Nierentransplantation – Langzeitergebnisse und Sicherheit innovativer Immunsuppression

Im Rahmen des Kongresses für Nephrologie (6. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Nephrologie) diskutierten Experten auf einem Symposium der Novartis Pharma GmbH über das Thema Immunsuppression (IS) nach Nierentransplantation (NTx) im Langzeitverlauf. Die Infektionskontrolle spielt dabei für den Transplantaterhalt und das Überleben eine ebenso wichtige Rolle wie die Beachtung verschiedener Risikofaktoren und der Komorbidität.

Die Pathogenese des Langzeit-Transplantat-Versagens beinhaltet sowohl immunologische als auch nicht immunologische Faktoren. Einer jüngeren prospektiven Untersuchung [ 1 ] zufolge, konnten 4 Hauptursachen für ein spätes Transplantatversagen ermittelt werden. Danach ist die chronisch humorale Abstoßung mit über 60 % der Hauptgrund für ein Transplantatversagen. Weitere Gründe sind das erneute Auftreten der Grunderkrankung und die Polyoma-Virus-Nephropathie (BK-Virus, humanes Polyomavirus 1).

Betrachtet man die Mortalitätsursachen von Patienten mit funktionierendem Transplantat, so spielen vor allem kardiovaskuläre Ereignisse, Malignome und – besonders im höheren Alter – Infektionen eine Rolle, erklärte Prof. Christian Hugo, Dresden. Damit üben Infektionen sowohl einen wichtigen Einfluss auf die Mortalität und Morbidität der Patienten als auch auf die Transplantatfunktion selbst aus. Dies spiegelt sich auch in Zahlen wider: Denn Infektionen sind die zweithäufigste Todesursache nach NTx [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ] und kommen in der Frühphase zu etwa 50 % und im Langzeitverlauf zu etwa 25 % vor [ 5 ], [ 6 ].

Infektionskontrolle nach NTx

Die Detektion von Infektionen stellt aufgrund der Symptomarmut und eines rasch progredienten, oft atypischen Verlaufes bei reduzierter Immunantwort eine besondere Herausforderung in der Transplantationsmedizin dar, sagte Prof. Ingeborg A. Hauser, Frankfurt am Main. Eine sofortige Diagnostik oder ein Monitoring und eine frühzeitige aggressive, wenn möglich präemptive, Therapie sind für eine gute Prognose essenziell. Daneben sollten nach Ansicht von Hauser Risikogruppen wie Diabetiker, Hepatitis-C-Patienten, Ältere oder Patienten mit Autoimmunerkrankungen identifiziert werden. Wichtige diagnostische Instrumente sind neben Differenzialblutbild und CRP (C-reaktives Protein) vor allem Kulturen und Virus-PCR-Tests (PCR: Polymerase Chain Reaction). Ein früher Marker für eine Infektion könnte laut Hauser auch der Abfall der CD4-Zellzahl bei Harnwegsinfektionen und Sepsis sein [ 7 ].

Unter den Virusinfektionen stehen humane Herpes-Viren (HHV) mit an erster Stelle in der Häufigkeit. Die CMV-Infektion (HHV5, CMV: Cytomegalovirus) tritt dabei sowohl im ersten Jahr nach NTx als auch später im Langzeitverlauf auf, erklärte Hauser. Seronegative Organempfänger (Rezipient: R–) bei seropositiven Spendern (Donor: D+) tragen ein besonders hohes Risiko [ 8 ]. Die Folgen einer CMV-Infektion sind eine erhöhte Morbidität und Mortalität sowie eine Reduktion des Transplantatüberlebens und der Funktionalität [ 9 ]. Diese organinvasive Erkrankung begünstigt zudem opportunistische Infektionen wie BK-Virus-assoziierte Nephropathien und steht im Verdacht, ein Trigger für die humorale Transpantatabstoßung zu sein, so Hauser weiter. Weitere Effekte wie die erhöhte Zahl von kardiovaskulären Erkrankungen oder ein Post-Transplant-Diabetes mellitus (PTDM) werden diskutiert [ 9 ]. Nach Ansicht von Hauser werden CMV-Infektionen in der Langzeitnachsorge bisher unterschätzt.

Weniger virale Infektionen unter mTOR-Inhibition

Untersuchungen zufolge, scheinen mTOR-Inhibitoren (mTOR: mammalian Target of Rapamycin) wie Everolimus einen positiven Einfluss auf die CMV-Infektionsraten zu haben: Die Ursache vermutet die Rednerin in der Wirkungsweise des mTOR-Inhibitors, der die Signaltransduktion von IL-2 (Interleukin-2) verhindert, die für die späte Virusproteinsynthese von CMV-Viren verantwortlich ist. Denn unter mTOR-Inhibition wird der TORC1-abhängige Weg der Virusreplikation blockiert, die Virus-Protein-Synthese bleibt aus.

