe Relevanz von Therapieversagen in der Pharmakotherapie der unipolaren Depression. Daraus resultiert die Notwendigkeit für effektive Behandlungsstrategien des 2. Schritts nach Therapieversagen in der Ersttherapie.

Merke

Eine bei Therapieresistenz nicht zu vernachlässigende Option ist der Wechsel auf einen irreversiblen Monoaminooxidase-Hemmer (MAO-Hemmer).

Nach der Entwicklung zahlreicher neuer Antidepressiva in den letzten 20 Jahren sind irreversible MAO-Hemmer heute keine Antidepressiva der 1. Wahl mehr, was mit den möglichen Nebenwirkungen, der Erfordernis einer tyraminarmen Diät und den Risiken bei Diätfehlern zusammenhängt.

Dennoch wurde erst kürzlich postuliert, dass die Nutzen-Risiko-Relation dieser Substanzklasse als positiv zu bewerten ist [4], da es sich bei den MAO-Hemmern um die Pharmaka handelt, die wahrscheinlich den stärksten antidepressiven Effekt unter den Antidepressiva haben.

Im Folgenden soll eine Übersicht über die Wirkweise, die Wirksamkeit, die klinische Anwendung sowie die Nebenwirkungen und die daraus resultierenden Besonderheiten für die Anwendung der MAO-Hemmer gegeben werden (Vgl: [5] [6]).

Entdeckung

Die Entdeckung der MAO-Hemmer als Antidepressiva datiert aus den 50er Jahren des letzten Jahrhunderts. Iproniazid, ursprünglich zur Behandlung der Tuberkulose eingesetzt, führte bei den Patienten parallel auch zur Stimmungsverbesserung [7]. Zwar wurde Iproniazid wegen starker Lebertoxizität vom Markt genommen, aber in der Folge wurden verschiedene andere MAO-Hemmer entwickelt. Tranylcypromin wurde erstmals 1958 in klinischen Studien untersucht und Anfang 1960 in Europa und den USA zugelassen.

Wirkweise

Merke

MAO-Hemmer erhöhen die präsynaptische Konzentration von Noradrenalin, Serotonin und Dopamin, indem sie das für den Abbau zuständige Enzym, die Monoaminooxidase, über eine kovalente Bindung hemmen.

MAO-Hemmer wirken als einzige Substanzklasse in der Gruppe der Antidepressiva nicht nur auf einen oder zwei der als relevant für die Depressionsbehandlung angesehenen Neurotransmitter verstärkend, sondern auf alle drei. Die Monoaminooxidase, ein mitochondriales Enzym, baut die drei genannten Neurotransmitter nach der Wiederaufnahme in die Präsynapse ab. Durch die Hemmung dieses Enzyms stehen diese Neurotransmitter für die erneute Neurotransmission vermehrt zur Verfügung, was zu einer erhöhten Konzentration im synaptischen Spalt führt [8].

Die Monoaminooxidase befindet sich u. a. im Gehirn, dem Magen und der Leber. Es gibt zwei verschiedene Isomere der Monoaminooxidase mit unterschiedlicher Affinität zu den Substraten. Die MAO-A ist vor allem im Gehirn, dem Darm, der Plazenta und der Haut aktiv und ist für den Abbau von Serotonin, Noradrenalin, Adrenalin, Dopamin und Melatonin verantwortlich. Demgegenüber ist die MAO-B vor allem in Thrombozyten, Lymphozyten sowie Hirnarealen mit vornehmlich dopaminerger Neurotransmission erhöht, z. B. den Basalganglien [9]. Die Substrate der MAO-B sind Beta-Phenylethylamin, Dopamin und Tyramin.

Die Hemmung der MAO-A erhöht vor allem die Konzentration von Serotonin und Noradrenalin, die gleichzeitige Hemmung von MAO-A und MAO-B vor allem die Konzentration von Dopamin, da Dopamin durch MAO-A und MAO-B abgebaut wird. Durch die Hemmung beider Subtypen werden folglich die Konzentrationen aller drei für die Depressionsbehandlung als relevant betrachteten Neurotransmitter erhöht ([Abb. 1]).

