Neue pathogenetische Konzepte und pharmakologische Studien zur adjuvanten Therapie bei schwerer Pneumonie

Einleitung

Die Lungenentzündung ist weltweit die häufigste zum Tode führende Infektionskrankheit und verursacht 15 % aller Todesfälle bei Kindern unter 5 Jahren [1]. Auch in Deutschland zählt die Pneumonie zu den bedeutenden Volkskrankheiten mit jährlich ca. 600 000 ambulant und ca. 100 000 stationär erworbenen Erkrankungen [2]. Ungefähr ein Drittel aller Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie wird in Deutschland stationär behandelt, mit einer seit Einführung der antimikrobiellen Therapie weitgehend unverändert hohen Letalität von ca. 13 – 14 % [2]. Patienten mit Pneumonie können akutes Lungenversagen, Sepsis mit Multiorganversagen oder kardiovaskuläre Komplikationen entwickeln. Diese Komplikationen treten auch unter antimikrobieller Therapie auf, auch wenn diese nachweislich gegen das für die Pneumonie ursächliche Pathogen wirksam ist, und führen häufig kurz- oder mittelfristig zum Tod. Somit stellt die Behandlung der Pneumonie weiterhin eine besondere medizinische und sozioökonomische Herausforderung dar, die durch die steigende Rate multiresistenter bakterieller Pneumonie-Erreger und das Auftreten viraler Erreger mit pandemischem Potenzial erschwert wird.

Das angeborene Immunsystem ist verantwortlich für die sofortige Entzündungs- und Abwehrreaktion auf Infektionen und Gewebeschäden. Sogenannte Mustererkennungs­rezeptoren (pattern recognition receptors, PRRs) erkennen konservierte mikrobielle Moleküle (pathogen-associated molecular patterns, PAMPs) sowie endogene Moleküle, die bei Gewebeschäden freigesetzt werden (danger-associated molecular patterns, DAMPs) [3] [4]. Die Aktivierung der PRRs induziert die Synthese proinflammatorischer Zytokine, Interferone und Chemokine [5], die wiederum ortsständige Zellen aktivieren und Makrophagen und neutrophile Granulozyten rekrutieren, was schließlich zur Elimination der Pathogene und infizierten Zellen führt. Trotz antibiotischer Therapie kann es jedoch zu einer Überaktivierung des Immunsystems kommen und zwar durch anhaltende Freisetzung der PAMPs von absterbenden Bakterien bzw. der DAMPs von geschädigten Zellen. Infolge dessen kommt es zur Überproduktion von Entzündungsmediatoren, unkontrollierter Rekrutierung und Aktivierung von Leukozyten, inadäquater Aktivierung von Komplement- und Koagulationskaskaden sowie zur Störung der alveolokapillären Barrierefunktion. Durch erhöhte Permeabilität entwickelt sich ein proteinreiches Lungenödem, und es kommt zum akuten Lungenversagen (acute respiratory distress syndrome, ARDS) (siehe Review [6]), das eine Mortalität von 27 – 45 % aufweist [7].

Bei Patienten mit akuter respiratorischer Insuffizienz ist der Einsatz der maschinellen Beatmung zur Aufrechterhaltung des Gasaustausches eine alternativlose, lebensrettende Maßnahme. Weltweit wird auf Intensivstationen jeder dritte Patient maschinell beatmet [8], wobei die Pneumonie eine der führenden Ursachen darstellt [9] [10] [11] [12] [13] [14]. Obwohl die maschinelle Beatmung durch Verbesserung oder Aufrechterhaltung des Gasaustausches und der Ventilation lebensrettend oder lebenserhaltend sein kann, birgt die Anwendung der unphysiologischen Überdruckbeatmung auch Risiken und kann die pulmonale Inflammation und Störung der Barrierefunktion verstärken [15]. Die Reduktion des Tidalvolumens („Lungenprotektive“ Beatmung) ist bis heute die einzige Intervention, welche die Mortalität bei ARDS nachweislich senkt [16]. Auch die Applikation eines adäquaten positiven endexspiratorischen Drucks (PEEP) verbessert den Behandlungserfolg bei ARDS-Patienten, wobei das optimale PEEP-Niveau noch unklar ist [17] [18]. Darüber hinaus können eine frühzeitige Bauchlagerung sowie die Gabe von Muskelrelaxanzien zur Reduktion der Mortalität bei Patienten mit schwerem ARDS beitragen [19] [20] [21] [22].