Neuere Studien zeigen, dass durch die frühe Inhibition der mTOR-Kinase die CMV-Produktion deutlich reduziert wird, so Hauser weiter. In der multizentrischen, randomisierten, unverblindeten, kontrollierten Phase-III-Studie A2309 wurden 833 De-novo-Nierentransplantat-Empfänger zufällig einem von 2 Everolimus-Regimen und einer Kontrollgruppe zugeordnet. Die Everolimus-Regime unterscheiden sich in ihrer Dosis (3 mg – in Deutschland nicht zugelassen – und 1,5 mg pro Tag), und wurden mit reduziertem Ciclosporin A (CsA) kombiniert. Die Kontrollgruppe erhielt das Standardregime von Mycophenolsäure (MPA) + Ciclosporin.

Alle Patienten erhielten eine Basiliximab-Therapie vor der Transplantation und an Tag 4 nach der Transplantation. Steroide wurden, falls erforderlich, nach der Transplantation gegeben. Die Studie zeigte keinen Unterschied bei bakteriellen Infektionen oder bei Proteinurie. Allerdings wurde bei den mit Everolimus behandelten Patienten eine geringere Häufigkeit an viralen Infektionen berichtet, hauptsächlich resultierend aus den geringeren Berichtsraten an CMV-Infektionen (1,5 % vs. 9,2 %) und BK-Virus-Infektionen (0,7 % vs. 4,8 %) [ 10 ]. Diese Daten beziehen sich auf 1,5 mg Everolimus.

Bei einem zweiten Studiendesign, der Callisto-Studie [ 11 ], wurden Patienten mit Delayed Graft Function (DGF) untersucht. Es zeigte sich, so Hauser, dass in der De-novo-Everolimus-Gruppe eine geringere Anzahl von Infektionen auftrat. Im Zusammenhang mit der BK-Virus-Nephropathie verwiesen die Experten zudem auf die Ergebnisse der randomisierten, prospektiven DIRECT-Studie, wonach eine signifikant höhere BK-Virurie und -Virämie unter Tacrolimus im Vergleich zu CsA-basierter Immuntherapie auftraten [ 12 ].

Niedrig dosierte CsA-Regime: Erhalt der Nierenfunktion bei gleicher Wirksamkeit

Ihr Fazit: Die Studien für Everolimus (Certican^®) in Kombination mit einem niedrig dosierten CsA-Regime zeigen einen Erhalt der Nierenfunktion, ohne die Wirksamkeit zu schmälern [ 13 ]. Dies spiegelt sich auch in den Empfehlungen der Guidelines wider [ 14 ]. Neue Studien weisen auf einen zusätzlichen Nutzen von Everolimus hin, wonach der Einsatz des mTOR-Inhibitors bei niedrig dosiertem CsA bei de novo nierentransplantierten Patienten zu einer langfristigen Reduktion von CMV- und BK-Virus-Infektionen führt. Mögliche Vorteile für den Einsatz von Everolimus sind laut Hauser, dass das Absetzen der CMV-Prophylaxe (laut Fachinformation [ 13 ] wird eine Prophylaxe empfohlen) bei Nebenwirkungen wie Leukopenie in Erwägung gezogen werden kann, sich CMV-getriggerte Rejektionen verhindern lassen, weniger späte CMV-Infektionen auftreten und die BK-Virus-Nephropathie reduziert wird, was letztlich zu einem besseren Transplantat-Langzeit-Überleben führt, so Hauser in Berlin.

Langzeit-Patienten-Management nach NTx

Neben den genannten Ursachen für einen Langzeitverlust des Nierentransplantats bestehen empfängerspezifische Faktoren, die sich vor allem in der Komorbidität des Rezipienten begründen, erklärte Prof. Markus van der Giet, Berlin. Infrage kommen beispielsweise kardiovaskuläre Erkrankungen, Lipidstörungen, Diabetes oder Hypertonie sowie die Nierenfunktion selbst. Eine aktuelle Studie konnte zeigen, dass eine Assoziation zwischen Nierenfunktion und kardiovaskulären Ereignissen und der Gesamtmortalität besteht [ 15 ]. Danach hatte NTx-Patienten mit einer niedrigen glomerulären Filtrationsrate (GFR < 45 ml/min/1,73 m²) ein besonders hohes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse. Das bedeutet im Umkehrschluss: „Je besser die Nierenfunktion eines Patienten ist, desto länger lebt er“, so van der Giet in Berlin.