Abb. 1 Wirkweise der MAO und der MAO-Hemmer nach [41].

MAO-Hemmer sind zum Teil unspezifisch und hemmen beide Isoenzyme oder können spezifisch ein Isoenzym hemmen. Für antidepressive Effekte wird die Hemmung der MAO-A oder beider Unterformen als relevant angesehen [10]. In Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass eine mindestens 70 %ige Hemmung der MAO-A für antidepressive Effekte notwendig ist [11].

Die Aktivität der MAO-A im Darm ist gleichzeitig auch für die Notwendigkeit der tyraminarmen Ernährung bei irreversiblen MAO-Hemmern verantwortlich. Bei erhöhter Tyramin-Aufnahme über die Nahrung und fehlender Metabolisierung durch die MAO-A kann dieses zu massiv erhöhten Konzentrationen von Noradrenalin und damit zu einer hypertensiven Krise führen.

Neben der Erhöhung der Konzentration der Neurotransmitter scheinen auch weitere Effekte wie die Erhöhung von Spurenaminen (z. B. Tyramin) für einen antidepressiven Effekt verantwortlich zu sein [12].

Eine weitere Unterteilung erfolgt bezüglich der Dauer der Inhibition der MAO. Einige MAO-Hemmer blockieren die MAO irreversibel, d. h. über einen Zeitraum von 2 – 4 Wochen bis zum natürlichen Abbau bzw. der Neusynthese des Enzyms. Im Unterschied können reversible MAO-Hemmer aus der Bindung zum Enzym verdrängt werden [13].

Merke

Zu der Klasse der irreversiblen MAO-Hemmer gehören Tranylcypromin, Phenelzin und Isocarboxazid. Sie hemmen die beiden Isoenzyme MAO-A und MAO-B.

Selegilin führt zur selektiven und irreversiblen Inhibition der MAO-B und ist in der Kombination mit L-Dopa zur Behandlung des Morbus Parkinson zugelassen. Auch Rasagilin hemmt irreversibel die MAO-B, aber 5‑ bis 10-fach stärker als Selegilin. Die orale Gabe von Selegilin unterhalb von 20 mg/d führt zur reinen Blockade der MAO-B, bei Dosierungen über 20 mg/d werden jedoch sowohl die MAO-A als auch MAO-B gehemmt. Die neue Applikationsform von Selegilin, transdermal als Pflaster, zeigt eine erhöhte Bioverfügbarkeit und erreicht bereits bei niedrigeren Dosierungen eine Hemmung der MAO-A und -B.

Frühestens 7 – 14 Tage nach Beendigung der Therapie mit irreversiblen MAO-Hemmern wird eine normalisierte MAO-Aktivität durch die Bildung neuer Enzyme erreicht.

Dem steht der reversible (d. h. hohe Konzentrationen von anderen Substraten, die das Medikament vom Enzym verdrängen) MAO-A-Hemmer Moclobemid gegenüber. Zwar ist die Wirksamkeit von Moclobemid zur Behandlung der Depression belegt, jedoch scheint diese geringer zu sein als die der irreversiblen MAO-Hemmer [14], möglicherweise durch die bereits erwähnte unzureichende Hemmung des Dopamin-Abbaus ([Abb. 2]).

Abb. 2 Monoaminooxidase und -Hemmer nach [42].

Wirksamkeit

Die Klasse der MAO-Hemmer umfasst effektive Antidepressiva. Die vorliegenden Studien, die die Wirksamkeit der MAO-Hemmer untersucht haben, wurden überwiegend in der Zeit vor der Einführung der neueren Antidepressiva durchgeführt. Viele der durchgeführten Studien entsprechen jedoch nicht mehr heutigen methodischen Standards und waren z. B. nicht doppelblind oder randomisiert. Es sind auch nur wenige Studien durchgeführt worden, die die Wirksamkeit speziell bei der therapieresistenten Depression untersucht haben. In einer Übersichtsarbeit von 19 Studien, in denen Tranylcypromin zur Behandlung einer unipolaren Depression eingesetzt wurde (1220 Patienten, Dosierung 10 – 150 mg/d), zeigte sich eine Überlegenheit gegenüber Placebo (in allen 5 placebokontrollierten Studien), in 7 Studien eine Überlegenheit gegenüber Imipramin, Amitriptylin, Nomifensin und Moclobemid sowie in weiteren 6 Studien gleichwertige Wirksamkeit wie bei Imipramin, Nortriptylin und Brofaramin [15]. Eine besondere Wirksamkeit scheinen MAO-Hemmer bei Patienten mit ausgeprägter Antriebsstörung zu haben [16].