Die präklinische Forschung bemüht sich erfolgreich, pathophysiologische Zusammenhänge zu klären, dennoch sind neuartige präventive und therapeutische Möglichkeiten zur Behandlung von Pneumonie und akutem Lungenversagen zusätzlich zu Antibiotika bisher klinisch nicht etabliert. Der vorliegende kurze Übersichtsartikel fasst einige ausgewählte präklinische und frühe klinische Daten aus Studien zur Modulation der Immunantwort und Therapie der pulmonalen Barrierestörung bei Pneumonie zusammen.

Immunmodulatorische Therapie

Kortikosteroide

In den letzten Jahrzehnten standen Kortikosteroide zur Behandlung der Pneumonie immer wieder im Fokus klinischer Forschung, mit unterschiedlichen Ergebnissen. In einer 2012 veröffentlichten Metaanalyse von neun RCTs aus den Jahren 1952 bis 2011 mit insgesamt 1001 Patienten zeigte sich eine signifikante Reduktion der Mortalität nach adjuvanter Kortikosteroid-Therapie von Patienten mit schwerer CAP [23]. Dieses Ergebnis basierte jedoch primär auf einer Single-Center-Studie mit nur 80 Patienten [24], wohingegen sich in den anderen Studien keine deutliche Verbesserung der Mortalität zeigte. In der 2007 veröffentlichten retrospektiven Analyse von Garcia-Vidal und Kollegen zeigte sich ebenfalls eine reduzierte Mortalität in Patienten mit schwerer CAP nach adjuvanter Kortikosteroid-Therapie [25]. Auch die Ergebnisse aus einer japanischen Datenbank von beatmeten CAP-Patienten zeigen eine reduzierte Mortalität in einer Untergruppe von CAP-Patienten mit Schock, gekennzeichnet durch Katecholamin-Gabe [26]. Die Interpretation dieser Daten ist jedoch schwierig, da zum einen unterschiedliche Kortikosteroid-Dosen verwendet wurden und zum anderen Informationen über zahlreiche wichtige Parameter fehlen, einschließlich Laktat-Spiegel, Blutdruck, Flüssigkeitssubstitution sowie antibiotische Versorgung.

Kürzlich wurde eine multizentrische randomisierte Studie aus der Schweiz publiziert. Im Zeitraum 2009 – 2014 wurden 785 Patienten mit Prednisolon (50 mg täglich für 7 Tage) oder Placebo (1:1) adjuvant behandelt [27]. Die Behandlung mit Prednisolon führte zu einer schnelleren klinischen Stabilität und einem kürzeren Krankenhausaufenthalt, war jedoch mit häufigerer insulinpflichtiger Hyperglykämie assoziiert. Es liegt allerdings die Vermutung nahe, dass Krankheitssymptome durch Prednisolon maskiert und infolge dessen Patienten früher entlassen wurden.