Auch auf die Blutdruckeinstellung sollte nach Ansicht des Redners ein großes Augenmerk gelegt werden, auch wenn es sich um einen länger bestehenden Hochdruck handele. Ein weiterer Fokus ist die Beachtung eines Diabetes. Einer Studie [ 16 ] zufolge hat ein Patient mit einem neu aufgetretenen Diabetes mellitus (NODAT) nach einer Tx ein schlechteres Überleben, als wenn ein Patienten vorher bereits Diabetes hatte oder gar keinen Diabetes entwickelt. Ein intensives und wiederholtes Screening auf Störungen des Glukosemetabolismus vor und nach Transplantation ist daher essenziell. Hinsichtlich der Fett-Stoffwechsel-Störungen hat, trotz insgesamt geringer Datenlage, die ALERT-Studie [ 17 ] gezeigt, dass die Patienten von einer Statinsenkung mit einem längeren Überleben oder weniger kardiovaskulären Ereignissen profitieren. Dies ist ein deutlicher Hinweis darauf, dass Lipidstörungen im Rahmen von NTx eine Rolle spielen, so der Redner.

Ein weiteres wichtiges Thema sind Malignome. Es ist bekannt, dass bei Transplantierten häufiger Tumoren der Haut, Lymphome, aber auch Neoplasien im Bereich Speiseröhre oder Blase auftreten können, so van der Giet. Hierbei lässt sich möglicherweise die antiproliferative Wirkung unter einer mTOR-Inhibition nutzen. In einer Studie zeigten sich unter einem immunsuppressiven Regime mit mTOR-Inhibitoren signifikant weniger De-novo-Malignome, vor allem Hautkrebs [ 18 ]. In einer anderen Studie [ 19 ] profitierten Patienten mit einem nicht melanozytären Hautkrebs von einer Umstellung auf einen mTOR-Inhibitor. Bei 2 Dritteln der Patienten wurde eine Verbesserung des Tumorstatus beobachtet, erklärte van der Giet.

Welche Ziele sollte man verfolgen?

Sein Fazit: Neben den Langzeit-Monitoring-Empfehlungen der KDGIO-Leitlinien [ 14 ] für NTx empfiehlt der Experte, weitere Ziele zu verfolgen:

• Nierenwert im Verlauf kontrollieren

• Urinausscheidung kontrollieren

• frühzeitige Blutdruckkontrolle (RR < 140/80 mmHg)

• Lipidkontrolle

• Erkennen prädiabetischer Stadien, adäquate Diabetesbehandlung

• möglichst Entwöhnung vom Rauchen

• Vermeiden von Virusinfektionen

• CMV in der späten Phase nicht übersehen

• donorspezifische Antikörper checken, da der Patient vielleicht nicht genügend immunsupprimiert ist

• Patienten regelmäßig zum Hautarzt schicken

• Augenkontrolle (wegen der Linsentrübung durch Steroide)

• regelmäßige übliche Vorsorgeuntersuchen nicht unterlassen

Bettina Baierl MPH, Berlin

Dieser Beitrag entstand mit freundlicher Unterstützung der Novartis Pharma GmbH, Nürnberg.

Die Beitragsinhalte stammen vom Symposium „Langzeitergebnisse und Sicherheit innovativer Immunsuppression nach Nierentransplantation“, 07.09.2014, veranstaltet von der Novartis Pharma GmbH, Nürnberg, auf der 6. Jahrestagung der DGfN, Berlin.

Die Autorin ist freie Journalistin.

• Literatur

• 1 Sellares et al. AJT 2012;
• 2 Snyder JJ et al. Kidney Int 2009; 75: 317-326
• 3 Koller MT et al. Eur J Epidemiol 2013; 28: 347-355
• 4 Harvala H et al. J Med Virol 2013; 85: 893-898
• 5 Ghosh B et al. Indian J Nephrol 2012; 22: 285-291
• 6 Linares L et al. Transplant Proc 2007; 39: 2225-2227
• 7 Büttner S et al. Poster auf Nephrologiekongress 2014.
• 8 Becker BN et al. Transplantation 2002; 74: 1204-1206
• 9 Sagedal S et al. Clin Microbiol Infect 2005; 11: 518-530
• 10 Cibrik D et al. Transplantation 2013; 95: 933-942
• 11 Dantal J et al.; RAD A2420 Study Group. Transpl Int 2010; 23: 1084-1093
• 12 Hirsch H et al. Am J Transplant 01/2013; 13: 136-145
• 13 Fachinformation Certican^® . Stand 10/2012
• 14 Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Transplant Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the care of kidney transplant recipients. Am J Transplant 2009; 9 (Suppl. 03) S1-S155
• 15 Weiner DE et al. Am J Transplant 2012; 12: 2437-2445
• 16 Cosio FG et al. Kidney Int 2012; 62: 1440-1446
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• 18 Kauffman HM et al. Transplantation 2005; 80: 883-889
• 19 de Fijter JW et al. Nephrol Dial Transplant 2007; 22 (Suppl. 01) i23-i26