MAO-Hemmer zur Behandlung der therapieresistenten Depression

In verschiedenen Untersuchungen konnte die Wirksamkeit dieser Therapiestrategie nachgewiesen werden. In einer offenen Studie von Thase et al. (1992) erfüllten nach dem Wechsel von Imipramin oder einer interpersonellen Psychotherapie auf Tranylcypromin 55 % der Patienten die Responsekriterien [17]. In weiteren Untersuchungen, bei mehrfach therapieresistenten depressiven Patienten, war Tranylcypromim Imipramin, Nomifensin und dem selektiven MAO-A-Inhibitor Brofaramin überlegen [18] [19] [20].

In der großen US-amerikanischen STAR*D-Studie zur Wirksamkeit verschiedener antidepressiver Behandlungsversuche nach Therapieversagen wurde in einem Behandlungsarm Tranylcypromin mit der Kombination von Mirtazapin und Venlafaxin verglichen (n = 109, zuvor 3 erfolglose Therapiestrategien). In dieser Untersuchung zeigte sich keine Überlegenheit von Tranylcypromin gegenüber der Kombinationsbehandlung mit generell niedrigen Remissionsraten in beiden Armen [21].

In einer weiteren Studie bei Patienten mit Therapieresistenz wurden Tranylcypromin und Phenelzin gegen Imipramin, Fluvoxamin und Lithium verglichen. Es zeigten sich ähnliche Response-Raten in beiden Gruppen. Zur Frage der unterschiedlichen Wirksamkeit von irreversiblen und reversiblen MAO-Hemmern zeigte sich beim Vergleich von Tranylcypromin und dem selektiven MAO-A-Hemmer Moclobemid hingegen eine Überlegenheit von Tranylcypromin [22] [23]. Limitierend bei den genannten Studien ist zum Teil die fehlende Randomisierung und Verblindung oder ein fehlender Placebo-Vergleichsarm.

Exkurs atypische Depression

In verschiedenen Untersuchungen zeigte sich ebenfalls eine erhöhte Response-Rate für die Behandlung der atypischen Depression mit MAO-Hemmern gegenüber trizyklischen Antidepressiva [10] [24]. Die atypische Depression ist gekennzeichnet durch Symptome wie Hyperphagie mit Gewichtszunahme, Hypersomnie, Apathie, chronische Schmerzen und eine ausgeprägte Empfindlichkeit gegenüber Zurückweisungen [25] [26] und wurde wiederholt als besonders gut auf MAO-Hemmer ansprechend bezeichnet. Atypische Symptome einer Depression treten häufig auch im Rahmen der bipolar affektiven Erkrankung auf. Bis zu 40 % aller Patienten mit einer rezidivierenden depressiven Erkrankung haben im Verlauf atypische Symptome wie die oben genannten [27]. In einer älteren Untersuchung zeigte sich der irreversible MAO-Hemmer Phenelzin in einer doppelblinden kontrollierten Untersuchung Imipramin und Placebo signifikant überlegen (Responseraten: 71 % vs. 50 % vs. 28 %) [26]. Diese Ergebnisse konnten in einer weiteren Untersuchung bestätigt werden [28].

Dosierung und Anwendung sowie Auswaschperioden

Merke

Tranylcypromin sollte mit einer Dosierung von 10 mg/d eingeführt und dann schrittweise auf eine Zieldosis von ca. 40 mg/d aufdosiert werden. Als Zeitspanne bis zum Erreichen der Zieldosis können im ambulanten Rahmen ca. 3 Wochen empfohlen werden, im stationären Setting ist ein schnelleres Aufdosieren bis hin zu einer täglichen Dosissteigerung um 10 mg möglich. Die Hauptdosis sollte am Morgen gegeben werden. Nach 16 Uhr sollte keine Gabe mehr erfolgen, um Schlafstörungen zu vermeiden [29].