Ebenfalls 2015 wurde eine randomisierte kontrollierte Studie von Torres und Kollegen publiziert, die in drei spanischen Zentren Patienten mit „proinflammatorischem Phänotyp“ der CAP einschloss, definiert durch CRP-Spiegel größer als 150 mg/L [28]. In dieser Studie waren 61 Patienten eingeschlossen, die mit 0,5 mg Methylprednisolon pro kg Körpergewicht zweimal täglich an fünf aufeinanderfolgenden Tagen behandelt wurden, sowie 59 Patienten der Placebogruppe. Es zeigte sich eine signifikante Reduktion des späten Therapieversagens, hauptsächlich basierend auf einer Reduktion radiologischer Zeichen der Pneumonie im Zeitraum 72 Stunden bis 7 Tage nach Einschluss. Dieselbe Arbeitsgruppe hatte zuvor gezeigt, dass Therapieversagen mit Mortalität [29], dass CRP Level über 150 mg/L mit Therapieversagen [30] und dass radiologische Progression sowohl mit Therapieversagen als auch mit Mortalität assoziiert ist [29] [31]. Dennoch konnte in der aktuellen Studie kein Einfluss der Methylprednisolontherapie auf den klinischen Verlauf innerhalb der ersten 72 Stunden, die Beatmungsnotwendigkeit oder die Krankenhaus-Mortalität beobachtet werden. Auch ist unklar, ob Methylprednisolon die Entstehung des akuten Lungenversagens reduzierte, eine weniger schädliche lokale physiologische Inflammationsreaktion behinderte oder die Infiltrat-Auflösung unterstützte. Bemerkenswert ist, dass die Inzidenz hyperglykämischer Entgleisungen in der Methylprednisolon-Gruppe nicht signifikant anstieg.

Zusammenfassend könnten Kortikosteroide in der Behandlung von Pneumoniepatienten mit schwerer pulmonaler oder systemischer Inflammation einen Vorteil bieten. Es ist naheliegend, dass dies nur für eine kleine Gruppe von Pneumoniepatienten gilt, die im Sinne eines „personalisierten“ Ansatzes zunächst identifiziert und für die der vermutete Vorteil in größeren Studien nachgewiesen werden muss, bevor eine eindeutige Empfehlung ausgesprochen werden kann.

Signaltransduktion von Pattern Recognition Receptors (Mustererkennungsrezeptoren; PRRs)

Der Fokus zahlreicher Studien lag und liegt noch immer auf der Entwicklung von Strategien, welche die PRR-Signaltransduktion modulieren. Große Hoffnungen wurden in die Entwicklung von Eritoran, einem synthetischen Inhibitor der Toll-like Rezeptor 4 (TLR4)-Signaltransduktion gesetzt, da verschiedene experimentelle Studien demonstrierten, dass die Aktivierung von TLR4 vaskuläre Permeabilität auslöst [32] [33] [34] [35] [36]. In experimentellen Tiermodellen [37] und auch in gesunden Probanden nach einer LPS-Bolusinfusion [38] zeigte sich eine Reduktion der pulmonalen Inflammation nach Eritoran-Gabe. Vielversprechende Ergebnisse zeigte auch eine klinische Studie der Phase II an Patienten mit schwerer Sepsis, die nach Eritoran-Gabe einen Trend zu einer geringeren Mortalität aufwiesen [39]. Jedoch waren die Ergebnisse in einer multinationalen Studie der Phase III an Patienten mit schwerer Sepsis enttäuschend. Hier zeigte Eritoran keinen bedeutenden Effekt auf die 28-Tage-Mortalität oder relevante sekundäre Outcome-Parameter [40], was den therapeutischen Einsatz von TLR4-Antagonisten im Rahmen von Sepsis und Organversagen einschließlich ARDS grundsätzlich in Frage stellt. Betrachtet man die molekularen Zusammenhänge der PRR-Signaltransduktion, so sind diese Ergebnisse möglicherweise dadurch erklärbar, dass eine Vielzahl von oftmals gleichzeitig auftretenden PAMPs und DAMPS Liganden für unterschiedliche PRRs darstellen, deren Aktivierung schließlich zur NF-κB-vermittelten Transkription inflammatorischer Gene führt. Aus diesem Grund erscheint es sinnvoller, weiter downstream in den Inflammationskaskaden zentrale Effektoren zu modulieren, anstatt auf einen einzelnen PRR zu fokussieren [40].

