Palabras-clave colagenasa de
clostridium histolyticum
- inyección - extensión - enfermedad de dupuytren
Introducción
Hasta el año 2010, el tratamiento para la enfermedad de Dupuytren era eminentemente
quirúrgico, existiendo tratamiento médico por lo general no efectivo (vitaminas A
y E,[1 ] colchicina, inyecciones de esteroides,[2 ] radioterapia,[3 ] verapamilo, nifedipino,[4 ] etcétera). La Food and Drug Administration (FDA) en 2010 y posteriormente la European Medicine Agency (EMA) en 2011, aprobaron el uso de la colagenasa de Clostridium histolyticum (CCH), para pacientes con cuerdas únicas palpables, al demostrarse su efectividad
en ensayos clínicos de fase 2 y 3 al compararla con placebo,[5 ]
[6 ] fragilizando las cuerdas obtenidas por aponeurectomía.[7 ] Se demostraron los beneficios de la CCH en la enfermedad de Dupuytren en ensayos
clínicos, por lo que a lo largo de los últimos años, se ha ido generalizando su uso
en Estados Unidos y en algunos países de la Unión Europea,[8 ]
[9 ]
[10 ] administrándose en cuerdas únicas palpables.
A través de pruebas de imagen como resonancia magnética se traducen en imagen los
cambios de la fascia causados por la CCH, que incluyen su discontinuidad, una disminución
del grosor y disminución de la intensidad de la señal.[11 ] Muchos de los resultados actuales sobre la efectividad de la CCH en articulación
metacarpofalángica son aún a corto y medio plazo tras la inyección, y se describen
recurrencias de la pérdida de extensión que rondan el 7% a los 12 meses de seguimiento,[12 ] y de hasta el 39% en el seguimiento a 5 años.[13 ] A pesar de ello, las recidivas pueden ser efectivamente tratadas con múltiples inyecciones
de CCH separadas en el tiempo.[14 ] Asimismo, el tratamiento de la enfermedad de Dupuytren con CCH podría ser una alternativa
a aquellas pérdidas de extensión tratadas quirúrgicamente habiéndose realizado una
fasciectomía y habiendo ella fracasado.[15 ]
[16 ]
El objetivo del presente estudio, es evaluar la efectividad de la CCH para tratar
cuerdas únicas palpables con afectación de la articulación metacarpofalángica en pacientes
con enfermedad de Dupuytren a lo largo del primer año tras la aplicación de la inyección
y el desarrollo de posibles complicaciones secundarias a ella. Asimismo, se describe
el protocolo usado en nuestro centro.
Material y Método
Población de Estudio
Se incluyeron en el estudio, todos los pacientes que acudieron a nuestra consulta
entre 2012 y 2016. El reclutamiento fue realizado exclusivamente a cargo de M.d.V.
y se realizó en base a pacientes derivados a la unidad de cirugía de la mano de nuestro
centro desde el servicio de atención primaria de Santa Coloma de Gramanet.
Se asumieron un máximo de 21 pacientes por año, debido a una restricción requerida
por parte del comité científico de nuestro centro, y cumpliendo los siguientes criterios:
presencia de enfermedad de Dupuytren unilateral o bilateral con afectación de un único
radio,
pérdida de extensión superior a 40° en la articulación afectada,
sin presencia de rigidez articular asociada y
mayores de 18 años.
Se consideraron como criterios de exclusión la lactancia, el embarazo, desórdenes
de la coagulación sanguínea, infarto de miocardio reciente, tratamiento previo de
la articulación 90 días antes de comenzar el estudio, uso de anticoagulantes 7 días
antes de comenzar el estudio, uso de derivados de tetraciclinas 14 días antes de comenzar
el estudio y alergia a la CCH o hipersensibilidad a alguno de los excipientes incluidos
en la sección.
Ninguno de los pacientes que se incluyeron en la muestra recibió tratamiento para
la enfermedad de Dupuytren con anterioridad.
Los individuos entraron a formar parte de la cohorte de forma consecutiva.
Diseño Clínico
Se trata de un estudio de cohorte clásico con medias antes y un año después del tratamiento.