Für Tranylcypromin konnte eine Dosis-Wirkungs-Abhängigkeit gezeigt werden [30]. Da der MAO-Hemmer heute in der Regel bei Patienten eingesetzt wird, die zuvor gegenüber anderen Antidepressiva therapieresistent waren, kann geraten werden (bei gegebener Verträglichkeit) von vornherein eine hohe Zieldosis anzustreben. Die zugelassene Dosierung in Deutschland beträgt im ambulanten Rahmen bis 40 mg/d, im stationären Bereich bis 60 mg/d. Höhere Dosierungen entsprechen einer Off-Label-Anwendung. In verschiedenen Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass auch erheblich höhere Dosierungen als 40 mg/d eine wirkungsvolle, aber auch gleichzeitig sichere Behandlungsoption darstellen (u. a. [4]). Dabei wurden Dosierungen bis zu 120 mg/d ohne eine Zunahme von Nebenwirkungen toleriert. Dennoch sollte bei einer Hochdosisbehandlung ein besonderes Monitoring der unten genannten Nebenwirkungen erfolgen.

Die initiale Tagesdosis von Moclobemid beträgt 300 mg und wird auf mehrere Einzeldosen verteilt (zweimal täglich 150 mg), eine spätere Reduktion der Tagesdosis auf 150 mg ist möglich. Bei schweren Depressionen ist eine Erhöhung auf eine maximale Tagesdosis von 600 mg möglich. Die Einnahme soll nach der Mahlzeit erfolgen.

Phenelzin, in Deutschland nicht verfügbar, wird mit einer Dosierung von 15 mg dreimal täglich verabreicht. Die Zieldosis liegt bei 45 – 90 mg/d.

Merke

Wichtig ist bei der Behandlung mit irreversiblen MAO-Hemmern die Notwendigkeit spezifischer Auswaschperioden serotonerger Antidepressiva (und anderer serotonerger Pharmaka) vor Beginn. Die Kombination irreversibler MAO-Hemmer mit serotonergen Arzneimitteln ist wegen des Risikos eines Serotonin-Syndroms kontraindiziert.

Diese ist streng kontraindiziert für stark serotonerge Substanzen (Serotonin-Agonisten oder Wiederaufnahmehemmer [SSRI, SNRI, Clomipramin]). Für eine Kombination von MAO-Hemmern und trizyklischen Antidepressiva (z. B. Amitriptylin, Doxepin, Nortriptylin) liegen zwar positive Fallberichte vor, jedoch sollte die Kombination nur unter genauer Abwägung der Risiken erfolgen [31].

Typische Nebenwirkungen der Behandlung mit MAO-Hemmern

Die Behandlung mit irreversiblen MAO-Hemmern erfordert die Beachtung einer spezifischen Ernährung, da MAO-A und auch MAO-B für den Abbau von Tyramin zuständig sind. Tyramin ist ein biogenes Amin, das durch Decarboxylierung aus der Aminosäure Tyrosin gebildet wird, aber auch in der Nahrung vorkommt. Es wirkt als indirektes Sympathomimetikum und hat eine Katecholamin ausschüttende Wirkung [32]. Durch die Hemmung der MAO kann es bei entsprechender Ernährung zu einem Anstieg der Tyramin-Konzentration kommen, mit in der Folge erhöhten Noradrenalin-Konzentrationen, was u. a. zu hypertensiven Krisen führen kann. Aber auch der Metabolit Octopamin scheint sympathomimetisch zu wirken. Zusätzlich wird auch die Existenz eigener Tyramin-Rezeptoren diskutiert. Die Folge können hämorrhagische Schlaganfälle, Organschäden, Aneurysmen und in seltenen Fällen auch der Tod sein. Die Symptome einer hypertensiven Krise sind starke okzipitale Kopfschmerzen, Schwitzen, Übelkeit, Erbrechen, Tachykardien, Palpitationen und auch Brustschmerzen, worüber mit MAO-Hemmern behandelte Patienten aufgeklärt sein sollten, damit sie beim Auftreten derartiger Symptome rasch den Blutdruck kontrollieren lassen.