GM-CSF

Ein weiterer Ansatz, die Immunantwort zu modulieren, ist die Behandlung mit dem hämatopoetischen Wachstumsfaktor GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor). Dieser besitzt immunregulatorische Eigenschaften, abhängig von der Konzentration und Anwesenheit anderer Zytokine, sowie dem Kontext der Immunantwort (siehe Review [41]). Gebildet wird GM-CSF von verschiedenen Zelltypen einschließlich Epithelzellen und Makrophagen. In einer prospektiven, randomisierten, multizentrischen Studie an Sepsis-Patienten zeigte sich ein positiver Effekt der GM-CSF Therapie auf die Sepsis-assoziierte Immunsuppression sowie den klinischen Verlauf [42]. In verschiedenen experimentellen Infektionsmodellen einschließlich Influenzavirus, Klebsiella pneumoniae und Streptococcus pneumoniae verbesserte GM-CSF die pulmonale Immunabwehr und zeigte einen protektiven Effekt hinsichtlich der Entwicklung eines Lungenschadens [43] [44] [45] [46].

Die Ergebnisse klinischer Studien an Patienten mit Lungenversagen sind jedoch uneinheitlich. In zwei randomisierten klinischen Studien der Phase II hatten Patienten mit Sepsis-induziertem ARDS keinen Benefit nach systemischer GM-CSF Behandlung [47] [48]. Im Gegensatz dazu zeigen kürzlich veröffentlichte Daten einer unkontrollierten klinischen Pilot-Studie, dass die inhalative GM-CSF Behandlung von Patienten mit Pneumonie-induziertem ARDS zur Verbesserung der pulmonalen Abwehr, der Oxygenierung und des klinischen Verlaufs führte [49]. Weitere Studien sind notwendig und bereits in Planung, um die Eignung von GM-CSF als vielversprechende immunmodulatorische Substanz zur inhalativen Behandlung des Lungenschadens bei Pneumonie zu evaluieren.

Komplement-Inhibitoren

Das Komplementsystem spielt als Teil des angeborenen Immunsystems eine wichtige Rolle bei der Abwehr von Pathogenen und inflammatorischen Reaktionen [50]. Eine inadäquate Aktivierung des Komplementsystems kann Hyperinflammation und endotheliale Barrieredysfunktion auslösen. Eine wesentliche Rolle hierbei spielt das Komplementaktivierungsprodukt C5a [51] [52] [53]. Die Inhibition von C5a erwies sich experimentell als vielversprechender Ansatz zur Abschwächung der Immunreaktion des Wirtes. So führte die Neutralisation von C5a in Mausmodellen des akuten Lungenschadens sowie systemischer Entzündungsreaktion zur Reduktion der vaskulären Permeabilität in der Lunge sowie in anderen Organen [54]. Auch bei pneumogener Sepsis mit und ohne maschinelle Beatmung zeigte die Neutralisierung von C5a mittels Spiegelmer einen protektiven Effekt auf Lungen- und extrapulmonales Organversagen [55].

Immunmodulatorische Effekte von Antibiotika

Makroliden und Fluorchinolonen werden immunmodulatorische Eigenschaften zugeschrieben. Die immunmodulatorischen Effekte von Makroliden sind in vitro vielfach untersucht. So können Makrolide die inflammatorischen Reaktionen gegenüber einer Vielzahl Stimuli abschwächen, die Bildung bestimmter Virulenzfaktoren (z. B. Pneumolysin) reduzieren [56] und in die mikrobielle Kommunikation (quorum sensing) eingreifen [57].

Die Kombinationstherapie in Form einer Beta-Lactam-Makrolid-Kombination wird in deutschen und europäischen Leitlinien für sCAP Patienten sowie in den ATS Leitlinien für hospitalisierte CAP-Patienten empfohlen [58] [59] [60]. Diese Empfehlung basiert auf (1) einem potentiell synergistischen bakteriziden Effekt, (2) der Erfassung atypischer Pathogene (hauptsächlich Legionella ssp.) und (3) einer möglichen immunmodulatorischen Wirkung. Jedoch stützt sich die Empfehlung hauptsächlich auf retrospektive Analysen, in welchen vorrangig sCAP Patienten einen verbesserten Behandlungserfolg unter Kombinationstherapie zeigten [61] [62]. Erstaunlicherweise erfolgte in keiner der Studien eine Charakterisierung des inflammatorischen Profils der Patienten.