Intervención
Los pacientes incluidos en el estudio firmaron el consentimiento informado normal
para la intervención y uno específico para autorizar el tratamiento con CCH.
A todos los pacientes se les evaluó el grado de pérdida de extensión del radio afecto
confirmando que ésta se debía a una cuerda correspondiente a la entidad de Dupuytren,
y posteriormente se les infiltró CCH en la cuerda, sobre la zona metacarpofalángica.
En cada cuerda se inyectaron 0,25 mL obtenidos de la disolución de 0,58 mg de enzima
con 0,39 mL de disolvente (agua, cloruro de calcio dihidrato y cloruro de sodio).
Se citaron todos los pacientes al cabo de 24 horas en el mismo centro para manipulación
digital, tras la aplicación de anestesia regional de nervio mediano y cubital en la
muñeca con 10 mL de lidocaína al 2%. Se mantuvieron a todos los pacientes con férula
en extensión digital pasiva nocturna durante 1 mes y optativa 2 meses más como soporte.
Los pacientes fueron controlados al cabo de una semana de la manipulación digital,
a las 4 semanas, a los 3, 6 y 12 meses.
Instrumentos y Mediciones
La variable principal de nuestro estudio fue la pérdida de la extensión conseguida
en las articulaciones afectadas por la retracción palmar al cabo del primer año tras
el tratamiento, medida en grados. Como variable secundaria se estudió la aparición
de efectos adversos en el desarrollo de la técnica.
Para medir la pérdida de extensión, se utilizó un goniómetro manual estándar. Tanto
antes del tratamiento como en todas las visitas de seguimiento, la pérdida de extensión
se valoró siempre por el mismo observador en todos los individuos de la muestra, colocando
el goniómetro manual en la región dorsal de la articulación estudiada en posición
de extensión máxima tolerada por ésta y adaptándolo sobre la región distal metacarpiana
y proximal de la primera falange.
En cuanto a las complicaciones, se consideraron como tal las heridas cutáneas, las
adenopatías regionales y las rupturas tendinosas.
Análisis Estadístico
Para el análisis estadístico se empleó estadística descriptiva para representar las
características demográficas de la muestra, los resultados de la variable principal
y secundaria. Mediante el test de Shapiro Wilk, se estudió la normalidad de la muestra. Para valorar la significación
estadística de las diferencias observadas en la variable principal antes y después
de la inyección, se usó el test T de student para datos apareados con un nivel de significancia de 0,05. Definimos
la hipótesis nula H0 como que no existen diferencias en el déficit de extensión antes y al cabo de un
año de la inyección de CCH y la hipótesis alternativa H1 como que sí existen diferencias en el déficit de extensión articular antes y al cabo
de un año de la inyección.
Se calculó el tamaño del efecto (Effect Size , -ES-) para la pérdida de extensión en la revisión al primer año respecto antes del
tratamiento con la siguiente fórmula:
ES = Xcambio/DSpre, donde X es la media del cambio tras el primer año del tratamiento
respecto antes de éste y DS es la desviación estándar antes del tratamiento. Se considera
un tamaño de efecto bajo si el resultado es inferior a 0,5, medio si se encuentra
entre 0,5 y 0,8, y alto si es superior a 0,8.[17 ] Asimismo, se calculó la media estandarizada de la respuesta (Standardized Response Mean – SRM-) con la fórmula SRM = Xcambio/DScambio, donde Xcambio es la media del cambio
tras el primer año del tratamiento respecto antes de éste y DScambio es la desviación
estándar de las diferencias tras el primer año de tratamiento respecto antes de éste.
Para el análisis estadístico, se utilizó el programa Statistical Package for Social Sciences (SPSS) v20.
Resultados
La muestra se compuso inicialmente de un total de 57 individuos, de los cuales se
perdieron 4 en el seguimiento, completando el seguimiento un total de 53, de los cuales
50 fueron varones (94,34%) y 3 mujeres (5,66%), en los que se trataron un total de
60 articulaciones. La media de edad (desviación estándar) es de 67,97 (7,58) años.