Merke

Die Vermeidung von Lebensmitteln mit hohen Tyramin-Konzentrationen ist daher für die Behandlung mit irreversiblen MAO-Hemmern zu beachten (siehe Abschnitt diätetische Empfehlungen). Bei der Behandlung mit dem reversiblen MAO-A-Hemmer Moclobemid ist eine tyraminarme Diät nicht in dieser Weise erforderlich (s. u.).

Weitere Nebenwirkungen und Absetzphänomene

Die häufigsten Nebenwirkungen in der Behandlung mit irreversiblen MAO-Hemmern sind Hypotonie mit Dysorthostase, Schwindel, Benommenheit, innere Unruhe, Schlaflosigkeit und Übelkeit [33]. Bei ausgeprägter orthostatischer Dysregulation kann ein Therapieversuch mit Dihydroergotamin erfolgen. Durch die mögliche Hypotonie kann es auch während operativer Eingriffe und gleichzeitiger Gabe von Vasokonstriktoren (z. B. Adrenalin) zu potenziell gefährlichen hypertensiven Krisen kommen. Daher wird durch die Hersteller empfohlen, elektive operative Eingriffe erst 10 Tage nach Absetzen der MAO-Hemmer durchzuführen. Trotzdem besteht keine grundsätzliche Kontraindikation für Operationen und Anästhesie, auch nicht für eine gleichzeitige Elektrokrampftherapie [34] [35].

Das Absetzen von MAO-Hemmern bzw. eine Dosisreduktion sollte unter genauer Beobachtung erfolgen, da es zu sog. Absetzphänomenen kommen kann. Für MAO-Hemmer sind u. a. Alpträume, Erregungszustände sowie Psychosen als Absetzphänomene berichtet worden, vor allem bei Patienten mit höheren Dosierungen. In normalen Dosierungen (30 – 40 mg/d) scheint das Risiko geringer zu sein, weswegen ein schnelleres Absetzen möglich ist.

Da MAO-Hemmer in hoher Dosierung eine amphetaminartige Wirkung haben, sollten auch missbräuchlicher Einsatz bzw. selbstständige Dosissteigerungen durch die Patienten beachtet werden. Generell scheint dieses Phänomen selten und vor allem Patienten mit einer vorbekannten Suchtproblematik zu betreffen, jedoch sind Fallserien diesbezüglich beschrieben [36].

Diätetische Empfehlungen

Um das Risiko der oben erwähnten hypertensiven Krise zu umgehen, wird Patienten, die einen irreversiblen MAO-Hemmer einnehmen, empfohlen, Tyramin-reiche Nahrungsmittel zu vermeiden. Normalerweise können mindestens 200 mg Tyramin pro Tag physiologisch ohne Nebenwirkungen durch die Nahrung aufgenommen werden. Durch MAO-Hemmer hingegen wird diese Menge bis auf ca. 10 mg pro Tag gesenkt und bereits ab 25 mg pro Tag kann es zu schweren Nebenwirkungen kommen, wobei eine hohe interindividuelle Varianz der Verträglichkeit besteht.

Hohe Konzentrationen von Tyramin (> 6 mg pro Gericht) finden sich in gereiftem Käse (z. B. Emmentaler, Bergkäse, Parmesan, Roquefort, Camembert, Mozzarella). Weiterhin haben verschiedene Rotweine hohe Mengen an Tyramin, so z. B. Chianti. Hohe Tyramin-Werte finden sich auch in Sojaprodukten, bestimmten Bieren vom Fass und in länger gelagertem Fleisch. Generell sind frische Lebensmittel tyraminärmer als länger gelagerte Produkte.