In einer kürzlich veröffentlichten Metaanalyse wurde ein verbessertes Überleben nach Beta-Lactam-Makrolid-Kombinationstherapie beschrieben, jedoch nur im Vergleich zur Beta-Lactam-Monotherapie, nicht aber im Vergleich zur Therapie mit einem Fluorchinolon oder wenn die Analysen auf die wenigen inkludierten RCT-Studien beschränkt wurden. Darüber hinaus waren schwerkranke Intensivpatienten ausgeschlossen [63].

In einer randomisierten kontrollierten Nichtunterlegenheitsstudie aus dem Jahr 2014 an hospitalisierten Patienten mit CAP (54 % CURB > 2, PSI-Klasse V wurde ausgeschlossen) wurde die Beta-Lactam-Monotherapie mit der Beta-Lactam-Makrolid-Kombinationstherapie verglichen. Dabei wurde der primäre Endpunkt, die Zeit bis zur klinischen Stabilisierung an Tag 7, seltener unter Monotherapie erreicht. Auch hier profitierten hauptsächlich schwerkranke Patienten mit einem CURB-Score über 2 oder der PSI-Klasse IV von der Kombinationstherapie. Erstaunlicherweise traf das auch für Patienten zu, die mit atypischen Pathogenen infiziert waren, obwohl Makrolide auch in der Monotherapiegruppe bei positivem Legionella-Antigen-Nachweis im Urin verabreicht wurden [64].

In einer zweiten im Jahr 2014 veröffentlichten randomisierten kontrollierten Nichtunterlegenheitsstudie an hospitalisierten Patienten mit CAP ohne Indikation zur Intensivtherapie (vergleichbar mit der zuvor genannten Studie) wurde die Beta-Lactam-Monotherapie mit der Beta-Lactam-Makrolid-Kombinationstherapie sowie mit der Fluorchinolon-Monotherapie verglichen. Bezüglich des primären Endpunktes, der 90-Tage-Mortalität, war die Beta-Lactam-Monotherapie der Kombinationstherapie oder Monotherapie mit einem Fluorchinolon nicht unterlegen [65].

Zusammenfassend betrachtet ist ein immunmodulatorischer Effekt von Makroliden bei der Behandlung der unkomplizierten CAP möglich, er scheint aber eine untergeordnete Rolle zu spielen, und eindeutige klinische Evidenz zu erlangen ist schwierig. Leider fehlen RCTs an Patienten mit schwerer CAP. Darüber hinaus wäre es sinnvoll, den inflammatorischen Phänotyp der Patienten zu bestimmen, um zu überprüfen, ob sich die experimentellen Beobachtungen bezüglich der Immunmodulation durch Makrolide auch auf den Menschen übertragen lassen.

Fluorchinolone mit einem Cyclopropylrest in der N1-Position (z. B. Ciprofloxacin, Moxiflocacin) zeigen in vitro anti-inflammatorische Effekte [66] [67] [68] [69]. In eigenen experimentellen Untersuchungen an humanem Lungengewebe und in Mäusen in vivo konnten wir jedoch nach Pneumokokkeninfektion für Moxifloxacin diese Effekte nicht bestätigen [70]. Zudem zeigte sich klinisch die Meropenem-Moxifloxacin-Kombinationstherapie im Vergleich zur Meropenem-Monotherapie in Patienten mit Sepsis (hauptsächlich pneumogene Sepsis) als nicht überlegen [71]. Ein immunmodulatorischer Effekt von Fluorchinolonen in der Pneumonie ist daher derzeit nicht belegt.