En 7 pacientes se trataron cuerdas únicas en ambas manos. [Tabla 1 ] resume las características demográficas de la muestra estudiada
Tabla 1
Sexo
N* (%)
→Hombre
50 (94.34)
→Mujer
3 (5.66)
Edad
Media (SD)**
67.97 (7.58)
Mano dominante
N (%)
→Derecha
52 (98.11)
→Izquierda
1 (1.89)
Mano intervenida
N (%)
→ Derecha
33 (55.00)
→ Izquierda
27 (45.00)
Radio intervenido
N (%)
→ 4° radio
33 (55.00)
→ 5° radio
24 (40.00)
→ 3° radio
3 (5.00)
Factores de riesgo de Dupuytren
N (%)
→ Consumo de tabaco
24 (45.28)
→ Consumo de alcohol
11 (20.75)
→ Diabetes mellitus
19 (35.84)
→ Neoplasia concomitante
16 (30.19%)
→ Ledderhose
2 (3.77%)
→ Peyronie
1 (1.89%)
→ Epilepsia bajo tratamiento
1 (1.89%)
La media (desviación estándar) de los grados de pérdida de extensión metacarpofalángica
antes de la inyección de CCH fue de 51.92° (12.35). El tratamiento causó una mejoría
significativa en la pérdida de extensión de las articulaciones. En el control a los
12 meses de la inyección de la CCH la media (desviación estándar) de grados de pérdida
de extensión en la articulación metacarpofalángica fue de 1.16° (3.10). Las diferencias
resultaron en una mejoría estadísticamente significativa (t = 32.11, p < 0.01). La magnitud de efecto (ES) obtenido en la evolución de la muestra en el
primer año estudiado es alta (> 0.8), Asimismo también es alta la media estandarizada
de la respuesta. El estudio estadístico se resume en la [Tabla 2 ].
Tabla 2
Media
DS
IC95%
Pérdida de extensión (Pre-tto)
51.92
12.35
48.52
55.32
Pérdida de extensión (1año)
1.16
3.10
0.31
2.01
Diferencia del cambio (Pre-1año)
50.75
12.24
47.38
54.12
ES
4.11
SRM
4.15
Todos los pacientes experimentaron una disminución del defecto de extensión respecto
al que tenían antes de la manipulación, y 59 de las articulaciones tratadas (98,34%)
no recidivaron al control anual. En nuestra cohorte, se experimentó una recidiva con
20° de pérdida de extensión al control anual.
Cuatro de las articulaciones tratadas (6,66%) con la inyección experimentaron estiramiento
espontáneo antes de realizar manipulación bajo anestesia en quirófano.
En la [Fig. 1 ] se muestra cómo fue la evolución durante el primer año de las medias de pérdida
de extensión para articulación metacarpofalángica.
Fig. 1 Evolución de la media de grado de contractura articular para la articulación metacarpofalángica
en el primer año de seguimiento. Pie de figura: en las ordenadas, los números representan
la media en grados de pérdida de extensión sobre la articulación metacarpofalángica
en la cohorte estudiada. En las abscisas, se especifican los diferentes momentos en
los que se han ido realizando las mediciones (desde el momento del diagnóstico hasta
la evolución al concluir el año de seguimiento).
De las 60 articulaciones tratadas, 34 (56,66%) sufrieron complicaciones. En el control
al primer mes ya se habían resuelto de forma espontánea el 100% de dichas complicaciones.
En nuestra serie no se ha presentado ninguna reacción alérgica ni hemos hallado rupturas
tendinosas de flexores. Las reacciones adversas registradas en nuestra serie se resumen
en la [Tabla 3 ].