Merke

Insgesamt können sehr viele Lebensmittel trotz Einnahme eines irreversiblen MAO-Hemmers konsumiert werden. In aktuellen Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass viele diätetische Hinweise für die Behandlung mit MAO-Hemmern nicht länger notwendig sind, da die Tyramin-Konzentrationen deutlich niedriger sind als angenommen [5] (z. B. Schokolade, Avocados).

Erhöhte Tyramin-Spiegel finden sich daneben häufig in verdorbenen Lebensmitteln [37]. Da Tyramin Moclobemid, den reversiblen MAO-Hemmer, aus seiner Bindung an MAO-A verdrängt und Tyramin durch die nicht gehemmte MAO-B weiterhin verstoffwechselt werden kann, kommt es unter Moclobemid bei Tyramin-Aufnahme nur in Ausnahmefällen zu hypertensiven Krisen.

Zusammenfassend bedeutet die Behandlung mit einem irreversiblen MAO-Hemmer nicht, gänzlich auf Rotwein, Käse oder Schokolade verzichten zu müssen. Dieses muss mit dem Patienten im Rahmen einer Diätberatung vor Beginn der Behandlung besprochen werden [9]. Einen Überblick über die diätetischen Empfehlungen gibt [Tab. 1].

Tab. 1 Übersicht bezüglich diätetischer Empfehlungen während der Behandlung mit MAO-Hemmern nach [32].

Nahrungskategorie	Vermeiden	Erlaubt
Fleisch, Geflügel und Fisch	Verdorbene, überlagerte oder falsch gelagerte Fleisch-, Geflügel- und Fischvorräte (s. Haltbarkeitsdatum); Fleisch, das geöffnet (Verpackung) oder bereits zubereitet (z. B. Schnitzel) und wieder gekühlt wurde; Tierleber	Frische Fleisch-, Geflügel- und Fischwaren (frisch zubereitete Fleischgerichte, Hotdogs, gekochter Schinken, frische Würste, z. B. Wiener, Bockwurst, Bratwurst), neu geöffnete Verpackungen
	Luftgetrocknete, geräucherte oder gepökelte Fleischwaren (z. B. Salami, Schinken, Mortadella, Rohwurstwaren, Pökelware)	Geräucherter Fisch
	Eingelegter Hering	Frische Bratensoße
		Hühner- und Rinderbrühe
Milchprodukte	Gereifte Käsesorten (z. B. Käse mit Löchern, mit intensivem Geruch und Geschmack, mit salziger Note), z. B. Gouda, Brie, Fetakäse, Emmentaler, Edamer, Mozzarella	Alle Frisch- und Schmelzkäsesorten: Schmelzkäse, Ricotta, körniger Frischkäse, Frischkäse, verpackte Schmelzkäsescheiben (für Cheeseburger)
		Frische Milch, Joghurt
		Sahne, Saure Sahne, Crème Fraîche
		Milchspeiseeis
Gemüse	Ackerbohnen (Syn.: Dicke Bohnen, Favabohne)	Alle anderen Gemüsesorten (Voraussetzung: immer frisch und richtig gelagert)
	Sauerkraut
Obst	Bananenschale bzw. die „Bananenfäden“, die oft an dem Obst haften	Alle Obstsorten, solange sie frisch sind (keine matschigen Stellen oder Eindellungen)
Getränke	Gezapftes Bier; nicht pasteurisiertes Bier (immer auf Etikett schauen, in Dtl. ist Flaschenbier oft nicht pasteurisiert, auch alkoholfreies Bier), Chianti	1 – 2 kleine Bierflaschen (330 ml) oder 1 Glas Wein (200 ml) pro Tag
Sojaprodukte	Sojasauce (v. a. bei hohem Tyramin-Gehalt, also > 3 mg pro Esslöffel), Tofu (v. a. wenn mehrere Tage gelagert)	Sojamilch
Weiteres	Konzentrierter Hefeextrakt (Marmite, Vegemite)	Back- und Brauhefe
	Exzessiver Koffeinkonsum (Kaffee, Club Mate, Koffeintabletten)	Moderater Koffeingenuss
	Exzessiver Schokoladenkonsum	Moderater Konsum von Schokolade

Medikamentenwechselwirkungen

Vor Beginn der Behandlung mit MAO-Hemmern, insbesondere mit irreversiblen MAO-Hemmern, ist eine genaue Analyse der bestehenden Medikation notwendig, da Substanzen, die ebenfalls die Konzentration von Serotonin erhöhen, in Kombination zu einem Serotonin-Syndrom oder hypertensiven Krisen führen können.