Therapie der pulmonalen Barrierestörung

Adrenomedullin

Adrenomedullin (AM) ist ein körpereigenes Peptid, das als Teil eines Vorläuferproteins (Präpro-AM) von verschiedenen Zelltypen (z. B. Epithelzellen, Endothelzellen, glatte Muskelzellen, Leukozyten) synthetisiert wird. Mäuse, die defizient für AM, den AM-Rezeptor CRLR (Calcitonin Receptor-Like Receptor) oder andere Komponenten des AM-Signalweges sind, sterben frühzeitig an der Entwicklung eines Hydrops fetalis [72] [73] [74] [75]. Experimentell konnte gezeigt werden, dass die AM-Expression unter inflammatorischen Bedingungen, z. B. bei Sepsis oder akutem Lungenversagen erhöht ist [76] [77] [78]. Heterozygot AM-defiziente Mäuse zeigten nach LPS-Behandlung eine verstärkte inflammatorische Antwort sowie ausgeprägtere Organschäden [79]. Umgekehrt führte eine Behandlung mit exogenem AM in eigenen Untersuchungen der Autoren zu einer Stabilisierung der pulmonalvaskulären Barrierefunktion in verschiedenen experimentellen Modellen und zeigte sich protektiv gegenüber der Entwicklung eines beatmungsassoziierten Lungenschadens (ventilator-induced lung injury, VILI) in Mäusen mit oder ohne vorbestehender Pneumonie [80] [81] [82] [83] [84].

AM hat somit in verschiedenen komplexen experimentellen Modellen eindrucksvolle Eigenschaften demonstriert und stellt einen äußerst vielversprechenden Kandidaten für eine adjuvante Therapie der Pneumonie dar. Die klinische Evaluation ist in Planung.

Angiopoietine

Angiopoietin 1 (Ang-1) und Ang-2 spielen eine wichtige Rolle in der Regulation von Angiogenese, Inflammation und Gefäßpermeabilität (siehe Reviews [85] [86]). Ang-1 wird konstitutiv exprimiert und bindet an den endothelial-exprimierten Tyrosinkinaserezeptor Tie2, was zur Stabilisierung interzellulärer Kontakte und Zell-Matrix-Kontakte sowie zur Rekrutierung peri-endothelialer mesenchymaler Zellen führt [87]. Ang-1 fungiert damit als konstitutiver Agonist von Tie2 und ist für den Erhalt der vaskulären Integrität notwendig. Ang-2, ebenfalls Ligand von Tie2, agiert hingegen als funktioneller Antagonist und führt zur Destabilisierung der endothelialen Schranke, Inflammation und Hyperpermeabilität [88] [89].

In verschiedenen Studien wurde Ang-2 eine Rolle als potenzieller Marker für die Schwere der Erkrankung zugeschrieben. So konnten Parikh und Kollegen 2006 bereits zeigen, dass die Ang-2-Spiegel im Blut bei septischen Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen erhöht sind [90]. Zudem wurde eine Korrelation zwischen dem Ang-2-Gehalt und der Mortalität beim nicht-infektiös bedingten, nicht aber beim infektiös bedingten akuten Lungenschaden demonstriert [91]. Auch in der Pathogenese der Sepsis scheint Ang-2 eine Rolle zu spielen. So konnten David und Kollegen zeigen, dass heterozygote Mäuse mit nur einem funktionsfähigen Ang-2 Allel geringere Lungen- und Organschäden sowie eine geringere Mortalität in verschiedenen Sepsis-Modellen aufwiesen [92]. Analog dazu führte die Behandlung von Mäusen mit Antikörpern gegen Ang-2 zur Reduktion von Permeabilität und Mortalität nach LPS-Injektion [93].

Im Gegensatz zu Ang-2 zeigte Ang-1 in zahlreichen präklinischen Studien einen protektiven anti-inflammatorischen Effekt. Die Behandlung mit Ang-1 oder transgene Überexpression von Ang-1 führte in experimentellen Modellen des akuten Lungenschadens zu einer Reduktion der Expression von Zytokinen und Adhäsionsmolekülen, PMN-Infiltration und Permeabilität in der Lunge [94] [95] [96] [97]. Darüber hinaus wurden in zahlreichen Studien die Barriere-stabilisierenden Effekte von Ang-1 eindrucksvoll demonstriert [94] [95] [96] [98] [99] [100].

