Design der JUNIPER Studie auf Grundlage der Phase 1 Daten zu Abemaciclib: Eine randomisierte Phase 3 Studie zum Vergleich von Abemaciclib versus Erlotinib bei NSCLC im Stadium IV mit nachgewiesener KRAS mutation

Hintergrund:

Abemaciclib, ein selektiver CDK4- und CDK6 Inhibitor, zeigt Antitumor-Aktivität im humanen NSCLC Xenotransplantat Modell und hat eine erhöhte Wirksamkeit gegen Tumore mit KRAS Mutationen (Gelbert et al, 2014; Patnaik et el, 2016). In der Phase 1 erhielten 68 Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC und median 4 systemischen Vortherapien Abemaciclib in Monotherapie. In der Gesamtpopulation (n = 68) betrug die Krankheitskontrollrate (DCR) 49% (CR + PR + SD). Ein Patient mit KRAS mutiertem NSCLC und 1 Patient mit plattenepithelialem KRAS Wildtyp NSCLC und CDKN2A-Kopiezahlverlust zeigten PR. Die DCR betrug in der Population mit KRAS Mutation 55%, bei KRAS Wildtyp 39%. Auch erreichten 31% der Patienten mit KRAS Mutation eine Tumorstabilisierung für ≥24 Wochen, bei KRAS Wildtyp Tumor 12%. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug bei KRAS Mutation 2,8 Monate, bei KRAS Wildtyp 1,9 Monate.

Methodik:

Auf Basis der Phase 1 Daten bei KRAS mutiertem, fortgeschrittenen NSCLC wurde eine randomisierte Phase 3 Studie (JUNIPER, NCT02152631) für Patienten mit NSCLC Stadium IV mit KRAS Mutation geplant, deren Tumor nach platinbasierter Therapie plus einer weiteren Therapie (die einen Immun-Checkpoint-Inhibitor beinhalten konnte) progredient war. Die Patienten müssen einen messbaren Tumor sowie einen ECOG Performance Status von ≤1 haben.

Ergebnis:

In der JUNIPER Studie werden ca. 550 Patienten mit vorbehandeltem NSCLC Stadium IV mit KRAS Mutation randomisiert auf eine orale Monotherapie mit entweder Abemaciclib (200 mg q12h) oder Erlotinib (150 mg q24h). Stratifiziert wird nach vorangegangener Chemotherapie (1 vs. 2), ECOG PS (0 vs. 1), Geschlecht und KRAS Mutation (G12C vs. andere). Die Therapie wird bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität bzw. Krankheitsprogresssion fortgesetzt. Primäre Endpunkte sind PFS und Gesamtüberleben (OS). Das Design hat 80% Power, um für PFS eine Hazard Ratio (HR) von 0,67 (Typ I Fehler 0,005) und für OS eine HR von 0,75 (Typ I Fehler 0,045) nachzuweisen. Die Rekrutierung läuft seit Dez. 2014.

Schlussfolgerung:

Ausmaß und Dauer der in Phase 1 erreichten Krankheitskontrolle betonen die Bedeutung der laufenden JUNIPER Studie für den Wirksamkeitsnachweis von Abemaciclib bei NSCLC mit KRAS Mutation.

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