Erhöhung von Serotonin

Substanzen, die die Wirkung von Serotonin verstärken (Antidepressiva, Amphetamine) sollten nicht mit irreversiblen MAO-Hemmern kombiniert werden. Klassischerweise muss daher die Behandlung mit den meisten trizyklischen Antidepressiva (insb. Clomipramin), selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) vor dem Wechsel auf einen MAO-Hemmer beendet werden. Dabei müssen vor dem Wechsel mindestens 5 Halbwertszeiten nach Beendigung der Gabe einer serotonergen Substanz abgewartet werden (für die meisten Antidepressiva sind das 2 Wochen; bei Fluoxetin, das eine besonders lange Halbwertszeit hat, entspricht dies 5 Wochen). Gleiches gilt auch umgekehrt, da nach einer Blockade der MAO 2 Wochen für eine ausreichende Wiederherstellung der Funktionsfähigkeit der MAO durch den Körper benötigt werden. Für überwiegend noradrenerge Antidepressiva wie zum Beispiel Nortriptylin, Maprotilin oder Desipramin ist die Wartezeit deutlich kürzer und die Behandlung kann sogar überlappend durchgeführt werden. Für Moclobemid sind die notwendigen Auswaschzeiten geringer als bei Tranylcypromin.

Aber auch andere Substanzen mit einer serotonergen Wirkung wie Triptane, Tramadol und Buspiron sollten nicht gleichzeitig mit einem MAO-Hemmer verabreicht werden. Triptane als Agonisten an 5-HT1B- und 5-HT1D-Rezeptoren, erhöhen in Kombination mit irreversiblen MAO-Hemmern das Risiko für ein Serotonin-Syndrom und sind daher kontraindiziert. Tramadol hat neben der opiat-agonistischen Wirkung auch eine hemmende Wirkung auf die Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme [38] und sollte daher nicht mit irreversiblen MAO-Hemmern kombiniert werden. Hinzu kommen auch neuere Substanzen wie das Antibiotikum Linezolid (inhibiert auch MAO-A und -B), das ebenfalls das Risiko für ein Serotonin-Syndrom erhöht [39]. Eine Übersicht gibt [Tab. 2].

Tab. 2 Interaktionen verschiedener Medikamente mit MAO-Hemmern nach [32].

Wirkstoff	Hypertensive Krise	Serotonin-Syndrom	Weitere unerwünschte Nebenwirkungen
Amphetamine	●	●
Analgetika/Opioide
Pethidin	●
Methadon		●
Pentazocin		●
Propoxyphen		●
Tramadol		●
Anästhetika	●
Antibiotika
Linezolid		●
Bupropion	●		Fieber, Koma, Krampfanfälle
Andere MAO-Hemmer	●		Schwere Krampfanfälle, Koma, Kreislaufdysregulation
SNRIs	●	●
SSRIs		●
Trizyklika	●	●
Tetrazyklika	●	●
Antiepileptika		●	Reduzierte Bioverfügbarkeit von Medikamenten
Antihistaminika			Hypotonie
Antihypertensiva			Hypotonie
Antiparkinsonmittel		●
Buspiron		●
ZNS-Depressoren			Verstärkte Sedierung
Kokain	●
Dextromethorphan		●	Kurze Episoden psychotischen oder bizarren Erlebens
Dibenzazepine	●	●	Schwere Krampfanfälle, Koma, Kreislaufdysregulation
Disulfiram			Schwere Toxizität, einschließlich Krampfanfällen und Tod
Diuretika			Hypotonie
Metrizamid			Senkt die Krampfschwelle
Sedativa			Verstärkte Sedierung
Johanniskraut		●
Sympathomimetika
Adrenalin	●
Dopamin	●
L-Dopa	●
Methyldopa	●
Methylphenidat	●
Noradrenalin	●
Phenylalanin	●
Tyrosin	●
Tryptophan	●
Vasokonstriktoren, z. B. in Erkältungs-, Heuschnupfen- und gewichtsreduzierender Medikation	●