Vielversprechend ist die Entwicklung von Vasculotide, einem kurzen synthetischen Tie2 Rezeptor-Agonisten, der die Bindung von Ang-1 und Ang-2 inhibiert [101]. Das therapeutische Potenzial von Vasculotide konnte bereits in murinen Modellen der Endotoxämie, der abdominalen Sepsis und jüngst auch der Influenza-Pneumonie demonstriert werden. Hier zeigte sich nach Applikation von Vasculotide eine verbesserte Barrierefunktion sowie reduzierte Mortalität [102] [103] [104].

Stammzellbasierte Therapie

Stammzellen können durch ihr Potenzial zur Selbsterneuerung und Differenzierung in eine Vielzahl unterschiedlicher Zelltypen zur Regeneration geschädigter Gewebe und Organe beitragen [105]. Im Modell des LPS-induzierten Lungenschadens konnte gezeigt werden, dass sich Stammzellen nach Transplantation ins Lungengewebe integrieren, mit Nachbarzellen interagieren und so die endotheliale und epitheliale Regeneration unterstützen. Es ist anzunehmen, dass die transplantierten Zellen dabei von Chemokinen im geschädigten Gewebe angelockt wurden, da im gesunden Lungengewebe exogene Stammzellen nicht detektierbar waren [106]. Neben der direkten Zellintegration können Stammzellen auch die Immunantwort modulieren. Bemerkenswerterweise werden überschießende inflammatorische Reaktionen reduziert, während gleichzeitig die Fähigkeit des Wirtes, Pathogene zu bekämpfen, aufrechterhalten wird [105]. Für die beschriebenen positiven Effekte scheinen hauptsächlich parakrine Mediatoren der Stammzellen sowie von Stammzellen sezernierte Mitochondrien-enthaltende Mikrovesikel verantwortlich zu sein [107] [108].

Eine Untergruppe hämatopoetischer Stammzellen bilden endotheliale Progenitorzellen (endothelial progenitor cells, EPCs), die ausschließlich in Endothelzellen differenzieren können. EPCs können aus verschiedenen Quellen isoliert werden, z. B. aus zirkulierenden mononukleären Zellen, Knochenmark oder Nabelschnurblut. In ARDS-Patienten konnte eine erhöhte Anzahl zirkulierender EPCs nachgewiesen werden, die mit einem verbesserten Überleben der Patienten assoziiert war [109]. Jedoch zeigte sich eine eingeschränkte Funktionalität (reduzierte Proliferation, Adhäsion, Migration, angiogene Eigenschaft) endogener EPCs in septischen Individuen [110] [111].

Um die positiven Effekte der EPCs zu erhalten, wurden experimentell zwei Strategien verfolgt. Die erste Strategie basiert auf der Transplantation von EPCs, die aus gesunden Spendern isoliert wurden. Die EPC-Transplantation in Tiermodellen des akuten Lungenversagens führte, wahrscheinlich durch Reendothelialisierung des geschädigten pulmonalen Gefäßsystems, zur Reduktion der Bildung von Ödem und hyalinen Membranen [106] [112]. Zur Verbesserung der Funktionalität der EPCs wurde im zweiten Ansatz die autologe EPC-Transplantation mit der Applikation des Chemokins SDF-1α kombiniert [113]. Im murinen Modell der polymikrobiellen Sepsis führte die Kombination von exogenen EPCs und SDF-1α zur Verbesserung der pulmonalen Gefäßintegrität und des Überlebens [113]. Die Transplantation von EPCs als präventive oder therapeutische Strategie bei ARDS erscheint sehr vielversprechend, weitere präklinische Untersuchungen von Effektivität und Wirkungsmechanismus sind jedoch notwendig. Derzeit werden humane, allogene mesenchymale Stammzellen aus dem Knochenmark als adjuvante Therapie zur Behandlung von ARDS in einer klinischen Studie der Phase I (NCT01775774) sowie in einer multizentrischen Phase-II-Studie (NCT02097641) analysiert.

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