Tabla 3
Complicación
N (%)
→Heridas cutáneas
31 (51.66%)
→Adenopatía regional
3 (5.00%)
→Ruptura tendinosa
0 (0.00%)
Discusión
Todos los individuos que forman parte de la cohorte en la que se basa nuestro estudio
experimentaron una disminución de la pérdida de extensión que se mantuvo durante el
primer año, y sólo una cuerda tratada con CCH recidivó al año, presentando una pérdida
de extensión de 20°. Todas las complicaciones que experimentamos fueron de carácter
leve y se resolvieron de forma conservadora y sin secuelas en el trascurso del primer
mes tras la inyección. Esos resultados son congruentes con los de Syed y col.,[18 ] con una cohorte para cuerdas con afectación exclusivamente metacarpofalángica, obteniendo
una recuperación en el déficit de extensión de más de 40° de media. Todos los efectos
adversos descritos en el estudio de Syed y col.[18 ] se solucionaron en una media de 10 días, de forma completa y espontáneamente.
En nuestro estudio, el 98,34% de los pacientes, experimentaron una remisión completa
de la enfermedad en el momento de la tracción que permaneció sin recidiva evidente
hasta la visita de seguimiento al año, lo que es congruente con el estudio CORD I
de Hurst y col.,[5 ] en el que se siguieron 306 pacientes durante 3 meses y en el que se describe un
0% de recidivas, o con el studio de Gilpin y col.[6 ] en el que se siguen 66 pacientes a lo largo de 12 meses y se describe igualmente
un 0% de recidivas. Quizá las recidivas aumenten con el tiempo ya que estudios de
seguimiento más largos como el de Peimer y col.[13 ] muestran tasas de recidiva del 35% en un seguimiento de 623 pacientes a los 3 años
y un 47% a los 5 años. Watt y col.,[19 ] siguieron a 8 pacientes durante 8 años tras la inyección de CCH y evidenciaron recidiva
en el 75% de los casos.
En nuestra serie, no observamos ninguna complicación grave, pero la frecuencia de
complicaciones leves fue elevada. A pesar de ello, la evolución con curas locales
fue excelente en todos los pacientes. Los pacientes con cuerdas palpables de la fascia
adheridas a la piel podrían presentar un mayor riesgo de lesiones cutáneas como resultado
del efecto farmacológico de la CCH y del procedimiento de extensión del dedo sobre
la piel que cubre la cuerda objeto del tratamiento.
El principal punto fuerte de nuestro estudio es el seguimiento muy próximo que se
realizó en la muestra, evidenciando que al año tras la inyección de la CCH las recidivas
son raras y prácticamente inexistentes. También destaca el gran tamaño muestral sobre
el que se ha realizado el seguimiento y la escasez de pérdidas, que es de un 6,6%.
Otros estudios sobre la CCH como el estudio CORDLESS de Peimer y col.,[13 ] tienen pérdidas de seguimiento de un 32,22%, o el estudio de Scherman y col.,[20 ] en el que experimentaron una pérdida de seguimiento al primer año tras la inyección
de CCH del 7,5%.
Otro punto fuerte inherente a los criterios de inclusión del estudio está en la admisión
únicamente de las cuerdas que se consideraron de mayor gravedad, incluyendo sólo aquellas
de más de 40° de pérdida de extensión.
El principal punto débil de nuestro estudio fue el tiempo de seguimiento: 12 meses
parecen pocos al compararlos con otros estudios que actualmente están en marcha, máxime
cuando ya se ha demostrado que existen recidivas. Otro punto débil es intrínseco a
los propios criterios de exclusión de los pacientes: sólo se han incluido en el estudio
pacientes con cuerdas únicas, imposibilitando así estudiar la eficacia de la CCH en
cuerdas que afectan múltiples radios.
En nuestro trabajo no se realizó ningún estudio sobre la fiabilidad de las mediciones
con goniómetro manual de las contracturas estudiadas, más allá de que todas las mediciones
las realizó el mismo facultativo (eliminando así el error inter-observador). Sin embargo,
aunque las diferencias suelen ser menores, también pueden darse errores de medición
en un mismo observador.[21 ]
Otro punto débil de nuestro trabajo es el no haber utilizado un instrumento patient reported outcome para comparar la salud percibida por el propio paciente en torno a la contractura
antes y después de su tratamiento.
Conclusión
La CCH es un producto efectivo durante el primer año para el tratamiento de las pérdidas
en extensión de la articulación metacarpofalángica secundarias a las cuerdas fibrosas
únicas en pacientes con enfermedad de Dupuytren.