Hypertensive Krisen

Grundsätzlich sollten alle Medikamente, die ein Patient während einer Behandlung mit einem irreversiblen MAO-Hemmer einnimmt, bezüglich einer sympathomimetischen Wirkung eingeschätzt werden. So können bestimmte Antihistaminika (z. B. Brompheniramin, Chlorpheniramin) ebenso wie Medikamente mit Zusatz von Pseudoepinephrin (z. B. Nasensprays oder Grippemedikamente) die Gefahr von Bluthochdruckkrisen erhöhen (vgl. Merkbox 1 Serotonin-Syndrom und hypertensive Krise).

Behandlungsleitlinien und Indikation

Aufgrund der bereits genannten Nebenwirkungen und diätetischen Restriktionen sind MAO-Hemmer trotz ihrer nachgewiesenen Wirksamkeit keine Medikamente der ersten Wahl, sondern eher bei Therapieversagen Substanzen der Wahl. Früher wurde Moclobemid zur Behandlung einer depressiven Episode mit eher atypischen Symptomen eingesetzt, jedoch konnte dieses nicht ausreichend durch geeignete Studien belegt werden. In verschiedenen Leitlinien wird daher die Behandlung, insbesondere mit irreversiblen MAO-Hemmern, für Patienten mit mehrfachem Therapieversagen empfohlen. Neben der Indikation für Depressionen bestehen andere Indikationsbereiche für einen Therapieversuch mit MAO-Hemmern, die aber zumeist nur begrenzt durch kontrollierte Studien belegt sind. So wurde auch die Wirksamkeit von MAO-Hemmern für Patienten mit Dysthymie, Panikstörung und chronischen Schmerzen nachgewiesen. Ebenfalls liegen Daten für die Wirksamkeit von MAO-Hemmern für die Behandlung von Zwangsstörungen und der generalisierten Angststörung vor.

Merke

In der deutschen S3-Leitlinie Unipolare Depression wird zusammenfassend festgestellt, dass es „für den irreversiblen MAO-Hemmer Tranylcypromin Hinweise für eine besondere Wirksamkeit in der Behandlung von Depressionen, die auf andere Antidepressiva nicht ansprechen, gibt“ [40].

Zusammenfassung

MAO-Hemmer sind effektive Antidepressiva, die in der Behandlung der therapieresistenten Depression eine besondere Stellung besitzen. Sie erhöhen die präsynaptische Konzentration von Noradrenalin, Serotonin und Dopamin durch Hemmung der Monoaminooxidase. Bei irreversiblen MAO-Hemmern resultiert daraus die Notwendigkeit einer spezifischen Tyramin-armen Diät, um hypertensive Krisen zu vermeiden. Wechselwirkungen mit anderen Antidepressiva, aber auch nicht-psychiatrischen Medikamenten, sind zu beachten, um ein Serotonin-Syndrom zu verhindern. Insgesamt sind MAO-Hemmer jedoch eine sichere und effektive Behandlungsoption.

Fazit für die Praxis

• MAO-Hemmer sind effektive Antidepressiva, die insbesondere in der Behandlung der therapieresistenten Depression eine besondere Stellung besitzen.

• MAO-Hemmer erhöhen die präsynaptische Konzentration von Noradrenalin, Serotonin und Dopamin, indem sie die Monoaminooxidase inhibieren.

• Um hypertensive Krisen zu vermeiden, ist bei irreversiblen MAO-Hemmern eine tyraminarme Diät notwendig, die für die meisten Patienten akzeptabel und gut tolerabel ist.

• Medikamentenwechselwirkungen (andere Antidepressiva, Opiate) sind dringend zu beachten, um ein Serotonin-Syndrom zu vermeiden.

Interessenkonflikt

Tom Bschor hat Vortragshonorare der Firmen Lilly, Bristol-Myers-Squibb, Lundbeck, esparma und AstraZeneca erhalten.

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